Albumin-kreatinin-ratio (AKR) – en enkel og sensitiv metode for å vurdere risikopasienter

Artikkelen gjennomgår viktige generelle aspekter, og tar spesielt for seg vurdering og kvantifisering av albuminuri ved hjelp av albumin-kreatinin-ratio i urin.

Sihaam Yasin Ibrahim Ali (1), Rannveig Skrunes (2) og Hans-Peter Marti (2,3)
1 Medisinstudent, Universitetet i Bergen.
2 Overlege, Nefrologisk seksjon, Medisinsk klinikk, Haukeland universitetssykehus.
3 Professor i nefrologi, Universitetet i Bergen.

Introduksjon

Proteinuri med eller uten ­hematuri er et vanlig funn som vi kan se i allmenn­praksis, i poliklinisk setting eller hos innlagte sykehus­pasienter (1, 2). Isolert proteinuri, særlig ­albuminuri, kan være et tegn på tidlig nyresykdom, men også generelle kardio­vaskulære skader, ­spesielt i forbindelse med diabetes og ­hypertensjon (3). Når vi ser redusert nyrefunksjon i blodprøvene (kreatinin og eGFR), er allerede store deler av nyrevevet gått tapt, Figur 1.

Med medikamenter kan vi forsinke, og til og med stoppe utviklingen av begynnende nyreskade – om den oppdages tidlig nok. Kvantitering av albuminuri ved urinstix er en grov, og ofte unøyaktig målemetode. Når urin albumin-kreatinin-ratio (AKR) utføres, deles albuminfraksjon på urin kreatinin, som gir en mer nøyaktig vurdering av grad av tap av albumin i urinen. Metoden er pålitelig i spoturin, og gjør døgnsamling av urin unødvendig. Hvis det i tillegg til albuminuri også kan påvises hematuri, støtter det mistanken om nyre­sykdom (1, 4).

Betydning og forekomst av albuminuri

Proteinuri, særlig albuminuri, er ofte første tegn til nyreskade (5), og kan oppstå allerede før kreatinin stiger og eGFR faller (Figur 1). Forhøyet utskillelse av albumin i urinen kan også ­indikere generell karsykdom, inkludert hjertesykdom (6).

Proteinuri defineres som funn av proteiner i urinen, utover det som ansees som normalt (7). Kun små mengder proteiner – særlig de ­minste plasmaproteinene som albumin – vil bli ­filtrert gjennom filtrasjons­barrieren i en normal glomerulus. Disse ­proteinene vil reabsorberes i proksimale tubuli i en sunn nyre. Ved glomerulære skader øker proteinurien, særlig albuminurien, betydelig. Pasienter med nefrotisk syndrom viser tap av albumin, men også av immunglobuliner og andre plasmaproteiner i urinen. Hos en frisk person vil det meste av utskilte proteiner komme fra tubulusceller, de såkalte Tamm-Horsfall proteiner.

Lavgradig albuminuri med ­forhøyet AKR kan sees før urin protein-­kreatinin-ratio (PKR) begynner å stige. Forhøyet urin-AKR er en prognostisk skademarkør angående endotelskade, særlig for glomerulær nyreskade, og benyttes sammen med urin-PKR som ledd i utredning av nyresykdom, diabetes og hjerte- og karsykdom, inkludert hypertensjon. Tabell 1 viser prognose for kronisk nyresykdom basert på estimert glomerulær filtrasjons­rate (eGFR) og albuminurikategorier (5, 8).

Proteinuri eller albuminuri trenger ikke alltid å være patologisk, og kan noen ganger være forbi­gående. Vi kan eksempelvis se tilfeller av ­proteinuri ved hard fysisk aktivitet, urinveisinfeksjoner, feber, eller dersom urinen er forurenset av ­vaginalsekret. Vedvarende proteinuri og albuminuri er imidlertid et tegn på nyresykdom, og må undersøkes videre (9, 10).

Tilstedeværelsen av både proteinuri/albuminuri og hematuri gir mistanke om nyrepatologi som glomerulone­fritt (f.eks. IgA-nefropati) eller systemiske sykdommer som vaskulitt eller autoimmun sykdom. Hematuri diagnostiseres vanligvis ved bruk av urinstrimmel, som i en sykehus­setting ideelt sett ­bekreftes med ­urinmikroskopi. Protein-/­albuminuri med samtidig hematuri er ­forbundet med dårligere prognose og ­risikoen for tap av nyre­funksjon over tid øker. Ved nefrotiske tilstander med ­hematuri som minimal change disease, fokal og segmental glome­rulosklerose eller membranøs ­nefropati kan sannsynligheten for komplett remisjon av proteinuri ­reduseres (11).

AKR er avgjørende når det ­gjelder vurdering av pasienter med nyre­sykdom relatert til diabetes. ­Pasienter med diabetes er også en viktig ­gruppe angående utvikling av ­hematuri med samtidig ­albuminuri. En studie har vist at ­hematuri forekommer ­hyppigere hos ­pasienter med diabetes ­type 2 med forhøyet AKR, spesielt ­moderat/alvorlig ­albuminuri, sammen­lignet med ­pasienter med normal/­moderat ­albuminutskillelse (12).

Hvorfor er AKR bedre enn PKR eller urinstrimmel?

Hva skal man måle i urinen: ­protein (­totalprotein) eller albumin? Med tanke på tidlig nyresykdom, spesielt ved dia­betes og hjerte- karsykdommer (inkludert ­hypertension) er albumin best (6, 10). AKR har større sensitivitet for lave nivåer av proteinuri enn PKR (13). Proteinkvantitering (totalprotein) ved PKR kan ofte ikke oppdage lav/moderat albuminuri (<30 mg/mmol), som er en tidlig markør for nyreskade (14); i tillegg anses PKR verdier av <15-30 mg/mmol for å være normale (Tabell 2) og AKR på 30 mg/mmol tilsvarer omtrent PKR på 50 mg/mmol. Albumin er dessuten hoved­komponenten av protein i urinen ved de fleste nyresykdommer, og epidemio­logiske data viser en sterk sammen­heng mellom albuminmengden i urin og økt risiko for nyre- og kardio­vaskulære ­sykdommer (8).

En studie viste at median albumin-til-protein prosent øker fra <30% ved lav proteinuri (AKR<3 mg/mmol) til >60% ved høy proteinuri (AKR>30 mg/mmol), og at sammenhengen mellom AKR og PKR ble mer lineær med mindre spredning ved høy og spesielt ved nefrotisk proteinuri (15). Hos pasienter med klinisk betydelig albuminuri (AKR >70 mg/mmol), særlig nefrotisk albuminuri, vil PKR derfor alltid være påvirket (13, 15).

Måling av AKR er anbefalt, og foretrukket fremfor PKR, i nefrologiske retningslinjer (5, 8). I tillegg til en bedre standardisering av AKR, har AKR bedre og mer etablert prediktiv verdi for kardiovaskulære og renale utfall sammenlignet med PKR. Ved noen sjeldne tilstander (f.eks. lett­kjedesykdom og myelomatose pluss noen ganger ved ­tubulointerstitiell nefritt) kan ikke-albumin dominere i urinen, men dette er unntak. Ved disse tilstandene kan man ha nytte av å måle både AKR og PKR hvor man da vil se at PKR >> AKR, men lett­kjedesykdom og myelomatose krever ­spesifikk måling av paraproteiner, ­inkludert lette kjeder, i urinen.

AKR-testen måler mengde albumin i urinen i forhold til mengde kreatinin i en spoturinprøve. Forholdet ­mellom disse gir et pålitelig estimat av albuminutskillelsen, justert for urinkonsentrasjon som reflekteres av ­kreatininkonsentrasjonen. ­Urinsamling i en definert tidsperiode blir unødvendig. Derfor er AKR mer pålitelig enn enkle urinstrimmel-analyser som ikke tar hensyn til urinkonsentrasjonen direkte. Det samme gjelder for PKR-analysen.

I tillegg er urinstrimmelen ofte ikke sensitiv nok til å detektere lavgradig/moderat albuminuri (AKR <30 mg/mmol kreatinin), særlig ved lav urin-osmolalitet (7, 16). En nylig undersøkelse fant imidlertid at svært få pasienter med unormale urinstrimmelresultater fikk oppfølging med kvantifisering av albuminuri som ­anbefalt av kliniske retningslinjer (17).

I enkelte tilfeller kan man benytte seg av en presis 24-timers urinprøve for mer nøyaktige målinger, men generelt sett er det mer hensikts­messig å benytte seg av AKR eller PKR basert på spoturin (4). En nylig studie som sammen­ligner AKR, PKR og 24-timers urinsamling ved kronisk nyresykdom som IgA-nefropati viser at AKR er best som prognostisk faktor (18).

Hvordan måle albuminuri med AKR?

Grad av albuminuri er stillings­avhengig. I samsvar med inter­nasjonale anbefalinger og retnings­linjer brukes derfor fortrinnsvis første gangs morgenurinprøve for å estimere utskillingen av protein – særlig albumin – med hjelp av AKR og/eller PKR (5, 6, 8). Om første ­eller andre gangs morgenurin ikke er mulig, er ofte en spoturinprøve på tilfeldig tidspunkt akseptabelt (7, 8). Bekreftelse bør gjøres ved hjelp av en påfølgende morgenurin når AKR er omtrent mellom 3-70 mg/mmol på et slikt tilfeldig tidspunkt (13). Hvis to av tre prøver har forhøyet AKR i løpet av tre måneder eller mer, har pasienten påvist forhøyet albuminuri (19).

Døgnutskilling av kreatinin er omtrent 10 mmol hos voksne, man kan dermed få et omtrentlig estimat for protein- eller albuminutskilling per døgn i milligram ved å multiplisere ratioen (PKR eller AKR) med en faktor på 10 (10).

De nøyaktige normale og patologiske verdiene for proteinuri er generelt mindre veldefinert enn for albuminuri. En protein- eller albuminutskillelse på ≥150-200 mg eller ≥30 mg i løpet av 24 timer (tilsvarende en PKR på ≥15-30 mg/mmol og AKR ≥3 mg/mmol) ansees som unormalt; se Tabell 2. Ved betydelig forhøyet AKR (≥300 mg/mmol) – omtrent tilsvarende til PKR >300-500 mg/mmol – ­handler det om en nefrotisk albuminuri (proteinuri) som er et sikkert tegn på ­glomerulær skade (8, 10, 20).

Indikasjon for å måle albuminuri med AKR

Klinisk forskning viser til at AKR selv innenfor normalområdet ikke bare har god prediktiv verdi for kardiovaskulære og renale utfall, men også for generell overlevelse, «all cause-mortality». Dette underbygger betydningen til AKR, da forhøyet AKR kan benyttes til å identifisere pasienter med forhøyet risiko for både nyre­sykdom og kardiovaskulær sykdom tidlig (6, 21).

Proteinuri og albuminuri indikerer nyreskade, og graden av proteinuri/albuminuri er ofte sammenhengende med alvorlighetsgraden av nyreskaden. Denne sammenhengen kan brukes til å overvåke videre ­sykdomsforløp.

Beregning av AKR burde utføres rutinemessig, særlig hos pasienter med hjertekarsykdom (inkludert hypertensjon), diabetes, øket risiko for nyresykdom, pluss hos pasienter med allerede kjent nyresykdom, som beskrevet i Tabell 3. Monitorering av AKR kan eksempelvis brukes for å vurdere effekt av tiltak mot albuminuri. Risikofaktorer for nyresykdommer inkluderer blant annet diabetes, hypertensjon, hjertesvikt, karsykdom, fedme (BMI>30) og positiv familie­historie for nyresykdom (3, 20).

AKR er også viktig ved utredning av akutt eller subakutt nyreskade i sykehus. Albuminuri, spesielt med samtidig mikroskopisk hematuri, er et tydelig tegn på glomerulær skade. Ved debut av en akutt glomerulone­fritt (f.eks. post-streptokokk glome­rulonefritt), systemiske vaskulitter eller autoimmune sykdommer, (f.eks. ANCA-assosiert vaskulitt, anti-GBM sykdom, eller systemisk lupus erythematosus (SLE)), kan kombinasjonen av forhøyet AKR og mikroskopisk hematuri være det første tegnet på akutt/subakutt nyreskade. Ved diabetesnefropati eller kroniske glomerulonefritter, vil forhøyet AKR og mikroskopisk hematuri være et uttrykk for pågående nyreskade over tid.

Utredning av pasienter med albuminuri ± hematuri

Generelt ved en AKR >30 mg/mmol (A3) anbefales henvisning til nefrolog (5). Ved lav/moderat albuminuri (A1, A2) er det ofte ikke behov for videre henvisning; unntak kan være pasienter med uklar diagnose og pasienter med mistanke om vaskulitt eller autoimmun sykdom.

Faktorer som høy alder, stabil nyre­funksjon, lav/moderat albuminuri (A1, A2) pluss velregulert hypertensjon eller diabetes kan godt indikere langsom progresjon av sykdom og kan derfor håndteres i primærhelsetjenesten (5).

Normale/lave proteinuri- og albuminuri­verdier (under referansenivå) kan også være tegn på nyre­sykdom hos for eksempel pasienter med samtidig hematuri, hyper­tensjon, diabetes, hjerte/karsykdommer, vaskulitt, ­autoimmun sykdom (særlig SLE) med mer (20).

Med tanke på urinstrimmel, kan en positiv test på 1+ eller mer være en god nok indikasjon for videre undersøkelser, inkludert AKR (20).

Personer med forhøyet AKR bør vurderes klinisk med tanke på hypertensjon, perifere ødemer og vaskulitt i hud (4, 9, 10). Videre utredningsprøver bør inkludere kreatinin, eGFR, CRP, albumin, HbA1C, glukose og et vanlig hematogram som et minimum (9). Hos pasienter med ­mistanke om systemsykdom som årsak til albuminuri/proteinuri, bør det også måles autoantistoffer. Eksempelvis bør PLA2R-antistoff måles ved mistanke om membranøs nefropati, ANCA, ANA, anti-DNA og anti-dsDNA bør måles ved mistanke om ANCA-assosiert vaskulitt eller SLE. Ultralyd urinveier og urin­mikroskopi er ofte nyttig i utredning av nyresykdom. For å stille en endelig diagnose kan en nyrebiopsi være nødvendig.

Fordi vedvarende albuminuri er en viktig risikomarkør for sykdom, er målrettet behandling viktig. ­Behandling med ACEI/ARB og SGLT2i er særlig viktig for å bremse tap av nyrefunksjon hos pasienter med albuminuri og kronisk nyresykdom (5, 8). Forhøyet albuminuri (AKR) kan potensielt reverseres dersom man kommer tidlig til med behandling.

Sammendrag og konklusjon

AKR er et praktisk verktøy for ­kvantifisering av albuminuri hos pasienter med nyresykdom, diabetes og hjerte- karsykdommer inkludert hypertensjon, med tanke på diagnose, behandling og prognose. AKR kan være forhøyet selv om urinstix er negativ og urin PKR samt eGFR er innenfor normalområdet. Urin AKR i spoturin er derfor en enkel måte å oppdage nyresykdom med proteinuri tidlig (17, 18, 22), slik at utredning og behandling kan startes i rett tid.

Interessekonflikter

Forfatterne oppgir ingen interessekonflikter.

---

Referanser

1. Imam AA, Saadeh SA. Evaluation of Proteinuria and Hematuria in Ambulatory Setting. Pediatr Clin North Am. 2022;69(6):1037-49.
2. Pruijm MT, Madeleine G, Riesen WF, Burnier M, Bovet P. Prevalence of microalbuminuria in the general population of Seychelles and strong association with diabetes and hypertension independent of renal markers. J Hypertens. 2008;26(5):871-7.
3. Haider MZ, Aslam A. Proteinuria. StatPearls. Treasure Island (FL)2024. Publishing; 2024 Jan–. PMID: 33232060.
4. Avellino GJ, Bose S, Wang DS. Diagnosis and Management of Hematuria. Surg Clin North Am. 2016;96(3):503-15.
5. Norsk nyremedisinsk forening. Veileder for samhandling om pasienter med kronisk nyresykdom 2024 (updated April 2024). Available from: http://nephro.no/veileder/CKD_veileder_fastleger_v2%20NNF_NFA_april_2024.pdf.
6. Barzilay JI, Farag YMK, Durthaler J. Albuminuria: An Underappreciated Risk Factor for Cardiovascular Disease. J Am Heart Assoc. 2024;13(2):e030131.
7. Bergen H. Analyseoversikten: Haukeland universitetssjukehusa; 2019 Available from: https://analyseoversikten.no/analyser/209.
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDWG. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314.
9. Johansen IH, Blinkenberg J, Arentz-Hansen C, Moen K. Proteinuri: Gyldendal; 2024 (cited 2024). Available from: https://www.lvh.no/symptomer-og-sykdommer/urinveier-og-nyrer/proteinuri.
10. Hartmann A, Jenssen T, Midtvedt K, Reisaeter AV, Fauchald P, Henriksen T, et al. [Protein-creatinine ratio–a simple method for proteinuria assessment in clinical practice]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2002;122(22):2180-3.
11. Marchel D, Trachtman H, Larkina M, Helmuth M, Lai Yee JY, Fermin D, et al. The Significance of Hematuria in Podocytopathies. Clin J Am Soc Nephrol. 2024;19(1):56-66.
12. Shen FC, Lee CT, Sun CK, Chung MS, Lee JJ, Chang HW, et al. Prevalence of haematuria positively associated with urine albumin excretion in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2012;29(9):1178-83.
13. NICE guideline NG 203: Chronic kidney disease. August 2021; https://www.nice.org.uk/guidance/ng203/evidence/b-accuracy-of-albumin-creatinine-ratio-versus-protein-creatinine-ratio-measurements-to-quantify-proteinuria-inchildren-and-young-people-with-ckd-pdf-9204445983.
14. Sumida K, Nadkarni GN, Grams ME, Sang Y, Ballew SH, Coresh J, et al. Conversion of Urine Protein-Creatinine Ratio or Urine Dipstick Protein to Urine Albumin-Creatinine Ratio for Use in Chronic Kidney Disease Screening and Prognosis : An Individual Participant-Based Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020;173(6):426-35.
15. Weaver RG, James MT, Ravani P, Weaver CGW, Lamb EJ, Tonelli M, et al. Estimating Urine Albumin-to-Creatinine Ratio from Protein-to-Creatinine Ratio: Development of Equations using Same-Day Measurements. J Am Soc Nephrol. 2020. Mar;31(3):591-601. doi: 10.1681/ASN.2019060605. Epub 2020 Feb 5. Erratum in: J Am Soc Nephrol. 2020 May;31(5):1140. doi: 10.1681/ASN.2020030291. PMID: 32024663; PMCID: PMC7062208.
16. Lim D, Lee DY, Cho SH, Kim OZ, Cho SW, An SK, et al. Diagnostic accuracy of urine dipstick for proteinuria in older outpatients. Kidney Res Clin Pract. 2014;33(4):199-203.
17. Xu Y, Shin JI, Wallace A, Carrero JJ, Inker LA, Mukhopadhyay A, et al. Shortfalls in Follow-up Albuminuria Quantification After an Abnormal Result on a Urine Protein Dipstick Test. Ann Intern Med. 2024. Nov;177(11):1593-1595. doi: 10.7326/ANNALS-24-00549. Epub 2024 Oct 1. PMID: 39348706.
18. Yu G, Cheng J, Li H, Li X, Chen J. Comparison of 24-h Urine Protein, Urine Albumin-to-Creatinine Ratio, and Protein-to-Creatinine Ratio in IgA Nephropathy. Front Med (Lausanne). 2022;9:809245.
19. National kidney foundation. Albuminuria (proteinuria) 2023 [Available from: https://www.kidney.org/kidney-topics/albuminuria-proteinuria.
20. Haynes J, Haynes R. Proteinuria. BMJ. 2006;332(7536):284.
21. Mahemuti N, Zou J, Liu C, Xiao Z, Liang F, Yang X. Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio in Normal Range, Cardiovascular Health, and All-Cause Mortality. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2348333.
22. Sethi S, De Vriese AS, Fervenza FC. Acute glomerulonephritis. Lancet. 2022;399(10335):1646-63.