Osteoporose ved kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom øker risiko for osteoporose og benbrudd på grunn av forstyrrelser i ben- og mineralmetabolismen. Tidlig diagnostikk og målrettet behandling kan redusere risikoen for skjelettkomplikasjoner. Artikkelen beskriver underliggende mekanismer, diagnostiske utfordringer og behandlingsmuligheter.

Kiarash Tazmini, Overlege, PhD (1), Mikkel Pretorius, Overlege, PhD (1,2), Hege K Pihlstrøm, Overlege, PhD (3), Ruth Strømmen, LIS 3 i nefrologi og PhD kandidat (3)
1 Endokrinologisk Avdeling, ESF, Oslo Universitetssykehus,
2 Medisinsk Fakultet, Universitetet i Oslo,
3 Nyremedisinsk avdeling, Oslo Universitetssykehus
Korrespondanse: Kiarash Tazmini, kiataz@ous-hf.no

Bakgrunn

Osteoporose er en systemisk skjelettsykdom med redusert bentetthet og endringer av benvevets mikroarkitektur, som fører til økt bruddrisiko (1). Osteoporotiske brudd er vanlige og affiserer omtrent en av to postmenopausale kvinner samt en av fem menn over 50 år (2). Kronisk ­nyresykdom (CKD) (tabell 1) er en uavhengig risikofaktor for osteo­porose. På verdensbasis er prevalensen av CKD 10-15%, og den øker med økende alder og er vanligere blant kvinner (1–3). Pasienter med estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) < 60 ml/min har minst dobbelt så høy risiko for osteo­porose (1), og nyretransplanterte har opptil fire ganger høyere risiko for fraktur sammenlignet med den ­generelle befolkningen (4,5).

Patogenese

En ubalanse mellom benformasjon og benresorpsjon starter tidlig ved fallende nyrefunksjon og bentapet er multifaktorielt1. Begrepet CKD-MBD (mineral-og bensykdom ved CKD) ble innført av den globale nyreorganisasjonen KDIGO i 2005, for å synliggjøre at det dreier seg om en systemisk patologisk tilstand karakterisert av forstyrrelser i blant annet kalsium og fosfat-metabolismen, skjelettpatologi og kalsifisering av kar og bløtvev (­figur 1 og 2). I tillegg til å øke risiko for benbrudd, resulterer CKD-MBD i økt risiko for kardiovaskulære ­hendelser og økt mortalitet (1–3).

Sekundær hyperparatyreoidisme ved CKD er en følge av lave nivåer av aktivt vitamin D, økende fibroblast vekstfaktor 23 (FGF-23), hypo­kalsemi og hyperfosfatemi (7). Tertiær hyper­paratyreoidisme (­persisterende høy PTH og hyper­kalsemi) skyldes utvikling av autonom PTH-sekresjon hos personer som har hatt sekundær hyperparatyreoidisme i lengre tid (1,7).

Vitamin D-mangel (25-OH-D <50 nmol/L) er vanlig ved CKD og med­fører redusert benformasjon, økt benresorpsjon og redusert mineralisering uavhengig av nivå på PTH og aktivt vitamin D (kalsitriol (1,25-OH-vitamin D) ) (1). Suboptimal vitamin D-status er også assosiert med sekundær hyper­paratyreoidisme og lav bentetthet hos pasienter med CKD inklusive dialysepasienter (6).

I tillegg til forstyrrelsene knyttet til CKD-MBD vil bruk av legemidler som forstyrrer benmetabolismen, som glukokortikoider, diuretika og proton­pumpehemmere forverre skjelett­helsen. I tillegg til glukokortikoidenes effekt på benvev og kalsium-utskillelse, kan de føre til hypo­gonadisme som også har negativ effekt på ­benomsetningen (4,5).

Etter nyretransplantasjon, har det vært dokumentert signifikant tap av bentetthet de første 6 månedene etter transplantasjon. Etablert CKD-MBD før transplantasjon, behandling med glukokortikoider og kalsinevrin­hemmere (ciklosporin, takrolimus) og vedvarende forstyrrelser i mineral­metabolismen post­operativt er medvirkende årsaker. Så mange som 90% av pasientene får hypofosfatemi (4,6) som over tid kan føre til osteomalasi og progressiv demineralisering4. Suboptimal vitamin D-status (25-OH-vitamin D < 50 nmol/L) ses hos opptil 80% innen de tre første månedene og kan gi hypokalsemi og fall i bentetthet (6). Hyperparatyreoidisme normaliseres kun hos 30% i løpet av første året og hos 57% i løpet av to år (4,6). Persisterende høy PTH ved god transplantat funksjon skyldes i hoved­sak tertiær hyper­paratyroidisme.

Moderne medikamentprotokoller med lavere steroiddoser har bidratt til at bentapet er mindre uttalt nå enn tidligere.

Risikofaktorer for osteoporose

• Tradisjonelle faktorer: Kvinne, høy alder, lav kroppsvekt (KMI < 19 kg/m2), immobilisering, kalsium- og vitamin D-mangel, tidlig menopause, tidligere lavenergifraktur, arvelig disposisjon (førstegradsslektninger), alkoholinntak > 3 enheter per dag, røyking, legemidler som gluko­kortikoider samt en rekke tilstander som disponerer for sekundær osteoporose (1,3).
• Spesifikke faktorer knyttet til moderat/alvorlig CKD (CKD 3-5D): CKD-MBD med forstyrrelser i kalsium- og fosfatmetabolismen, D-vitaminmangel og sekundær/tertiær hyperparatyreoidisme, tid i dialyse, under- eller feilernæring, fysisk inaktivitet behandling med glukokortikoider og andre immunsuppressiva (2,6).

Klinikk

Osteoporose uten brudd gir ingen symptomer. Lavenergibrudd (fall fra egen høyde eller lavere) er ­imidlertid diagnostisk for osteoporose. ­Vertebrale brudd kan gi ryggsmerter, men er ofte asymptomatiske, med høydetap og utvikling av kyfose som typiske funn. De fleste kompresjonsfrakturer oppdages ikke, da de kan forekomme uten fall eller de vanlige symptomer og tegn ved akutt fraktur (1).

Diagnostikk

Bentetthetsmåling

Bentetthetsmåling ved dual energy x-ray absorptiometri (DXA) er anbefalt hos pasienter med CKD 3-5D som har etablert CKD-MBD og/eller andre risikofaktorer for osteoporose, samt etter nyretransplantasjon (1). Hos postmenopausale kvinner og menn over 50 år uten brudd er T-skår ≤ -2,5 ved DXA i columna eller hofter diagnostisk for osteoporose3,7. DXA-måling av underarm med radius 33% anbefales ved hyperparatyreoidisme og når måling i columna eller hofter er vanskelig å tolke (3).

I tillegg til de vanlige feilkildene ved DXA er det viktig å være klar over at kaliumbindere kan påvirke verdier målt i columna (3,8), og at bentetthet i underarm med AV-fistel kan være falsk lav (9,10).

Vertebral Fracture Assessment (VFA), sidebilde av lumbal- og torakal­columna, er anbefalt hos pasienter med CKD 3-5D, ved høydetap > 4 cm, tidligere vertebralt brudd, og/eller ved glukokortikoidbehandling av mer enn 3 mnd varighet (3).

Blodprøver

Hos pasienter med CKD eller nyretransplanterte anbefales følgende blodprøver: Hb, natrium, kalium, magnesium, fritt ­kalsium, fosfat, PTH, 25-OH-vitamin D, kreatinin (ev. cystatin C), venøs syre-base-status, benspesifikk alkalisk fosfatase (bALP) og prokollagen type 1 N-terminal propeptid (P1NP).

Ved vurdering av PTH bør trenden (persisterende høy eller progressiv stigende) vektlegges og ikke enkeltmålinger (7).

Hos pasienter med CKD stadium 4-5 og hos nyretransplanterte pasienter bør osteomalasi (mineraliseringsdefekt) mistenkes ved vitamin D ­mangel, muskel-skjelettsmerter og høy bALP.

Benomsetningsmarkører er enten kollagenfragmenter eller enzymer fra benceller som frigjøres til blodbanen og kan gi et «øyeblikksbilde» av benremodelleringsprosessen2. I klinisk praksis bruker vi benformasjons­markørene P1NP og bALP. CTX-1 er en benresorpsjonsmarkør som er mindre egnet i klinisk praksis siden den har døgnvariasjon, må tas fastende og er avhengig av nyre­funksjon. Etter fraktur kan man se økning i benomsetningsmarkører inntil 12 måneder (høyest etter 2-3 måneder). Menopause, malignitet i skjelettet, sykdommer med høy benomsetning (f.eks. hyperparatyreoidisme) og legemidler som øker benomsetning (aromatasehemmere, tyroksin, ­teriparatid, romosozumab) øker også nivået av disse markørene (2,11). Ved bruk av glukokortikoider faller bALP og P1NP12. Mens bALP er uavhengig av nyrefunksjon kan total P1NP bli forhøyet ved redusert nyrefunksjon (eGFR ≤ 44 ml/min.)13. Intakt P1NP (tredje-generasjon) skal ikke påvirkes av nyrefunksjon, men dette måles per dags dato ikke i klinisk praksis i Norge.

Andre metoder som brukes for å vurdere bruddrisiko:

Siden DXA er en kvantitativ analyse og tilgjengelige benomsetnings­markører i hovedsak reflekterer ben­metabolismen innenfor et begrenset tidsrom, er det behov for tilleggsverktøy for å vurdere bruddrisiko hos nyrepasienter, inkludert analyser som gir informasjon om benkvalitet.

FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) er en risikokalkulator som kan brukes til både å predikere fraktur­risiko og avklare behov for DXA-måling. FRAX har flere svakheter, blant annet tar den ikke høyde for varighet og alvorlighetsgrad av risikofaktorene. Selv om FRAX ikke inkluderer CKD som en av risikofaktorene (1,3) kan verktøyet trolig brukes hos pasienter med CKD og nyretransplanterte (3). Se FRAX Norge.

Trabekulær benskår (TBS) er et ­surrogatmål for benvevets mikro­arkitektur i lumbalcolumna og måles med et eget software i DXA-apparater ved bentetthetsmåling. TBS ser ut til å predikere frakturrisiko ved CKD, men den bør ikke brukes alene ved beslutninger om behandling av lav bentetthet (1,2).

Benbiopsi betraktes fortsatt som gullstandard for evaluering av skjelettmetabolismen, jmf. Internasjonale retningslinjer (14). Både statiske og dynamiske parametere for ben­modellering samt grad av mineralisering kartlegges. Kortikalt og trabekulært benvev vurderes hver for seg. Metoden er imidlertid invasiv, tidkrevende og avhengig av trent personell. I skrivende stund gjøres det ikke benbiopsier rutinemessig på klinisk indikasjon i Norge.

Behandling

Hos pasienter med CKD stadium 1-3 anbefales samme behandling for osteoporose som for pasienter uten CKD (3,7). Der dokumentasjonen bak råd om bruddforebyggende behandling er god for pasienter med CKD stadium 1-3, er den mindre omfattende og usikker for nyresykdom stadium 4-5D (7). Det introduserer usikkerhet, samtidig som potensiale for skade ved aktiv behandling er større i denne gruppen. Det er derfor ekstra viktig med dialog med pasienten før oppstart av aktiv behandling.

Ikke-farmakologisk behandling (bør tilbys alle)

• Generelle anbefalinger om røyke­stopp, begrenset alkoholinntak, mosjon i form av vektbærende fysisk aktivitet, tidlig mobilisering etter operasjon og fallforebyggende tiltak gjelder også for nyresyke med økt bruddrisiko (1–3).
• Det anbefales reduksjon til minste effektive dose av glukokortikoider og om mulig seponering. Medikamenter som kan føre til døsighet eller ustøhet bør unngås (1–3).
• Pasienter bør ha adekvat inntak av kalsium (1000 mg daglig) helst igjennom kosten, ev. som kosttilskudd. De bør ha daglig inntak av vitamin D på 800 E (20 µg) og 25-OH-vitamin D bør være over 50 nmol/L, men fortrinnsvis over 75 nmol/L gjennom hele året (2,3). 25-OH-vitamin D > 50 nmol/L bør sikres før oppstart av ev. antiresorptiv terapi. Kalsiuminntak gjennom kosten kan kalkuleres på melk.no/kalsiumkalkulator
  • Ved osteomalasi (vitamin D-mangel, lav eller grenselav kalsium og fosfat, samt høy PTH og bALP) bør optimalisering av kalsium og vitamin D tilskudd forsøkes i minimum 12 måneder før ev. etterfølgende benspesifikk behandling (15).

Optimal behandling av CKD-MBD (bør tilbys alle).

Behandling for hyperparatyroidisme, forstyrrelser i mineralbalansen og syre- base­forstyrrelser bør optimaliseres før spesifikk behandling for osteoporose er ­aktuelt (3,7).

• Fosfat: S-fosfat bør så langt det er mulig holdes innenfor referanseområdet ved CKD. Fosfat­reduserende behandling inkluderer fosfatredusert kost, fosfat­bindende behandling og lengre/oftere dialyse (7,16). Hypofosfatemi er vanlig etter nyretransplantasjon og krever sjelden substitusjonsbehandling med mindre pasienter utvikler alvorlig (s-fosfat < 0,3 mmol/L) eller symptomatisk hypofosfatemi (4).
• Kalsium: Hyperkalsemi ved CKD er oftest resultat av vedvarende hyperparatyroidisme eller for høyt dosert behandling med vitamin D og bør unngås (7,16). Det er dog anbefalt at 25-OH-vitamin D holdes > 50 nmol/L.
• PTH: hos pasienter med CKD 4-5 bør PTH ligge innenfor referanseområdet eller lett forhøyet mens det tillates 2-9 x øvre referansegrense hos pasienter med CKD5 (7,16). Medikamentell behandling (cinacalcet, aktivt vitamin D, syntetisk vitamin D-analog) er ­anbefalt før ev. paratyreoidektomi (7). Indikasjon for paratyreoidektomi ved sekundær hyperparatyreoidisme er manglende effekt av medikamentell behandling, mens ved tertiær hyperparatyreoidisme er kirurgisk behandling indisert og bør alltid vurderes for å unngå bentap sekundært til høy benomsetning (1,7). Persisterende hyperparatyroidisme er i tillegg assossiert med redusert graftoverlevelse hos nyretransplanterte. Siden paratyroidektomi medfører risiko for svekket transplantatfunksjon, bør slik kirurgi vurderes gjennomført i forkant av nyretransplantasjon (17).

Spesifikk osteoporose behandling ved CKD 4-5D (2,6).

Medikamentell behandling av osteoporose ved langtkommen nyresvikt er en spesialistoppgave som i flere tiår har hatt lav prioritet. Generelt er det svak evidens for effekt av slik behandling, da pasienter med CKD-MBD regelmessig har vært utelatt fra større medikamentstudier. Med økende fokus på persontilpasset medisin, er det viktig å vurdere sannsynlig nytte av osteoporosebehandling opp mot risiko, helst i samforståelse med pasienten. Pasienter med lavenergi­fraktur bør vurderes for spesifikk osteoporotisk behandling uavhengig av bentetthetsmåling.

Antiresorptive legemidler hemmer den osteoklastiske benresorpsjonen. De mest potente er bisfosfonater og denosumab (2). Ved bruk av bisfosfonater ved eGFR < 30 ml/min. bør forsiktighet utvises pga. manglende sikkerhetsdata. Bisfosfonater kan vurderes hos pasienter med CKD 4-5D etter konferering med endokrinololog/nefrolog (2,3). Det bør da vurderes å gi halv dose av legemidlet og ved valg av zoledronsyre bør infusjons­tiden dobles (ca. 40 minutter). Bisfosfonater blir dialysert og bør derfor gis rett etter dialyse (2). Behandlingspause bør overveies etter 5 års behandling med alendronat eller 3 år med zoledronsyre, dersom bentetthetsmålinger ligger høyere enn -2,5, og det ikke er oppstått nye frakturer. Hvis fortsatt T-score ≤ -2,5 anbefales 6 infusjoner eller 10 års peroral behandling før pause. Kontinuerlig behandling utover dette anbefales generelt ikke. Under behandlingspause kan bentetthet måles hvert 2.-3. år og bALP en gang årlig. Ved nytt lavenergibrudd eller signifikant fallende bentetthetsmåling er det aktuelt å starte med bisfosfonat igjen eller skifte til annen behandling (22,23).

Denosumab foretrekkes ofte ved eGFR < 30 ml/min da den er uavhengig av nyrefunksjon. Man bør være oppmerksom på at risikoen for hypokalsemi øker med redusert nyrefunksjon og behandling med kalsimimetikum, noe som kan forekomme hos opptil 25% av pasienter (2). Det er viktig at ­pasientene har adekvat kalsium tilskudd og vitamin D status. Fritt kalsium bør ­følges etter oppstart av denosumab ved CKD 4-5, og nadir verdi forekommer 2-8 uker etter administrering (2). Seponering av denosumab er assosiert med økt risiko for vertebrale frakturer (opptil 30% hos postmenopausale kvinner) og må etterfølges av annen antiresorptiv ­behandling (2). Teriparatid (syntetisk PTH) er anabol behandling som øker antall osteoblaster ved å redusere apoptose og øke modning og aktivering av osteoblaster og preosteoblaster (4). Medikamentet brukes maksimalt i to år og kan forårsake hyperkaslemi. Det er kontrindisert ved alvorlig nyresvikt og hyperparatyreoidisme. Romosuzumab virker både anti-resorbtivt og anabolt, men er foreløpig lite studert hos pasienter med CKD grunnet risiko forbundet med hjerte- karsykdom.

Måling av PTH og bALP kan være veiledende i valget mellom anti­resorptiva eller anabol behandling. Ved PTH > 2 x øvre referansegrense og bALP > øvre referansegrense eller normal benomsetning, anbefales som regel bisfosfonat eller denosumab. Ved lav benomsetning definert ved PTH < 2 x øvre referansegrense og bALP < nedre referansegrense kan teriparatid vurderes. Internasjonalt gjøres benbiopsi ved noen sentra ved grenseverdier.

• Spesifikk osteoporotisk behandling etter nyretransplantasjon. Selv om de fleste metabolske abnormiteter er reversible etter nyretransplantasjon, kan det være utfordrende med korrigering av CKD-MBD1. Pasienter med osteoporose etter nyretransplantasjon som har normale elektrolytter og nyrefunksjon, kan i stor grad behandles som ved primær osteoporose.
• Glukokortikoider bør trappes ned så raskt som mulig til minste effektive dose (4–6).
• Nyretransplanterte med T-skår ≤ -2,5 ved DXA bør tilbys spesifikk behandling (7,16).
  • Bisfosfonat er førstevalg til pasienter med stabil eGFR ≥ 30 ml/min., forslagsvis alendronat 70 mg/uke per oralt eller zoledronsyre 5 mg intravenøst hver 12. mnd. (7,16,18,19)
  • Ved eGFR < 30 ml/min. foretrekkes denosumab 60 mg s.c. hver 6. måned5,6.
  • Antiresorptiv behandling bør kombineres med vitamin D-tilskudd og inntak av minst 1000 mg kalsium daglig (helst via kosten) (4,20).
  • Dokumentasjonen for osteo­anabol behandling er svært begrenset etter nyretransplantasjon (5,6,21).

Oppfølging

CKD-MBD følges i hovedsak av nyre­leger i forbindelse med oppfølging av grunnlidelsen. Ved oppstart av spesifikk osteoporosebehandling vil det noen ganger være nødvendig å konferere endokrinolog. For å evaluere bivirkninger, terapeutisk respons, pasientetterlevelse, og for å vurdere reoppstart av behandling etter en ­behandlingspause bør følgende blodprøver kontrolleres minst en gang ­årlig (3): Fritt kalsium, PTH, 25-OH-vitamin D, bALP, P1NP, fosfat, magnesium og kreatinin.

• Behandling med denosumab er som hovedregel livslang og bør ikke seponeres uten å konferere med endokrinolog/nefrolog (22,23).
• Generelt tar det tid før signifikante endringer i skjelettet kan detekteres med DXA-måling. Bentetthetsmåling anbefales hver 2.-3. år eller sjeldnere avhengig av klinikk hos pasienter med CKD3. Etter nyretransplantasjon måles bentetthet etter 8 uker og 1 år ved Rikshospitalet. Videre anbefales bentetthetsmåling hvert 5. år hos transplanterte med normal bentetthet i initialforløpet, og hvert 2.-3. år ved osteoporose/osteopeni.

---

Referanser:

1. Abdalbary, M. et al. Management of osteoporosis in patients with chronic kidney disease. Osteoporosis Int 1–16 (2022) doi:10.1007/s00198-022-06462-3.
2. Hampson, G., Elder, G. J., Cohen-Solal, M. & Abrahamsen, B. A review and perspective on the assessment, management and prevention of fragility fractures in patients with osteoporosis and chronic kidney disease. Endocrine 73, 509–529 (2021).
3. Evenepoel, P. et al. European Consensus Statement on the diagnosis and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages G4–G5D. Nephrol Dial Transpl (2020) doi:10.1093/ndt/gfaa192.
4. Torregrosa, J.-V., Ferreira, A. C., Cucchiari, D. & Ferreira, A. Bone Mineral Disease After Kidney Transplantation. Calcified Tissue Int 108, 551–560 (2021).
5. Jurdi, A. A., Martins, J. D. S. & Riella, L. V. Mineral Bone Disorders in Kidney Transplantation. Semin Nephrol 41, 168–179 (2021).
6. Khairallah, P. & Nickolas, T. L. Bone and Mineral Disease in Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephro 17, CJN.03410321 (2021).
7. Ketteler, M. et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int 92, 26–36 (2017).
8. McCarney, B., Binkley, N. & Krueger, D. A Newly Recognized DXA Confounder: The Potassium-Binding Medication Sodium Zirconium Cyclosilicate. J Clin Densitom 24, 281–286 (2021).
9. Muxí, Á. et al. Arteriovenous Fistula Affects Bone Mineral Density Measurements in End-Stage Renal Failure Patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4, 1494–1499 (2009).
10. Walder, A. et al. The effect of a previous created distal arteriovenous-fistula on radial bone DXA measurements in prevalent renal transplant recipients. PLoS ONE 13, e0200708 (2018).
11. Evenepoel, P. et al. Diagnosis and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages 4 to 5D: a call for a shift from nihilism to pragmatism. Osteoporosis Int 1–9 (2021) doi:10.1007/s00198-021-05975-7.
12. Devogelaer, J.-P., Durnez, A., Gruson, D. & Manicourt, D. H. Biomarkers in Bone Disease. Biomarkers Dis Methods Discov Appl 905–932 (2017) doi:10.1007/978-94-007-7693-7_23.
13. Tridimas, A., Milan, A. & Marks, E. Assessing bone formation in patients with chronic kidney disease using procollagen type I N-terminal propeptide (PINP): The choice of assay makes a difference. Ann Clin Biochem 58, 528–536 (2021).
14. Group, K. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 7, 1–59 (2017).
15. Cianferotti, L. Osteomalacia Is Not a Single Disease. Int. J. Mol. Sci. 23, 14896 (2022).
16. Isakova, T. et al. KDOQI US Commentary on the 2017 KDIGO Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am J Kidney Dis 70, 737–751 (2017).
17. Cianciolo, G. et al. A roadmap to parathyroidectomy for kidney transplant candidates. Clin. Kidney J. 15, 1459–1474 (2022).
18. Hauck, D. et al. Bisphosphonates and bone mineral density in patients with end-stage kidney disease and renal transplants: A 15-year single-centre experience. Bone Reports 16, 101178 (2022).
19. Ali, M. S. et al. Alendronate use and bone mineral density gains in women with moderate-severe (stages 3B–5) chronic kidney disease: an open cohort multivariable and propensity score analysis from Funen, Denmark. Arch Osteoporos 15, 81 (2020).
20. Tsujita, M. et al. Cholecalciferol Supplementation Attenuates Bone Loss in Incident Kidney Transplant Recipients: A Prespecified Secondary Endpoint Analysis of a Randomized Controlled Trial. J Bone Miner Res 37, 303–311 (2022).
21. Chen, C.-H. et al. Efficacy of Osteoporosis Medications for Patients With Chronic Kidney Disease: An Updated Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Pharmacol 13, 822178 (2022).
22. Shoback, D. et al. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metabolism 105, 587–594 (2020).
23. Camacho, P. M. et al. American association of clinical endocrinologists/American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis – 2020 update. Endocr Pract 26, 1–46 (2020).