Torbjørn Holm

Av Torbjørn Holm, overlege dr.med, og Erik Kongsgård, seksjonsoverlege dr.med, Arrytmiseksjonen, Kardiogisk avdeling, Rikshospitalet, OUS

Sykelighet og dødlighet av hjertesvikt er høy til tross for moderne farmakologisk behandling. Kardial resynkroniseringsterapi (CRT) øker overlevelse, bedrer livskvalitet og reduserer antall liggedøgn i sykehus hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Vi vil her gi en kort oversikt over de norske retningslinjene for kardial resynkroniseringsterapi og samtidig minne om at flere pasienter bør henvises til denne behandlingen.

Ca. 25 % av pasienter med moderat eller alvorlig hjertesvikt har venstre grenblokk med QRS-bredde  > 120 ms (1). Ved hjertesvikt vil grenblokk føre til en asynkron bevegelse av ventrikkelkontraksjonen med ytterligere endret form og struktur av hjertet (remodulering) og betydelig forverret prognose (1).

Et biventrikulært pacemakersystem resynkroniserer en asynkron venstre ventrikkelkontraksjon som skyldes intraventrikulær eller interventrikulær ledningsforstyrrelse. Denne formen for behandling  kalles kardial resynkroniseringsterapi (CRT).

Et CRT-system implanteres ved at en pacemakerledning plasseres via sinus coronarius i en koronarvene over laterale del av venstre ventrikkel og en ledning endokardialt i høyre ventrikkel. Hos pasienter med sinusrytme implanteres i tillegg en ledning til høyre atrium for sensing av egenrytme og for å synkronisere AV-overledningen. Se figur 1.

Med biventrikulær pacing øker fylningstiden av venstre ventrikkel, det reduserer både mitralinsuffisiens, endediastolisk og endesystolisk volum, og det bedrer ejeksjonsfraksjonen (EF) (1). Endret elektrisk og mekanisk aktiveringsmønster  reverserer/motvirker remoduleringsprosessen.

Et biventrikulært pacemakersystem kan implanters med, eller uten hjertestarterfunksjon, og kalles da henholdsvis CRT-D eller CRT-P. Inngrepet gjøres i lokalanestesi med normalt ett liggedøgn i sykehus, men prosedyren krever erfaren operatør for å oppnå et godt resultat og lavest mulig komplikasjonsrate.

Figur 1: A) Røntgen thorax (frontbilde) av pasient med hjertesvikt og atrioventrikulært hjertestartersystem (CRT-D). Vi ser en ledning til høyre aurikkel, en til nær apeks av høyre ventrikkel og en ledning i en koronarvene over venstre ventrikkel.

Figur 1: B) Sidebilde viser ledning liggende i epikardiell vene over laterale del av venstre ventrikkel.

EKG og ejeksjonsfraksjon (EF)

For å ha nytte av CRT, kreves symptomer og kliniske funn typisk for hjertesvikt i kombinasjon med redusert EF. I de  norske retningslinjene for CRT, må pasientene ha symptomer tilsvarende New York Heart Association (NYHA) funksjonklasse II – IV og ha EF < 35 % målt med ekkocardiografi (1).  Pasienter med kronisk atrieflimmer bør ha symptomer i NYHA klasse III – IV. Se tabell 1 og 2.

Mekanisk dyssynkroni målt med ekkokardiografi inngår  ikke i de nye retningslinjene for utvelgelse av pasienter da dette ikke har vist å predikere respons. Pasientene må imidlertid ha et breddeforøket QRS kompleks > 120 ms som tegn på forsinket aktivering.

Pasienter med tydelig venstre grenblokk, eller med en komponent av venstre grenblokk i form av intraventrikulært blokk, er vist å profitere mest på CRT både med reduksjon av mortalitet og morbiditet. Pasienter med rent høyre grenblokk har generelt liten effekt av CRT. Dette tydeliggjøres sterkere i de nye norske retningslinjene sammenlignet med tidligere internasjonale retningslinjener, hvor kun de med venstre eller intraventrikulært-grenblokk har fått den sterkeste anbefalingen for CRT, både for reduksjon av mortalitet og morbiditet. En subgruppe av pasienter med uttalte symptomer og uspesifikt grenblokk har fått en svakere anbefaling, men kan vurderes for CRT da man ser at noen av disse pasientene kan profitere symptomatisk.

Figur 2: Tegningen viser ledning som er plassert i en koronarvene via sinus coronarius epikardielt over laterale del av venstre ventrikkel.

Konvensjonell pacemaker-indikasjon og CRT

Ved bruk av konvensjonell pacemaker, med pacing i høyre ventrikkel, gir dette unormal elektrisk og mekanisk aktivering som ligner det en ser ved venstre grenblokk. Flere studier har vist at høy grad av høyre-ventrikkelpacing er assosiert med forverring av pumpefunksjonen og økt grad av hjertesvikt. For pasienter med konvensjonell pacemaker og høy grad av ventrikkelpacing som utvikler svikt bør man derfor sterkt vurdere oppgradering til CRT. Hos pasienter med kun lett redusert venstre ventrikkel funksjon (EF <45%), og indikasjon for pacemaker pga  bradykardi hvor man forventer høy grad av ventrikkelpacing, bør man vurdere implantasjon av CRT direkte (1).

Oppfølging av pasienter med CRT

Kronisk hjertesvikt er en kompleks tilstand, og pasientene bør derfor følges regelmessig med henblikk på symptomer og optimalisering av den medikamentelle behandlingen. Man må forsikre seg om at pasienten er biventrikulært pacet minst 93% av tiden, helst oppunder 100% (1). Hos pasienter som viser ingen, eller liten effekt av CRT, er det viktig å optimalisere ledningstiden mellom ventriklene, og mellom atrier og ventrikler (atrioventriklært) (1). Dette gjøres best med ekkokardiografi. De fleste pasienter bør ha et CRT-system som kan fjernmonitoreres for å sikre adekvat biventrikulær pacing samt oppdage tidlig forverring av hjertesvikt og eventuelle feil ved systemet/programmering.

Flere pasienter bør henvises til CRT

Tall fra European Heart Failure Survey anslår at ca. 10 % av hjertesviktpopulasjonen vil kunne profitere på CRT,  jfr. tidligere beskrevet insidens og prevalens av hjertesvikt samt grenblokk i EKG (1). Implantasjonsraten i Norge bør derfor ligge opp mot 3 – 400 implantasjoner/million innbyggere/år (1). Implantasjonsraten i Norge var 101 implantasjoner/million i 2014, som er vesentlig mindre enn for eksempel Danmark der implantasjonsraten var 173/million (3). Flere pasienter bør derfor henvises til denne behandlingen som øker overlevelse, bedrer livskvalitet og er svært kostnadseffektiv (1).

Referanser

1. Holm T, Færestrand S, Larsen JI, Jønland K et al. Kardial resynkroniseringsterapi ved hjertesvikt-norske retningslinjer. Tidsskrift Nor Legeforen 2014
2. Platou ES. Norsk pacemaker og ICD statistikk for 2014. Hjerteforum nr 2-2015
3. The EHRA( European Heart Rhythm Association) White Book 2015

Torstein Hole

Av Torstein Hole, klinikksjef Klinikk for medisin, Helse Møre og Romsdal HF, Ålesund. 1. amanuesis II, Enhet for anvendt klinisk forskning,
Det medisinske fakultet, NTNU, Trondheim

Hjartesvikt kan sjåast på som eit felles sluttstadium for dei fleste typer hjartesjukdom. Pasientar med hjartesvikt har meir redusert livskvalitet enn dei aller fleste andre kroniske sjukdomar. Ei rekke undersøkingar syner at symptomlindringa ikkje er adekvat hjå terminale hjartesviktpasientar, og særleg ikkje-kardiale symptom er underbehandla. For å betre den terminale omsorga for desse pasientane, trengst det ein kompetanseauke i palliative tiltak generelt (både kardiale og ikkje-kardiale), og pasientgruppa treng også noko meir tilgang på spesialisert palliativ behandling

Bakgrunn

Hjartesvikt kan sjåast på som eit felles sluttstadium for dei fleste typer hjartesjukdom. Pasientar med kronisk hjartesvikt vert gradert i NYHA funksjonsklasse frå I-IV etter aukande funksjonssvikt. Behandling av hjartesvikt er både medikamentell og ikkje-medikamentell. (1,2). Dei siste 20 år er dødsfall relatert til hjarte-karsjukdom redusert med 65 % i Noreg (menn meir enn kvinner), men likevel vil 40 % av dødsfall > 75 år vere relatert til hjarte- og karsjukdom. Parallelt med betra prognose for underliggande hjartesjukdom, er prevalensen av hjartesvikt stabil eller aukande og utgjer1-3% % i befolkinga og > 10% over 75 år, og er ein viktig årsak til innleggingar hjå eldre.

Redusert livskvalitet

Pasientar med hjartesvikt har redusert alle aspekt av livskvalitet, og har meir redusert livskvalitet enn dei aller fleste andre kroniske sjukdomar. Prognosen ved hjartesvikt er relatert til NYHA-klasse med snittoverleving ca. 6 – 12 månader i klasse 3-4, og ca 5 år for totalpopulasjonen. I ein slik situasjon er det like stort mål å betre livskvalitet og symptom som prognose (3,4). På den andre side er også invasive tiltak aktuelt hjå pasientar med dårleg funksjonsklasse.

Pasientar med kronisk alvorleg hjartesvikt  deler mange av dei problem som kreftpasientar har både fysisk, psykologisk og sosialt. Like vel synest det til no å ha vore lite fokus mellom kardiologar på palliativ medisin, og spesialistar i palliativ medisin har i liten grad fokusert på sviktpasientar. Det betyr at pasientane, i strid med WHO sine tilrådingar, får palliative tiltak avhengig av diagnose og ikkje på grunnlag av individuelle behov.

Palliativ medisin inkluderer behov hjå pasientar med avgrensa levetid, men som kan leve i månader til år. Fokus vil då vere på å kontrollere og lindre symptom, og å betre og vedlikehalde funksjon for på den måten å sikre best mogeleg livskvalitet. Eit palliativt fokus og lindrande behandling bør såleis ideelt vere med i behandlingsplanen frå starten hjå hjartesviktpasientar (Figur 1).

Figur 1: Modell for palliativ behandling ved hjartesvikt.

Prognose

Ei hjelp til å planlegge framtidig behandling, kan vere å nytte erfaringsbaserte typiske sjukdomsløp for pasientar med progredierande kronisk sjukdom. Ved hjartesvikt vil det ofte vere ein gradvis forverring over typisk 2 – 5 år, men med innskutte akutte dekompenseringar som ofte kan (delvis) reverserast, og ofte brå død som kan virke uventa (5). Forverringane resulterer ofte i innlegging i sjukehus med intensivert behandling. Kvar forverring kan resultere i død, og sjølv om kvar pasient oftast overlever fleire slike episodar, så er ein gradvis reduksjon i funksjon vanleg. Sidan mange døyr brått, er det vanskelegare å forutseie at døden er nær foreståande ved hjartesvikt enn mange andre sjukdomar. Prognosen forverrast ved aukande NYHA- klasse, men andelen som døyr brått er høgast i NYHA klasse 1 – 2, og andelen som døyr med aukande sviktsymptom, høgast i NYHA gruppe 3-4.

Å forutseie død kan vere særs vanskeleg også ved hjartesvikt.  Mange pasientar vil døy brått, og det er ofte ingen sikker reduksjon i livskvalitet dei siste 6 månadene av livet. Det finst imidlertid ein del symptom og teikn som kan vere nyttige i klinisk arbeid, og desse er vist i tabell 1.

Bruk av sjekklister ved refraktær hjartesvikt kan difor vere nyttig. Pasientar med iskemisk hjartesvikt har mindre enn 25 % sjanse til å leve 1 år dersom dei oppfyller 3 av desse 4 kriteria:

1. S-Na<138 mmol/l
2. Sinustakykardi >100/min i kvile
3. S-kreatinin > 225 mikromol/l
4. Tidlegare episode med dekompensering

Ved ikkje-iskemisk hjartesvikt er prognostiske faktorar noko ulike, men ein kan nytte same tilnærminga med sjekkliste. Også (pro)BNP nivå og endring etter behandling har prognostisk verdi.

Ein pasientsentrert strategi

Det å kunne diagnostisere resistent/terminal hjartesvikt, og gje ei rimeleg sikker prognose, er viktig for vidare behandling av pasienten. For å kunne gje god behandling til døyande, må vi kunne ”diagnostisere døden”. Dette er oftast ein kompleks prosess. I sjukehusa er det ofte ein kultur som fokuserer på  ”helbreding”, og ein held ofte fram med invasive prosedyrer, blodprøvetakingar, undersøkingar og behandling som kan gå på bekostning av pasienten sitt velvære.

Det å kjenne att nøkkelteikn og symptom for å kunne diagnostisere overgangen til terminal hjartesvikt, er ei viktig klinisk evne. Manglande diagnose av terminal hjartesvikt fråtar ofte pasient og pårørande høve til reorientering, og det vil kunne gje pasienten dårlegare lindrande behandling. Det er godt dokumentert at pasientane oftast ynskjer symptomkontroll og ikkje invasive tiltak siste levedøgn. Det er viktig at alle i behandlarteamet er samde om at pasienten mest truleg vil døy. Ulike mål vil kunne gje dårleg behandling og diffus kommunikasjon. Dette vil kunne ha stor påverknad på pasienten og familien. Dei skjønar ikkje at døden er nær foreståande, og kan misse tillit til legen. Pasient og familie kan få konfliktfylt kommunikasjon som kan legge grunnlag for misnøye. Med feil fokus i behandlarteamet kan pasienten døy med ukontrollerte symptom, og det kan verte starta unødig resuscitering. I desse høva vil heller ikkje pasienten sine psykologiske og åndelege behov verte møtt, og desse manglane kan gje dårleg omsorg for pasienten dei siste levedøgna (6). Tabell 2 summerer opp hovudelementa i ein pasientsentrert strategi for behandling av resistent hjartesvikt.

Referanser

1. Acute and chronic heart failure. ESC Guidelines 2012. WWW.escardio.org/guidelines
2. Jaarsma T et al. Palliative care in heart failure: a position statement from the palliative care workshop of the heart failure association of the European society of cardiology. Europ J Heart Failure 2009; 11: 433-43
3. Ward C. The need for palliative care in the management of heart failure. Heart 2002; 87: 294-8.
4. Levenson JW et al. The last six months of life for patients with congestive heart failure. J Am Geriatr Soc 200; 48: s101-s109.
5. Murray SA et al. Illness trajectories and palliative care. BMJ 2005; 330: 1007-11.
6. Ellershaw J, Ward C. Care of the dying patient: last hours or days of life. BMJ 2003; 326: 30-4.
7. O’Leary N et al. A comparative study of the palliative care needs of heart failure and cancer patients. Europ J Heart Failure 2009; 11: 406-12.
8. Pantilat SZ et al. Palliative care for for patients with heart failure. JAMA 2004; 291: 2476-82.
9. Horne G et al. Removing the boundaries: palliative care for patients with heart failure. Palliative medicine 2004; 18: 291-6.
10. WWW.nice.org.uk har NICE  guidelines, og www.modern.nhs.uk/chd har også retningsliner for palliasjon ved hjartesvikt. ISBN/EAN: 9788205351813
11. Kaasa S (red). Nordisk lærebok

Av Geir Riise, generalsekretær, Den norske legeforening.

Generalsekretær Geir Riise hilste fra Den norske legeforening og gratulerte Norsk indremedisinsk forening med 100-årsjubileet. Han gratulerte samtidig Hanne Thürmer med gjenvalget som leder for 2 nye år. Du har gjort en fin og stor innsats for foreningen i de 6 årene du har sittet som leder, sa Riise blant annet.

Generalsekretæren gikk deretter kort gjennom noen av milepælene i foreningens historie. Mye har skjedd innen indremedisinen på disse 100 årene. Egne indremedisinske foreninger har lang tradisjon i Norge. Den første organiseringen av norske indremedisinere skjedde 7. oktober 1915 med navnet Indremedicinsk forening i Kristiania. Formål var at diskutere spørsmaal vedrørende indremedicin og tilgrænsende fag. På dette tidspunktet for dannelsen av foreningen var det åtte indremedisinske avdelinger i Norge, hvorav seks var i Oslo.

Med sine 2680 yrkesaktive medlemmer er Norsk indremedisinsk forening den største fagmedisinske forening blant sykehusspesialitetene i Legeforeningen. Bare allmennmedisin er større som fagmedisinsk forening. I dag er det 1612 godkjente spesialister i indremedisin under 70 år. Spesialiteten ble opprettet i 1915 sammen med 12 andre spesialiteter. Indremedisinen var blant de første formaliserte spesialitetene. Faget er i rivende utvikling og antallet indremedisinere har økt. Det kan nevnes at i 1950 var det 191 spesialister i indremedisin. Antallet spesialister i indremedisin har mer en 8-doblet seg siden den gang og fram til i dag.

I 1947 skjedde det en omorganisering og navneendring. Norsk indremedisinsk forening ble til Norsk internistforbund, mens osloforeningen ble til Norsk Selskap for Indre Medisin. Nå fikk vi altså en todeling av ansvaret for indremedisinerne. Internistforbudet skulle ta seg av de fagpolitiske interessene, mens selskapet skulle ha ansvaret for det faglige og vitenskapelige.

Generalforsamlingene for de to foreningene ble holdt på høstmøtet. Generalforsamlingen i selskapet var gjerne raskt ferdig, mens den i forbundet tok lenger tid. De fagpolitiske spørsmålene ble viktigere utover på 60- og 70-tallet, og uenighetene var nok større her enn i selskapet. Med større betydning for fagpolitikken kom også behovet for en mer slagkraftig forening. I 1975 ble det derfor tatt initiativ til en sammenslåing. I 1977 ble Norsk indremedisinsk forening slik vi kjenner den i dag stiftet.

Den indremedisinske pasient er ikke alltid lett å definere. Det er i alle fall liten tvil om at indremedisinen spenner over et bredt spektrum av det medisinske kunnskapsområde, og at faget med rette bærer betegnelsen moderfaget. Det indremedisinske fag er tenkefaget, kanskje «grublefaget» hvor det ikke bare er nok å telle eller høre, se eller analysere prøver. Her skal det forstås hva som henger sammen. Indremedisinen er et fag hvor det skal forstås hva som skal forstås, sa Riise.

Hanne Thürmer og Geir Riise.

Han illustrerte poenget med kirurgen, anestesiologen og indremedisineren som skulle på kongress i England og tok toget sammen fra London til Oxford. De passerte den engelske landsbygda, og langsmed jernbanen beitet det noen sauer. Se der borte beiter det noen svarte og hvite sauer, sa kirurgen. Du må være mer presis, sa anestesiologen, der går det åtte hvite og fire svarte sauer. Det kan vi ikke være helt sikre på, sa indremedisineren, det er bare en side som vender mot oss, så de åtte sauene er hvite på en side og det samme gjelder de fire svarte. De må alle undersøkes nærmere før vi kan konkludere.

Vi gratulerer Norsk indremedisinske forening med 100-årsjubilet og ser frem til å følge fagets og foreningens utvikling i årene som kommer, avsluttet Riise. Som en gave fra Den norske legeforening ga generalsekretæren en Anatomisk plansje fra 1822.

Av Ole Kristian H Furulund, redaksjonen.

Første dag av Høstmøtet til Norsk Indremedisinsk Forening (NIF) fant sted 5. november 2015 og var viet til Nytt fra grenspesialitene. Det var interessante foredrag fra infeksjonsmedisin, gastroenterologi, kardiologi, hematologi, endokrinologi, lungemedisin og geriatri. Temaene dreide som alt fra nye medikamenter mot hepatitt C til ablasjonsbehandling ved ventrikkeltachycardy og bronkial termoplastikk og moderne behandling av astma. Årsmøte for NIF ble også avholdt denne dagen. Her følger en rapport fra møtet.

Ole Kristian H. Furulund.

Refererte foredrag er basert på egne notater og hukommelse, og det tas forbehold om eventuelle feil.

Infeksjonsmedisin

Professor Olav Dalgard fra Akershus Universitetssykehus (Ahus) holdt et interessant foredrag om de nye direktvirkende medikamentene som har kommet mot hepatitt C (proteasehemmere, nukleosidanaloge polymerase-hemmere, non-nukleosid-analoge polymerasehemmere og NS5A-hemmere). Behandlingen fører til antall virusfrie etter behandling er kommet opp i 95 – 100 %, og at behandlingen er forbundet med mindre bivirkninger og kortere behandlingstid for de med genotype 1. Han pekte samtidig på at flere av de nye medisinene er dyre (særlig de for HCV genotype 3), og at hepatitt C er relativt vanlig blant rusmisbrukere. For å kunne behandle sistnevnte gruppe, er det viktig med diagnostikk av pasienter utenfor sykehus på gateplan gjennom spyttprøver/kapillærprøver/bruk av fibroscan samt oppfølging ved infeksjonsmedisiner/gastroenterolog og direkte observert behandling (DOT).

Michael Bretthauer engasjerte de fremmøte gjennom sitt foredrag og ved bruk av mentometer.

Gastroenterologi

Professor Michael Bretthauer holdt et tankevekkende foredrag om screening for kolorektal kreft i Norge. Han understreket at screening bare er nyttig og effektivt om bestemte betingelser er oppfylt. Han viste til forskjell mellom forebyggende screening og screening for tidlig deteksjon av kreft. Han aktiviserte alle fremmøte ved bruk av mentometer, og påpekte at i screening, er overlevelse en ubrukelig parameter, da det gir ”lead time bias”, men at mortalitetsrate er akseptabelt å bruke.

Bretthauer engasjerte også til flere spørsmål etter foredraget.

Spørsmål fra salen til foredragsholder.

Kardiologi

Overlege Ole Rossvoll fra St. Olavs hospital holdt et imponerende foredrag om ablasjonsbehandling ved ventrikkeltachycardy (VT). Han viste en rekke bilder som til fulle demonstrerte hvor avansert kardiologisk arytmidiagnostikk og -behandling av VT har blitt de senere år, for å finne et evt VT-arytmifokus som kan behandles gjennom ablasjon. Det var flere med meg, som syntes det var fascinerende å få et lite innblikk i denne, høyteknologiske delen av kardiologien.

Ole Rossvold imponerte mange med sitt ”high-tech” kardiologiske foredrag.

Hematologi

Overlege Fredrik Hellem Schjesvold fra Vestre Viken HF, klinikk Bærum, gjennomgikk alle de nye medisinene som har kommet, og de som er under utvikling og utprøving (jfr hans artikkel
i dette nummer). Det var interessant å se hvilken utvikling det har vært innen behandling av denne gruppen pasienter i løpet av den senere tid.

Fredrik Hellem Schjesvold ga en fin oversikt over nye medikamentalternativer ved myelomatose.

Årsmøte i Norsk Indremedisinsk Forening (NIF)

Leder av NIF, Hanne Thürmer, ledet årsmøtet på sin sedvanlige og gode måte.

Leder Hanne Thürmer gikk igjennom styret sine aktiviteter i løpet av det siste året. Hun pekte særlig på det arbeidet som nå pågår i forhold til utredning av akuttmedisin som egen spesialitet og hvordan NIF har arbeidet i forhold til dette. Det ble også lagt frem et forslag til resolusjon for årsmøtet, som ble vedtatt med noen endringer etter en kort diskusjon (jfr Hanne Thürmers leder). Leder la også frem forslag til endringer av vedtektene til NIF, som ble vedtatt uten innsigelser.

Kasserer Steinar Madsen gikk gjennom regnskapet, og la frem et positivt regnskap og budsjett før han gikk av som styremedlem i NIF etter mangeårig innsats i styret til NIF.

Leder av Spesialitetskomiteen i indremedisin, overlege Per Mathisen ved OUS, Rikshospitalet, gikk igjennom spesialitetskomiteens arbeid det siste året.

Videre var det presentasjon av Norske Yngre Indremedisinere (NYI) og Indremedisineren. Forslag til budsjett for neste år ble vedtatt og nytt styre valgt ved akklamasjon.

Endokrinologi

Leder av Spesialistkomiteen i indremedisin, Per Mathisen, gjennomgikk komiteens arbeid siste år.

Overlege Marianne Aardal Grytaas fra Haukeland Universitetssykehus (HUS), holdt et interessant foredrag om primær hyperaldosteronisme (PHA), og stilte spørsmål hvorvidt det er vanligere enn vi tror. Hun tok for seg historien til den pasienten som først ble beskrevet å ha PHA, og hva som burde vekke mistanke om det kan foreligge primær hyperaldosteronisme, forekomsten av PHA, og hvordan screene og utrede pasienter med mistanke om PHA.

Lungemedisin

Overlege Birger N. Lærum fra Haukeland Universitetssykehus (HUS), holdt et tankevekkende foredrag om moderne behandlingsformer for alvorlig og refraktær astma. Her pekte han på tre nye former for biologisk behandling med monoklonale antistoffer (omalizumab, mepolizumab og lebrikizumab) som åpnet opp for ”skreddersydd” behandling for pasienter med alvorlig astma. Videre gjennomgikk han hvordan oppvarming av bronkiene gjennom bronkial termoplastikk foregikk, og at dette kunne være et aktuelt behandlingsalternativ for pasienter med refraktær astma.

Foredrag i geriatri

Lege i spesialisering i geriatri og ph.d-stipendiat Guri Hagberg fra Vestre Viken HF, klinikk Bærum og ph.d-stipdendiat Elisabeth Skaar ved Universitetet i Bergen, holdt et spennende foredrag med tittelen Kardiologi + Geriatri = sant.

Det ble vist til at forekomsten av aortastenose økte med økende alder, og at kateterbasert klaffebehandling (TAVI), gjør det mulig å behandle langt flere eldre pasienter, som tidligere ville vært inoperable. Innsetting av tradisjonelle ventiler ble vurdert som et for stort inngrep for pasientene. Betydningen av bred geriatrisk vurdering, og et tverrfaglig sammensatt hjerteteam inkludert geriater, ble fremhevet som viktig for å finne frem til hvilke pasienter som ville kunne profitere best på TAVI.

Av Stephen Hewitt, redaksjonen.

I lys av Norsk indremedisinsk forenings 100-årsjubileum var Høstmøtets 2. dag viet norsk indremedisinsk historie. Alle grenspesialitetene presenterte historiske tilbakeblikk, og vi fikk gode inntrykk av den store utviklingen innen det indremedisinske fagområdet.

Stephen Hewitt.

Refererte innlegg er basert på egne notater, litt supplerende litteratur og hukommelse. Det tas forbehold om eventuelle feil.

Leder Hanne Thürmer redegjorde for Norsk indremedisinsk forenings tilblivelse i 1915. Foreningens første møte 7.10 foregikk i skjul. Det var kontroversielt med en slik egen forening ved siden av Det norske medisinske selskap. Særlig professor Søren Bloch Laache var motstander mot spesialiseringen og oppsplittingen av medisinen med valgspråket ”Una medicinae et indivisibilis”. Men Indremedicinsk forening i Kristiania ble stiftet denne kvelden med Hans J Vetlesen som formann, og overlege Nils B Koppang og overlege Olaf Scheel i styret. Koppang var den første som brukte et EKG-apparat i Norge i 1916, og Scheel var blant de fremste kliniske forskerne på tuberkulose i Norge på denne tiden med internasjonalt ry. Foreningens møter tok for seg mange av de viktige sykdommene på denne tiden. Eksempelvis var tuberkulose, infeksjoner og bakteriologi hyppige temaer de første årene. Likeså nyvinninger innen biokjemi, røntgen og EKG. På 1920-tallet kom insulin, tabletter for Addison, kvikksølvdiuretika for hypertensjon, måling av stoffskifte og en kasuistikk om et hjerteinfarkt, der pasienten uvanlig nok overlevde. Også Laache ble etter hvert en aktiv deltaker i foreningens virksomhet.

Knut Endresen redegjorde for utviklingen av invasiv kardiologi.

Knut Endresen gikk gjennom utviklingen innen invasiv kardiologi. Werner Forsmann utførte i 1929 høyresidig hjertekateterisering på seg selv. Han ble først ekskludert fra det tyske medisinske selskap, men nådde senere anerkjennelse og fikk Nobelprisen i medisin i 1956. Håkon Rasmussen startet høyresidig hjertekateterisering i Norge, og Ole Storstein gjorde en stor innsats innen invasiv kardiologi. Venstresidig hjertekateterisering var særlig aktuelt ved bl.a mitral stenose og startet i 1950. Med ultralyd og doppler fra rundt 1963 ble slike undersøkelser mindre nødvendige. Koronar angiografi ble introdusert av Mason Jones i 1958, og de første utblokkinger ved Melvin Judkins i 1964. Bypassoperasjoner startet på 60-70-tallet. Karleiv Vatne utførte i 1981 den første PTCA i Norden på Rikshospitalet, og flere invasive kardiologer ble utdannet i England gjennom Arnets hjerteforskningsprogram. De første årene hadde man hjertebro til England. Stenter som forskaling på innsiden av koronarkar kom fra 1986. Med de nye medikamentavgivende stentene forekommer nå restenoser hos under 5%.

Johan Bruun gikk gjennom den infeksjonsmedisinske historien.

Johan Bruun presenterte den infeksjonmedisinske historien. Pest er trolig viktigste infeksjonssykdom i historien, der rundt 2/3 av Norges befolkning døde i årene 1350-1400. Kolera var viktig på 1800-tallet og spredte seg i epidemier, inntil John Snows oppdagelser i 1849 om spredning i drikkevannet. Kopper var alvorlig og var begrunnelsen for en egen epidemiavdeling på Ullevål i 1887. Lungebetennelsene var viktigste infeksjonssykdom på begynnelsen av 1900-tallet målt i omfang og var en viktig årsak til død blant barn og eldre frem til 2. verdenskrig og penicillin som kom fra 1941. Tuberkulose sto for 6-7000 årlige dødsfall til behandling kom i bruk fra 1943. Til sammenligning døde 246 av kopper i 1908-09. Koppervaksine ble oppdaget av Jenner i 1796. I årene 1918-1919 rammet spanskesyken også Norge dramatisk med over 1 million smittede og 13-15.000 dødsfall. Likeså var tyfoidfeber vanlig på begynnelsen av 1900-tallet. Poliomyelitt og meslinger var andre alvorlige virussykdommer dette århundret. Første effektive antivirale middel, acyclovir, kom i 1987. Nye agens har siden blitt avdekket, som fugleinfluensa, SATS og MERS og Ebola. Ovenfor sistnevnte har man nylig klart å utvikle en effektiv vaksine.

Norsk lungemedisinsk historie ble omtalt av Lars Fjellbirkeland. Den første lungemedisinske foreningen ble stiftet i 1903. Tuberkulose var begrunnelsen for spesialiteten brystsykdommer i 1918 og dominerte første del av 1900-tallet. Sett i forhold til folketallet døde det da flere av tuberkulose frem til 1925 enn av kreft i dag. Første effektive tuberkulostatika kom fra 1943. Tuberkulose er nå nærmest borte hos etniske nordmenn. Lungemedisinen endret seg. Nye sykdommer som astma har vært økende og affiserer i dag ca 1/10 av den voksne befolkningen. Etter inhalasjonssteroidene kom i bruk, «dør man ikke lenger av astma». Det var ingen klar enighet om definisjonen av KOLS inntil GOLD-kriteriene kom rundt år 2000. Å redusere tapet i lungefunksjon ble hovedmålet, med røykeslutt som viktigste tiltak. Lungekreft var sjelden tidlig på 1900-tallet, men vanligste kreftform blant menn i 1985. Noen undergrupper har fått effektiv behandling fra 1990-tallet. Første norske lungetransplantasjon ble utført i 1989.

Njål Stray fortalte om gastroenterologien slik han hadde opplevd den fra hans start i 1975.

Njål Stray presenterte gastroenterologien fra han startet på Sentralsykehuset i Akershus (nå Ahus) i 1975. Han fortalte at det var vanskelig å slippe til med å gastroskopere, og at han i andres fravær ble lært opp av sykepleier å føre skopet blindt ned i øsofagus. I 1976 konstruerte han en skleroseringsnål. Første publikasjonen om sklerosering av øsofagusvaricer kom i 1984. Fortsatt regjerte dogmet fra 1910: ”No acid – no ulcus”. H2-blokkere kom fra 1976, og protonpumpehemmere fra 1989. Etter Campylobacter pylori (Helicobacter pylori) ble isolert i 1982, var nok Arnold Berstad mest aktiv med dette i Norge. Koplingen til ulcus møtte stor skepsis, men dette synet vant frem på 90-tallet. Inflammatorisk tarmsykdom ble de tidlige årene behandlet med salazopyrin og steroider. 5-ASA kom utover på 80-tallet. Leversykdommer ble først inndelt i ”aktiv” og ”kronisk persisterende” hepatitt. Hepatitt A og B ble påvist i hhv 1963 og 1965, men tester ble først tilgjengelige fra slutten av 70-årene. Begrepet Non-A Non-B besto til man påviste Hepatitt C i 1989. Stray refererte også til egne pilotarbeider med fæces installasjon ved clostridium colitt.

Paul Linnestad ved medisinsk museum på OUS Ullevål tok for seg for tidlig behandling av syfilis under tittelen ”med ondt skal ondt fordrives”. Kvikksølvbehandling og isolasjon var behandling til salvarsan kom i 1910. Salvarsan virket effektivt på syfilis, men ikke på paralysene som kunne følge med. Kunnskapen om at malaria med høy feber kunne kurere sydommer som syfilis, fikk legene Lossius på Ullevål og Bendixen på Vindern til å utføre et forsøk med å inokulere malariablod hos pasienter med syfilis. Og i 1926 publiserte de 2 artikler på området, som ikke minst viste at dette kunne gi remisjon også av paralysene.

Øivind Larsen hadde studert det første norske medisinske tidsskrift, EYR, som ble utgitt i årene 1826-1838. 11 bind utkom totalt, med 4 nummer i året. Michael Schjeldrup var tidsskriftets første redaktør. Det var rundt 120 leger i landet på denne tiden. Larsen beskrev illustrerende hvilke leseforhold disse legene måtte ha hatt, ettersom stearinen først kom i 1827, og lysestakene i 1830. EYR hadde mange flotte illustrasjoner, som fortsatt er å betrakte som prydtegninger. Indremedisin var et sterkt teoretisk fag på denne tiden, de 2 andre fagomådene var kirurgi og statsmedisin.

Knut Engerdal tok for seg den geriatriske utviklingen i Oslo, og Olav Sletvold ellers i landet. Det første geriatriske foredrag i Norge ble holdt av Per Hansen og Axel Strøm i Det norske medisinske selskap i 1948. Særlig Christian Borchgrevink og Peter Hjort ivret for mer geriatrisk undervisning. Avdeling 15 på Ullevål er Norges første geriatriske orienterte avdeling, og ble opprettet for psykiatriske pasienter og demente. Per Hansen ble første professor i geriatri fra 1982. Frem til denne tiden var gjennomsnittlig liggetid 3 måneder. Fra 1982-83 skjedde imidlertid en revolusjon i miljøet da Knut Laake begynte å skrive ut pasientene tidligere. På 1990-tallet ble virksomheten mer orientert mot akutt geriatri, ettersom diagnoser som demens kunne håndteres poliklinisk. Diakonhjemmets utvikling var ganske lik med Ullevål. I hele landet var det gjerne indremedisinske spesialister med ulik grentilhørighet som gikk inn i faget. Tromsø fikk sin egen avdeling i 1983. Etter sengetallsreduksjoner på UNN håndterer avdelingen nå mer blålys-medisinske pasienter. Senere på 80-tallet fikk Haraldsplass sin egen avdeling, og geriatrien ble overført fra sykehjem til sykehus i Ålesund, Molde og Kristiansund. I 1992 introduserte Wenche Frogn Sælleg geriatrien i Trøndelag med egen avdeling på Namsos.
Bent Indredavik er også kjent for sin innsats med slagbehandling.

Ivar Følling redegjorde for utviklingstrekk innen Føllings sykdom, fenylketonuri, som ble oppdaget i 1934 av hans far Asbjørn Følling. Asbjørn Følling var både lege og kjemiker, og på bakgrunn av hans kjemiske kunnskaper ble han bedt å vurdere 2 mentalt retarderte søsken. Hans undersøkelse av urinen viste en avvikende utfelling hos begge disse søsknene da han tilsatte jernklorid. Han konkluderte etter videre undersøkelser at begge de 2 mentalt retarderte søsknene utskilte fenylpyrodruesyre. Senere fant han 9 blant 430 psykiatriske pasienter som utskilte fenylpyrodruesyre i urinen. Han fikk slik et grunnlag på 11 pasienter i den første publikasjonen på dette feltet. Flere av disse var i familie, og en recessiv arvegang ble konstatert. Sykdommen, som skyldes en defekt i omdanningen av fenylpyrodruesyre til tyrosin, ledet til et nytt kapittel innen medfødte metabolske sykdommer. I 1954 ble vist at fenylketonfattig kost kunne snu dyp åndssvakhet til normal utvikling når behandlingen startet tidlig. Asbjørn Følling fikk en rekke høytstående utmerkelser etter sine funn.

Utviklingstrekk innen behandlingen og prognosen av blødersykdommen hemofili ble omtalt av Pål André Holme. Hemofili kan spores tilbake til det 2. århundre. Tidlig på 1900-tallet var forventet levetid med blødersykdom 13 år. Enkelte fortynnede slangegifter kom i bruk på 1930-tallet for å øke koagulasjonen, og man begynte fra denne tiden også å bruke frossent plasma mot blødninger. Holme betegnet 1964 som et stort gjennombruddår da Judith Graham Pool oppdaget kryokrepitasjon, som inneholdt faktor VIII. Utvikling av faktorprodukter på 70-tallet økte forventet levetid til 50-60 år frem til 1980. HIV-/AIDS-epidemien var et tilbakeslag, da viruset forekom i blodprodukter. Men bedre screeningtester bidro til nye fremskritt på 1990-tallet. Faktorgenet ble klonet på 80-tallet, og rekombinante faktorprodukter ble tilgjengelige på 90-tallet. Største utfordring i dag er inhibitorutvikling.

Per Fauchald gjennomgikk historien om nyretransplantasjon. Det hadde i lang tid vært en tanke om å kunne flytte organer. Ragnvald Ingebrigtsen var f.eks forskningsstipendiat hos Carel i USA 1911-13. Den første transplantasjonen med levende giver skjedde i Paris i 1951, men pasienten døde etter 4 uker. Hovedproblemet var avstøtningsmekanismene, og man måtte tilstrebe best mulig vevsforlikelighet. Den første vellykkede nyretransplantasjonen i verden ble utført mellom eneggede tvillinger i 1954 i Boston. I Norge gjennomførte professor Leif Efskind på Rikshospitalet den første nyretransplantasjonen i Norge i 1956. Den første langtidsoverlevende nyretransplanterte fikk sin nye nyre på Ullevål i 1963, og pasienten levde i 22 år. Audun Flatmark fikk i 1968 med seg Erling Brodwall og innkalte til nasjonalt møte om handlingsprogram for nyresviktpasienter. Møtet bidro til en systematisering av behandlingen av nyresviktpasientene med utbygging av dialyseenheter og desentralisert utredning for nyretransplanasjon. Den immunosuppressive effekten av cyklosporin ble oppdaget i 1972, og etter det har overlevelsen etter transplantasjon økt betraktelig.

Fredrik Hellem Schjesvold.

Av Fredrik Hellem Schjesvold, overlege, Rikshospitalet

På relativt få år har antall tilgjengelige medikamenter for myelomatose økt fra 4 til 16, og vil nok øke ytterligere i årene som kommer. I et felt der behandlingen preges av stor individuell tilpasning og store forskjeller i behandlingstradisjoner, blir det en veldig spennende og utfordrende tid fremover.

Myelomatose (benmargskreft) er en klonal plasmacellesykdom som oftest sitter i benmargen i store knokler, men som også kan danne plasmacytomer (solide plasmacellesvulster) både utgående fra skjelettet og solitært i bløtvev. Sykdommens mest karakteristiske kjennetegn er nedbrytning av skjelettet, som gjerne sees som såkalte osteolytiske lesjoner på røntgen eller CT, og tilstedeværelsen av en M-komponent i blod og/eller urin. I tillegg utvikler mange pasienter anemi, nyresvikt og/eller hypercalcemi, og mange opplever også vekttap og nedsatt immunforsvar. Sykdommen er den vanligste hematologiske formen for kreft med i underkant av 400 nye pasienter hvert år i Norge. Sett i forhold til folketallet, er dette høyest forekomst i Europa (http://eco.iarc.fr/). Det er også sykdommen som dominerer hematologers hverdag på norske lokalsykehus, og den hematologiske sykdommen som gir størst helsetap (Prioriteringsutvalget 2014).

En klonal markør i blod eller urin er hos de fleste pasienter tilstede i mange år før man får behandlingstrengende myelomatose, og kan ha flere former. De fleste, ca. 80%, har den velkjente M-komponenten i serum-elektroforese, men hos ca. 20% ser man ikke denne, fordi myelomatosecellen har sluttet å skille ut komplette immunglobuliner. De fleste av disse skiller likevel ut frie lette kjeder, enten av kappa eller av lambda type. Mange av disse har målbar M-komponent i urin-elektroforese, og blant de som mangler dette, kan man vanligvis måle en unormal ratio mellom frie kappakjeder og lambdakjeder i blodet. (Hvis det ikke finnes en klon av plasmaceller, er mengden kappa og lambda ca. like stor.) Ytterst få er ekte non-sekretoriske, der man ikke finner noen klonal markør i blodet.

Den klonale markøren (som vi omtaler som M-komponent heretter for enkelthets skyld) viser at det finnes en B-(lymfocytt)celleklon i kroppen, men sier ingenting om denne trenger å behandles. Derfor er det laget kriterier for når man kaller dette myelomatose, og ergo skal behandle sykdommen. Disse kriteriene er oppdatert i 2014, og kan ses i tabell 1. Basisen for kriteriene er at det er forårsaket organskade eller at dette anses nært forestående.

Et velkjent kaos

Myelomatosebehandling har, selv når man har hatt relativt få behandlingsmuligheter, vært mer ustrukturert og mer individuelt tilpasset enn for mange andre kreftformer. Det har vært vanlig, både i Norge og utlandet, å følge responsen tett, og styre behandlingen etter dette; en strategi som for øvrig ikke har vært testet ut i studier. Det har vært vanlig å stanse behandlingen når man ikke lenger får reduksjon av M-komponenten, såkalt platåfase. I tillegg har det vært vanlig å redusere doser, utsette behandling, avslutte behandling eller bytte behandling, på bakgrunn av respons, bivirkninger og tradisjoner ved det enkelte sykehus og hos den enkelte behandler. Ved mange andre kreftsykdommer er det vanlig å gi et bestemt antall sykluser av én behandling man på forhånd har bestemt. Ved myelomatose har det vært vanlig å vurdere dette skjønnsmessige under behandlingens gang. Årsaker er nok at sykdommen ikke regnes som kurabel, at man har en meget god tumor load-markør, at pasientene ofte er syke og gamle, og at man prøver å finne en balansegang mellom sykdommens manifestasjoner og iatrogent påførte lidelser. Sykdommen har et forløp preget av tilbakefall. En typisk pasient vil gjennomgå mange behandlingsløp, hver på mange måneder med behandlingsfrie intervaller, i et liv som frem til noen år siden, varte i ca 5 år etter diagnose, med store individuelle variasjoner.

Myelomatose med økt antall plasmaceller. Bilde fra Anders Waage, St.Olavs hospital.

Den første revolusjonen

Frem til og med starten av 2000-tallet, hadde man bare alkylerende cellegifter (som melfalan) og kortisonprodukter å behandle denne sykdommen med. Man behandlet derfor stort sett tilbakefallet med de samme medikamentene som virket forrige gang, men effekten ble dårligere og kortere for hver gang.

På begynnelsen av 2000-tallet kom det som var en første revolusjon for denne sykdommen. På 3 år kom 3 nye medikamenter (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid), som har endret levetidsutsiktene for denne pasientgruppen betydelig. En svensk studie har vist at de som fikk disse medikamentene i førstelinje, fikk økt sin mediane levetid fra 3 til 5 år for de eldre, og fra 5 til 7 år for de unge (1). Lignende tall er også vist i Tyskland og USA (2). Initialt var det imidlertid vanligst å bruke disse medikamentene ved tilbakefall, og kanskje oftest når ikke melfalan virket lenger. De ble gjerne gitt i rekkefølgen de kom på markedet, d.v.s. først thalidomid, deretter bortezomib og til slutt lenalidomid. Lenalidomid er en videreutvikling av thalidomid, og disse har en lignende virkningsmekanisme, som dog er kompleks og vanskelig å forstå. De siste årene har bragt større forståelse, men mye gjenstår fortsatt. Medikamentene er definitivt immunstimulerende, noe som kan være delvis årsaken til effekten. De virker også anti-angiogenetisk, og hemmer den stromale beskyttelsen myelomatosecellene er avhengige av. En direkte anti-tumoreffekt ses også. Lenalidomid spesielt brukes på et økende antall indikasjoner. Bortezomibs effekt er noe bedre forstått. Den hemmer proteasomet, og fører til opphopning av proteinoverskudd i cellene. Den virker bare på kreftformer med spesielt stor proteinproduksjon, som myelomatose og Waldenstrøms sykdom.

Dagens anbefalinger

Per i dag inneholder både første- og andrelinjebehandlingen minst et av disse medikamentene hos så godt som alle pasientene, men det er flere mulige regimer og behandlingsmodaliteter. Ved nydiagnostisert myelomatose må behandlende lege velge mellom fire aktuelle regimer. Det må først bestemmes om pasienten skal ha høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS), en relativt tøff behandling forbeholdt den yngre og friskere delen av populasjonen, men som per i dag er ansett som et førstevalg hvis det er gjennomførbart. Prinsippet bak denne behandlingen er at man «høster» stamceller fra pasienten, før man gir en dose cellegift som eliminerer det meste av den friske benmargen og mye av kreftsykdommen. Deretter re-injiserer man stamcellene, som i løpet av et par uker bygger opp blodcellehierarkiet på nytt.

Både i gruppen som skal ha, og gruppen som ikke skal ha HMAS, er det to forskjellige medikamentregimer å velge mellom, og per nå har vi ingen sammenlignende studier å basere dette valget på.

For de unge er dette cyklofosfamid-bortezomib-dexametason eller bortezomib-thalidomid-dexametason, og for de eldre er det lenalidomid-dexametason eller melfalan-prednisolon-bortezomib. Per i dag anses de to alternativene innenfor hver gruppe som likeverdige.

De aller fleste pasienter får tilbakefall, og når dette kommer, har det tidligere vært anbefalt å rebehandle med det samme regimet hvis effekten hadde vart lenge, og bytte hvis effekten hadde vart kort. I denne situasjonen har det vært lite gode data å basere sine valg på. Det vanligste i dag, er å gi det av medikamentene lenalidomid og bortezomib som ikke har vært brukt tidligere. Det er også en del som velger å legge til et tredje medikament, for eksempel en alkylator som ikke tidligere har vært prøvd (bendamustin, cyklofosfamid, melfalan).

Nye tabletter ved tilbakefall

Et felt med mangelfulle data er nå i bedring. Det startet i 2007, da doxorubicin (i kombinasjon med bortezomib) ble det første (og foreløpig siste) medikament med totaloverlevelsesgevinst mot en valid kontrollarm (bortezomib-dexametason) (3). De siste årene har det i tillegg kommet fire randomiserte studier som har gitt oss både ny informasjon og nye aktuelle medikamenter. Pomalidomid, en videreutvikling av lenalidomid, viste overlevelsesgevinst hos de mest refraktære pasientene (4), og har også vist effekt hos pasienter med høyrisikosykdom. Den tas som de andre «-imidene» peroralt, er på markedet og er godkjent til pasienter som har prøvd mer enn to tidligere behandlinger inkludert lenalidomid og bortezomib. I tillegg har vi nå en studie i Norge der pomalidomid testes ut i kombinasjon med bortezomib og dexametason.

Den neste som kom var panobinostat, en HDAC-hemmer (epigenetisk medisin som slår på genprogrammer) som også tas som tablett (HDAC = histone deacetylase). En kreftcelle er ofte de-differensiert, og har slått av genprogrammer den tidligere har brukt. HDAC-hemmere kan reversere denne prosessen og differensiere cellen igjen. Denne viste en økt progresjonsfri overlevelse (5), spesielt i gruppen pasienter som har fått mye behandling fra før. Analyser på totaloverlevelse for denne gruppen antas å komme snart. Dette medikamentet er nå tilgjengelig i Norge for pasienter som har prøvd –imid og bortezomib, og er i tillegg tilgjengelig i Norge i en studie i kombinasjon med bortezomib og dexametason.

Nye infusjoner ved tilbakefall

To intravenøse medikamenter har vist betydelig økning i progresjonsfri overlevelse når gitt i kombinasjon med lenalidomid og dexametason (6, 7). Den første, carfilzomib, er en såkalt 2. generasjons proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib, men uten den problematiske nevropatien man ofte ser der. Carfilzomib er tilgjengelig gratis i Norge per i dag, både i en studie og ved import i et såkalt «Early access program». Mellom 40 og 50 norske pasienter har prøvd dette medikamentet per i dag.

Det andre medikamentet er et antistoff, og blir nok det første godkjente antistoffet ved myelomatose. Det heter elotuzumab, og fester seg til en overflatemarkør på myelomatosecellene (CS-1/SLAMF7), og merker cellene for immunangrep. Elotuzumab er i dag tilgjengelig gratis i Norge via et «Named Patient Program», men det krever at alle andre muligheter er prøvd, og hittil har kun én pasient i Norge forsøkt dette medikamentet. For begge disse medikamentene knytter det seg stor spenning til de endelige overlevelsesdataene, som forventes presentert ved den amerikanske kongressen  American Society of Hematology (ASH) i desember i år. Carfilzomib får nok markedsføringstillatelse i løpet av meget kort tid nå.

Nye studier

I tillegg er ytterligere to medikamenter tilgjengelige per i dag i studier i Norge (Tabell 1). Ixazomib er en peroral proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib og carfilzomib, men altså i tablettform. Det er ikke publisert noen kontrollerte studier per i dag, men mange er på vei. Ixazomib er med i to studier i Norge, begge førstelinjestudier, for h.h.v. unge og eldre. Også her forventes det nye tall på ASH-kongressen i desember.

Et helt annet og etter hvert kjent virkningsprinsipp er PD-1-hemming, altså en hemming av en immunbrems, eller et «immune checkpoint», som har hatt stor suksess ved føflekk- og lungekreft. Prinsippet bak er at kroppen ofte har en pågående immunrespons mot kreftsvulster, men at kreftcellene skiller ut stoffer som hemmer dennes responsen. Dette kan snus ved slike medikamenter. Pembrolizumab er en av disse, og over nyttår starter vi en studie i Norge der dette medikamentet kombineres med lenalidomid og dexametason. Her foreligger det per i dag ingen publiserte data om effekt ved myelomatose, men det er kjent at PD-L1 er uttrykt på myelomatoseceller.

To andre aktuelle medikamenter

Enda to medikamenter er aktuelle ved tilbakefall, uten at det ennå er publisert data på disse medikamentene fra kontrollerte studier. Det ene er bendamustin, en alkylator godkjent for førstelinjebehandling av myelomatose på bakgrunn av en studie der den ga lik overlevelse som melfalan, med bedre livskvalitet (8). På grunn av diskusjoner rundt patent og rettigheter, er det dessverre ikke satset på fase-3-studier av dette medikamentet, men det florerer med publiserte fase-2-studier med gode resultater.

Det andre er daratumumab, et antistoff mot CD38, som de fleste myelomatoseceller har på overflaten. Nå i høst ble fase-II-data fra dette medikamentet publisert, med gode responser helt uavhengig av hvilke medikamenter pasientenes sykdom var refraktære for på forhånd (9). Resultater fra flere kontrollerte studier er på vei, og det blir spennende om de store forventingene man har til medikamentet oppfylles. Daratumumab kan søkes om via en «Single patient request», og vil være gratis. Ingen norske pasienter har prøvd dette så langt.

Et ukjent kaos

Oppsummert betyr det at i Norge i dag kan man i tillegg til de 4 anbefalte førstelinjeregimene, nå velge mellom, 9 andre tilgjengelige medikamenter, noe som gjør alle behandlingsvalg ved denne sykdommen meget kompliserte (Tabell 2). Man har gått fra et kjent til et ukjent kaos: De fleste medikamentene kan kombineres med hverandre, og et utall av kombinasjoner er publisert. Slik situasjonen er nå, der få av disse kombinasjonene er testet i studier mot relevant kontrollgruppe, må det tas hensyn til mange forskjellige faktorer når man velger behandling. Man må kjenne studiene som ligger bak de forskjellige medikamentene godt. Man må kjenne pasientpopulasjonene i studiene, kontrollgruppene, de forskjellige resultatparametrene, og bivirkningsprofilen til medikamentene. Pasientrelaterte forhold som komorbiditet, bivirkninger fra tidligere behandling, og ønsker om praktiske løsninger (f.eks. tabletter ved store avstander) spiller også inn. Behandler må også ta andre valg som antall medikamenter i kombinasjon, hvor lenge man skal behandle, og om skal man b

ruke vedlikeholdsbehandling. Et valg er dog blitt enklere: med til sammen 16 medikamenter tilgjengelig, med viten om at de færreste pasienter orker mer enn ca. 5 behandlingslinjer, og det faktum at responsen alltid er dårligere når man rebehandler, er det nå ikke lenger riktig å anbefale re-behandling med samme regime, selv ikke hos de som har hatt langvarig effekt. Denne anbefalingen er derfor tatt bort fra handlingsprogrammet.

Utfordringer i en spennende tid

Det er ingen tvil om at disse mulighetene vil føre til en enda lengre levetid for disse pasientene. Det er heller ingen tvil om at dette vil koste mye penger fremover, og at helsemyndighetene har mange vanskelige valg foran seg. All denne behandlingen foregår på lokalsykehus over det ganske land, og vil skape utfordringer. Klarer den lokale hematologen med ansvar for all hematologi og tidvis, også lymfomer og annen onkologi, å holde seg tilstrekkelig oppdatert på dette feltet? Hvilken finansiering må på plass for at disse behandlingsmulighetene skal kunne brukes?  Er det viktig at man har en ens tilnærming til behandling i landet? Løsninger på disse spørsmålene vil komme. Uansett hva de blir; aldri har myelomatosefeltet vært så spennende som nå.

Interessekonflikter: Forfatteren har deltatt på advisory boards for Celgene, Novartis, Amgen og Takeda. Forfatteren har fått forskningsmidler fra Novartis, Mundipharma, Amgen og Celgene.

Referanser:

1. Liwing J, Uttervall K, Lund J, Aldrin A, Blimark C, Carlson K, et al. Improved survival in myeloma patients: starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. British journal of haematology. 2013. doi: 10.1111/bjh.12685. PubMed PMID: 24313224.
2. Pulte D, Jansen L, Castro FA, Emrich K, Katalinic A, Holleczek B, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. British journal of haematology. 2015. doi: 10.1111/bjh.13537. PubMed PMID: 26123295.
3. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Blade J, Hajek R, Spencer A, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(25):3892-901. doi: 10.1200/JCO.2006.10.5460. PubMed PMID: 17679727.
4. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. The lancet oncology. 2013;14(11):1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2. PubMed PMID: 24007748.
5. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, Beksac M, Dimopoulos MA, Elghandour A, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. The lancet oncology. 2014;15(11):1195-206. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70440-1. PubMed PMID: 25242045.
6. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Spicka I, Oriol A, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. PubMed PMID: 25482145.
7. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2015;373(7):621-31. doi: 10.1056/NEJMoa1505654. PubMed PMID: 26035255.
8. Ponisch W, Mitrou PS, Merkle K, Herold M, Assmann M, Wilhelm G, et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone–a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). Journal of cancer research and clinical oncology. 2006;132(4):205-12. doi: 10.1007/s00432-005-0074-4. PubMed PMID: 16402269.
9. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. The New England journal of medicine. 2015;373(13):1207-19. doi: 10.1056/NEJMoa1506348. PubMed PMID: 26308596.

Torgun Wæhre.

Av Torgun Wæhre, overlege dr med, Infeksjonsmedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Osteomyelitt er en heterogen gruppe alvorlige infeksjoner som byr på betydelige diagnostiske og terapeutiske utfordringer. Gode vevsprøver til mikrobiologisk diagnostikk er avgjørende for målrettet og vellykket antibiotisk behandling.

Osteomyelitt – infeksjon i benvev – har forekommet til ”alle tider”. Spor etter osteomyelitt er funnet i dyrefossiler fra før menneskets tid og i arkeologiske utgravinger fra gamle kulturer (1). Ofte fulgte disse infeksjonene i forløpet av åpne frakturer – en hyppig forekommende lidelse i mennesket tidlige, ”ville” liv. Osteomyelitt kan knapt kalles én sykdom ettersom det kliniske spekteret er svært variabelt, noe som også vanskeliggjør gode kliniske studier.

Figur 1. Skjematisk tegning av osteomyelitt i lang rørknokkel. Fra det initiale infeksjonsfokus (A) utvikles etter hvert et devaskularisert benlegeme (sekvester) med omkringliggende pusshule og gjennombrudd til hud (fistel) med kronisk eller intermitterende sekresjon.

Patogenese

Normalt benvev er i utgangspunktet motstandsdyktig mot infeksjon. Mikroorganismene når benvevet enten hematogent ved bakteremi eller ved direkte spredning i forbindelse med traumer, kirurgi eller fra infisert hud/ bløtvev.

Store inokuler av mikroorganismer, skadet benvev etter traumer eller degenerative prosesser og fremmedlegemer er faktorer som fremmer infeksjonsutvikling. Utvikling av osteomyelitt kjennetegnes av bakterieadhesjon og intracellulær invasjon. Ofte vil bakteriene leve i biofilm – et spesialisert bakteriesamfunn med langsom celledeling som er motstandsdyktig både mot vertens forsvar og antibiotika (1).

Inflammasjonsresponsen vil forstyrre den normale balansen mellom benresorpsjon og nydannelse. Pussdannelse vil tette til kanalene i benvevet, gi økt trykk og redusert blodforsyning til det infiserte vevet. Opphevet blodforsyning gir nekrose og dannelse av døde benlegemer – sekvester – et viktig kjennetegn på kronisk osteomyelitt. I eksperimentelle dyremodeller har dannelse av sekvester vist seg å ta 10 dager.

Underliggende sykdommer som diabetes, kronisk alkoholisme, nyresvikt og immunsuppresjon øker risikoen for alle undergrupper av osteomyelitt.

Formelle klassifikasjonssystemer

Klassifikasjonssystemer for osteomyelitt er foreslått av blant annet Cierny/Mader og Lew/Waldvogel (Tabell 1). Cierny og Mader klassifiserer infeksjonene anatomisk, d.v.s. etter hvilken del av ben som er affisert (medulla, spongiosa, cortex), og fysiologisk ut fra pasientens status og lokale forhold i infeksjonsområdet. Denne stadieinndelingen kan gi implikasjoner for behandling, antibiotika alene eller antibiotika+kirurgi, og i tilfelle hva slags kirurgi (2). Lew og Waldvogels inndeling er mer ”etiologisk” og kan ikke brukes for å veilede terapeutiske valg. Den baserer seg på varighet av sykdom (akutt vs. kronisk), infeksjonsmåte (hematogen vs. spredning fra nærliggende infeksjon) og om det foreligger vaskulær insuffisiens (3).

Akutt vs kronisk osteomyelitt

Med en mer praktisk ”indremedisinsk” tilnærming kan man si at akutt osteomyelitt er infeksjoner som oftest oppstår etter bakteremi eller eventuelt direkte inokulasjon, som er nylig erkjent og som ofte er karakterisert av akutte infeksjonstegn som feber (Tabell 2). Prognosen er som regel god ved antibiotikabehandling alene; kirurgisk behandling er sjelden nødvendig.

Kronisk osteomyelitt sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud-/bløtdelsskader slik som decubitalsår. Risikoen er størst ved innsetting av osteosyntesemateriale og proteser. Kronisk osteomyelitt kan også oppstå ved manglende tilheling / forsinket behandling av akutt osteomyelitt. Typiske karakteristika for kronisk osteomyelitt er forekomst av dødt ikke-vaskularisert benvev (sekvester), og fistler mellom ben og hud med kronisk eller intermitterende sekresjon (ur 1). Det foreligger alltid makroskopisk eller histologisk devitalisert benvev. Smerter og eventuell sekresjon er dominerende symptomer, mens generelle infeksjonstegn som feber og kraftig forhøyede inflammasjonsparametre er mindre framtredende. Behandlingen vil som regel være en kombinasjon av kirurgi og antibiotika.

Noen viktige kliniske osteomyelittformer

Akutt hematogen osteomyelitt i lange rørknokler forekommer først og fremt hos barn, og er lokalisert nær epifyseskiven.

Spondylodiskitt er den vanligste akutte hematogene osteomyelitten hos voksne. Forekomsten er ca 3-4/100 000 innbyggere pr år, hyppigst hos personer over 50 år. Infeksjonen affiserer nesten alltid en mellomvirvelskive og de to nærliggende virvlene. Vanligste lokalisasjon er lumbalkolumna, deretter cervikalt.

Proteseosteomyelitt er en fryktet komplikasjon til innsettelse av leddproteser og rammer ca 0.5-1% av pasienter som får innsatt hofteprotese og det dobbelte ved kneproteser. Infeksjonsfaren er betydelig høyere ved protesekirurgi i forbindelse med traumer og brudd.

Diabetiske fotinfeksjoner er ofte komplisert med kronisk osteomyelitt.

Mikrobiologi ved osteomyelitt

Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt (3, 4).

Ved akutt hematogen osteomyelitt/spondylodiskitt forekommer også betahemolytiske streptokokker, pneumokokker, viridans-streptokokker og gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp).

Etter innsetting av fremmedmateriale forekommer også infeksjon med lavvirulente bakterier slik som koagulasenegative stafylokokker. Ved kroniske infeksjoner etter traumer, dekubitalsår eller kirurgi er benvevet kontaminert utenfra, og ulike typer bakterier fra hud- eller tarmflora kan forekomme, ofte i blanding.

Candida sp. og andre gjærsopper er beskrevet som årsak til osteomyelitt hos intravenøse stoffmisbrukere og immunsupprimerte.

Mycobacterium tuberculosis er globalt en viktig årsak til osteomyelitt og spondylodiskitt, og forekommer også i Norge, i all hovedsak blant personer som er født i høyendemiske områder. Brucellose er en annen importsykdom som kan forårsake beninfeksjoner. Syfilitisk osteomyelitt er blitt en sjeldenhet.

Gode mikrobiologiske prøver er avgjørende

Mikrobiologisk diagnostikk, inkludert resistensbestemmelse, er avgjørende for målrettet og vellykket behandling av osteomyelitt. Slike prøver tas før oppstart av antibiotika, eventuelt etter en tids antibiotikapause; minst 2 døgn, helst lenger hvis klinisk mulig. Ved akutt osteomyelitt/spondylodiskitt tas alltid blodkulturer som kan være positive hos 50–60 %. Ved negative blodkulturer og ved kronisk infeksjon bør det tas biopsi/aspirater fra infisert bein eller mellomvirvelskiver. Dette kan gjøres under radiologisk veiledning, eventuelt kirurgisk. Sannsynligheten for positiv prøve ved radiologisk veiledede prøver ved spondylodiskitt er beskrevet i området 30-75 % (4, 5). Det kan være aktuelt å gjenta prøvetakning ved negativt resultat ved første forsøk.

Ved proteseinfeksjoner kan det gjøres leddaspirat og/eller tas flere (5–6) biopsier peroperativt i forbindelse med revisjon.

Materialet må undersøkes mikrobiologisk med direkte mikroskopi, aerob og anaerob dyrkning med resistensbestemmelse, og evt genteknologisk (PCR og sekvensering av 16S RNA). Eventuelt gjøres også sopp- og mykobakteriediagnostikk. Histologisk undersøkelse kan også være nyttig, særlig ved kronisk osteomyelitt. Prøver tatt fra fistelåpninger, eller i overflaten av sår, er i regelen uten verdi da disse områdene som oftest er kontaminert med andre mikrober enn de som forårsaker osteomyelitten. Ved leddnære affeksjoner kan det etiologiske agens påvises i aspirat av leddvæske i opptil 85 % av tilfellene, og celletallet i leddvæsken er forhøyet.

Serologisk undersøkelse er indisert ved mistanke om infeksjon med Brucella species.

Figur 2. MR-bilde (T1-vektet) med kontrast av spondylodiskitt i lumbalcolumna. Sagittalsnitt (A) viser ødem (hvitt) i virvlene L2-S1 med mellomliggende skiver, og kraftig kontrastoppladning (hvitt) i skive L5/S1, samt både foran og bak columna. I aksialsnitt (B) ses ødem og kontrastoppløsning rundt fasettledd og i rygg- og psoasmuskulatur på høyre side. (Bilde ved Hans Einar Treidene, Radiologisk avdeling, OUS).

MR er viktigste billeddiagnostiske modalitet ved osteomyelitt

Alle bildediagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt (5,6). MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt, kanskje særlig ved diabetiske fotinfeksjoner og spondylodiskitt. Ved spondylodiskitt sees typisk benmargsødem og kontrastoppladning, i tillegg fremstilles eventuelle epiduralabscesser godt (Figur 2). Skjelettscintigrafi har god sensitivitet, men lav oppløselighet. Konvensjonell røntgen er mest nyttig for differensialdiagnostikk og ved kroniske infeksjoner. CT kan gi god informasjon om sekvester og bløtvev.

Behandling

Antibiotika og kirurgi er hjørnesteiner i behandling av osteomyelitt. Ved akutt hematogen osteomyelitt og spondylodiskitt, kommer man som regel til målet ved antibiotikabehandling alene, ved behov supplert ved perkutan, radiologisk veiledet drenasje av abscesser. Epiduralabscesser kan gi avklemning av medulla spinals og nevrologiske utfall som krever nevrokirurgisk intervensjon. Ved kronisk osteomyelitt vil det oftest være behov for kirurgi for revisjon og fjerning av dødt ben- og bløtvev, fiksering, fylling av dødrom og for tilstrekkelig bløtdels- og huddekning. Cierny/Mader-klassifikasjonen kan være et nyttig verktøy for å vurdere hvorvidt pasienten er kandidat for kirurgi og eventuelt hvilken type (2). Hos noen pasienter er amputasjon nødvendig. Ved svært kompliserte infeksjoner og hos svekkede pasienter hvor infeksjonen ikke kan saneres, kan kronisk antibiotikabehandling (suppresjonsbehandling) være løsningen.

Mange hensyn å ta ved antibiotikabehandling av osteomyelitt

Antibiotikabehandling er alltid indisert ved verifisert eller mistenkt infeksiøs osteomyelitt. Vi har få gode, kliniske studier som kan gi klare svar på hvilke typer antibiotika som bør brukes, om behandlingen skal gis intravenøst eller peroralt, og hva som er ideell varighet av behandlingen. Ved valg av behandling er det viktig å ta hensyn til de ulike antibiotikas penetrasjon til benvev og biotilgjengelighet ved peroral behandling.

Betalaktamantibiotika, som har vært hjørnesteiner i osteomyelittbehandling, penetrerer dårlig til benvev. Ved å gi høye doser parenteralt overkommes dette problemet. Peroral betalaktambehandling har tradisjonelt ikke vært anbefalt p.g.a. svært varierende biotilgjengelighet. Disse anbefalingene er opprettholdt i nyere internasjonale retningslinjer (4, 5,7). Høye perorale doser kombinert med probenecid som forsinker renal utskillelse har vært foreslått, i alle fall i sluttfasen av behandlingen, men mangler god klinisk dokumentasjon (8). Fluorokinoloner, trimetoprim, klindamycin, fusidin og rifampicin har god biotilgjengelighet og benpenetrasjon, og kan være egnede perorale midler avhengig av agens og resistensforhold. Hverken rifampicin, fusidin eller kinoloner skal brukes i monoterapi ved stafylokokkinfeksjoner pga stor fare for resistensutvikling. I motsetning til de fleste andre antibiotika har rifampicin vist seg å ha god effekt på bakterier som lever i biofilm. Kombinasjonsbehandling med rifampicin og et annet peroralt middel er derfor særlig aktuelt ved proteseinfeksjoner der målet er at protesen ikke skal fjernes (9,10). Sekvensiell terapi, der en kortere intravenøs behandling, etterfølges av peroral behandling er også aktuelt. Aminoglykosider brukt parenteralt har bare plass i en akutt septisk fase, men kan benyttes lokalt i kjeder, matter, spacere og sement.

Kriterier for behandlingsvarighet og indikasjon for skifte fra peroral til intravenøs behandling er dårlig definert. Tradisjonelle anbefalinger er delvis basert på dyrestudier som viser at sterilisering av beinvev er en langsom prosess. De senere år har det kommet noen studier som indikerer at behandlingsvarighet ofte kan være kortere enn det som tradisjonelt har vært anbefalt, og at peroral behandling er like bra som parenteral, i alle fall ved kronisk infeksjon (7, 11, 12). Et problem både i studier og klinisk praksis er at kriterier for helbredelse og remisjon kan være vanskelig å definere.

Generelt kan det anbefales, på bakgrunn av studier fra senere år, at akutt hematogen osteomyelitt hos barn kan behandles i 3 uker, spondylodiskitt i 6 uker, og kronisk osteomyelitt i 4-12 uker (7,11,12). Tabell 4 foreslår antibiotikavalg og dosering ved ulike agens.

Oppfølging og kontroll

Behandling av kronisk osteomyelitt er et teamarbeid mellom ortoped og infeksjonsmedisiner. Ved vellykket behandling normaliseres evt forhøyet CRP raskt, mens SR faller til normalverdi over måneder. Det er ikke et krav at SR skal være normal før behandlingen avsluttes. Dersom CRP eller SR stiger under behandling, kan dette være et uttrykk for ineffektiv antibakteriell behandling, slurv med legemiddelinntak, legemiddelreaksjon eller inadekvat kirurgisk behandling. Seponering av antibakterielt middel og kirurgisk revisjon er da aktuelt. Tilbakegang av forandringer med CT/MR er uegnet som kriterium for avslutning av antibiotikabehandling da forandringene vedvarer etter klinisk tilheling.

Referanser

1. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Inf Dis 2012;54:393-407.
2. Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Inf Dis : 1997;25:1303-9.
3. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. N Engl J Med. 1997;336:999-1007.
4. Zimmerli W. Vertebral osteomyelitis. N Engl J Med 2010;362:1022-9 .
5. Berbari EI, Kanj SS, Todd J et al. 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clin Infect Dis. 2015 61: 859-863.
6. Vårdprogram før led-og skelettinfektioner. www.infektion.net/sites/default/files/pdf/Vardprogram_led_och_skelett_2008.pdf
7. Conterno LO, da Silva Filho CR. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane database of systematic reviews. 2009:CD004439.
8. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. http://sites.helsedirektoratet.no/sites/antibiotikabruk-i-sykehus/terapikapitler/ben-og-ledd/Sider/default.aspx
9. Zimmerli et al. Prostetic-joint infections. NEJM 2004;351:1645-54
10. Osmon DR et al. Diagnosis and management of prosthetic joint infection: Clinical practice guidelines by the Infectious Disease Society of America. Clin Inf Dis 2013;56:e1-25.
11. Bernard L, Dinh A, Ghout I et al. Antibiotic treatment for 6 weeks versus 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled trial. The Lancet 2015, 385, No. 9971, p875–882.
12. Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Ped inf dis journ 2010;29:1123-8.

Kristian Heldal.

Av Kristian Heldal, avdelingsleder/overlege PhD, Medisinsk klinikk, Sykehuset Telemark Skien og førsteamanuensis, Institutt for klinisk medisin,
Det medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo

Interessekonflikter: Ingen

I tiden fram mot 2014 forventes antall eldre personer i Norge å fordobles. Dette vil medføre et økende antall eldre med kronisk, sammensatte sykdomsbilder; inkludert kronisk nyresvikt. Nyretransplantasjon gir betydelig økt overlevelse sammenlignet med dialysebehandling. Dette gjelder også for pasienter over 70 år, forutsatt at det ikke foreligger kontraindikasjoner.

Introduksjon

Nyretransplantasjon er akseptert som den best tilgjengelige behandlingen for pasienter med behov for nyreerstattende behandling (1). Siden verdens første vellykkede nyretransplantasjon ble utført i Boston i 1954 (2), har det skjedd betydelige medisinske og kirurgiske fremskritt. Disse har medført at det som i begynnelsen var et tilbud til noen ganske få, i dag er et etablert og reelt behandlingsalternativ for mange pasienter.

Aldrende befolkning

Det eksisterer ingen formell øvre aldersgrense for nyretransplantasjon i Norge.

Figur 1 viser forventet utvikling av den norske populasjonen som er eldre enn 70 år fram mot 2040. Som det fremgår forventes antallet eldre doblet i denne perioden for både menn og kvinner. Selv om prevalensen av sykdom ikke øker, vil den absolutte økningen av antall eldre medføre en betydelig økning av antall syke eldre. Både norske og internasjonale data har vist at antall eldre med kronisk nyresykdom er økende. Av amerikanske befolkningsstudier fremgår det at ca 1/3 av den amerikanske befolkningen over 65 år kan klassifiseres med kronisk nyresykdom stadium 3-5, d.v.s. GFR < 60 ml/min (3). Data fra norsk nefrologiregister viser at median alder for pasienter som starter nyreerstattende behandling i Norge har økt fra 54 år i 1980 til 68 år i 2013 (4) (Figur 2). Som en konsekvens av denne utviklingen vil et økende antall eldre pasienter presenteres som kandidater for nyretransplantasjon. Med økende ventelister for nyretransplantasjon pga begrenset organtilgang, er det reist spørsmål om eldre pasienter skal prioriteres på lik linje med yngre. I en slik sammenheng trengs mer kunnskap om resultatene etter nyretransplantasjon av eldre samt kunnskap om variabler som kan påvirke resultatet.

Figur 1: Antall personer i Norge som er eldre enn 70 år, forventet utvikling 2014-2040. Kilde: www.ssb.no.

Seleksjon

Seleksjon av pasienter til transplantasjon kan være utfordrende. Det er viktig at pasienter som velges ut til transplantasjon har størst mulig gevinst av behandlingen og størst mulig sjanse til å tolerere den. Pasienter aksepteres i dag for nyretransplantasjon på bakgrunn av en standardisert medisinsk utredning, uavhengig av alder, som skal utelukke kontraindiserende tilstander som alvorlig hjerte-/lungesykdom (kontraindikasjoner mot kirurgi), malignitet og infeksjonstilstander (kontraindikasjoner mot immunsuppresjon). Det er også av avgjørende betydning at en transplantert pasient er i stand til å følge opp behandlingen og ta de nødvendige medikamentene nøyaktig som forskrevet. Utredningen må derfor også avdekke eventuell kognitiv dysfunksjon som kan vanskeliggjøre dette. Økende alder er oftest ensbetydende med økende komorbiditet.

Figur 2: Aldersutvikling blant norske pasienter som starter nyreerstattende behandling 1980-2013. Kilde: Årsmelding Norsk nefrologiregister.

Resultater etter nyretransplantasjon av eldre pasienter

Internasjonalt er det få transplantasjonssentra som har stor erfaring med nyretransplantasjon av eldre pasienter. Som en følge av lange ventelister, vil de eldste pasientene som er aktuelle for transplantasjon ikke bli akseptert da yngre pasienter prioriteres, eller de risikerer å dø/bli medisinsk uegnet for transplantasjon før de får tilbud om en nyre. I USA er for eksempel median ventetid for nyretransplantasjon 4 år for pasienter eldre enn 65 år (http://www.optn.transplant.hrsa.gov). De internasjonale publikasjonene som omhandler nyretransplantasjon av eldre er derfor enten fra mindre enheter med relativt få pasienter over en lengre tidsperiode (5), eller de er basert på store registerdatabaser der mange transplantasjonssentra med stor variasjon i behandlingsprotokoller er representert (6, 7). I disse databasene foreligger det sannsynligvis også en betydelig seleksjon av de friskeste pasientene som overlever lenge nok på venteliste til å bli transplantert. I en stor amerikansk registerstudie publisert i 2007 som omfattet 5667 dialysepasienter over 70 år som var påmeldt til nyretransplantasjon, fant man at 66 % av de som ble transplantert var i live etter fire år (N=2078), mot 51 % for de som ble værende i dialyse på venteliste (6).

I Norge har vi relativt god tilgang på organer. Dette skyldes flere forhold. Det er historisk lav forekomst av kronisk nyresykdom, det er utstrakt bruk av levende givere (30-40 %), og vi har en liberal holdning til å bruke organer fra eldre avdøde givere (8, 9). Videre er median ventetid for nyretransplantasjon under 12 mnd (verdens korteste). Dette medfører at et betydelig antall norske eldre pasienter har blitt transplantert. Vi har også tilgang til oppfølgingsdata av meget høy kvalitet fra Norsk Nefrologiregister og har derfor vært i stand til å gjøre analyser av potensielle risikovariabler.

Av 286 dialysepasienter >70 år som ble akseptert for venteliste mellom 1990 og 2005, ble hele 233 (81 %) transplantert (10). Vi fant, noe overraskende, at pasienter som ble transplantert før år 2000 ikke hadde noen overlevelsesgevinst av transplantasjon (HR 1,01 95 % CI 0,58-1,75, mens pasienter transplantert etter år 2000 hadde en klar overlevelsesgevinst, sammenlignet med dialysepasienter på venteliste (HR 0,40; 95 % CI 0,19-0,83) (Figur 3) (10). Fem års overlevelse etter transplantasjon var 39 % før år 2000 mot 64 % etter år 2000. I en tidligere publikasjon har vi beskrevet at pasienter som gjennomgår en akutt avstøtingsepisode i løpet av de første tre månedene etter transplantasjonen, har signifikant økt dødelighet sammenlignet med de som ikke har noen avstøting (HR 1,74; 95% CI 1,34-2,25) (11). Vi konkluderte dermed med at den bedrede overlevelsen fra år 2000 kunne henge sammen med bedret immunsuppresjon. I dette året ble nemlig protokollen for immunsuppresjon ved nyretransplantasjon på Rikshospitalet intensivert. Ytterligere forbedring kom i 2007 etter introduksjon av induksjonsbehandling med interleukin-2 reseptorantagonist (12).

Samlet sett konkluderer vi med at nyretransplantasjon gir betydelig lengre overlevelse enn dialyse, også for pasienter eldre enn 70 år. Dette forutsetter imidlertid et moderne immundempende behandlingsregime, slik at man unngår avstøtingsreaksjoner, og at pasienten har gjennomgått en standardisert aldersuavhengig transplantasjonsutredning.

Figur 3: Overlevelse for pasienter satt på venteliste for nyretransplantasjon mellom 2000 og 2005 sammenlignet med de pasientene som ble transplantert. Ref: Heldal K, Hartmann A, Grootendorst DC, et al. Benefit of kidney transplantation beyond 70 years of age. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(5):1680-7. Trykkes med tillatelse.

Livskvalitet

Hvorvidt behandlingen er vellykket, avhenger av mer enn en eventuell overlevelsesgevinst. Også livskvalitet er av stor betydning. Enkelte eldre pasienter har det muligens best i dialyse uten å bli transplantert. Det finnes imidlertid lite informasjon om hvordan vi kan identifisere disse pasientene. Det er også kjent at immundempende medikamenter har bivirkninger som bl.a. kan påvirke livskvaliteten. Det foreligger begrenset dokumentasjon på at eldre pasienter får bedret sin livskvalitet etter nyretransplantasjon. De få studiene som finnes er tverrsnittstudier som har sammenlignet pasienter i dialyse med pasienter som er transplantert (13, 14). I disse studiene syntes pasienter som er transplantert, å ha bedre livskvalitet enn pasienter i dialyse, men studiedesignet gjør det vanskelig å konkludere. Studiene er små og omfatter pasienter transplantert over en lengre tidsperiode, slik at de kan avspeile forskjellige behandlingsprotokoller. I tillegg foreligger det sannsynligvis også betydelige seleksjonsbias; sannsynligvis er det de friskeste som har blitt transplantert. For å undersøke dette nærmere er vi nå i gang med en prospektiv livskvalitetsstudie (QUESTION65) der vi følger pasienter eldre enn 65 år som er påmeldt til nyretransplantasjon. Pasientene fyller ut livskvalitetsskjema (SF-36 og KDQOL) ved påmelding, hver 6. mnd mens de står på venteliste og fram til fem år etter transplantasjon. Sålangt er 200 pasienter inkludert i studien, 115 er allerede transplantert, og foreløpige analyser tyder på at også eldre har en bedring i livskvaliteten det første året etter transplantasjon. Vi ser frem til å kunne publisere endelige resultater i løpet av noen få år.

Oppsummering

Nyretransplantasjon er et godt alternativ til dialyse for mange eldre pasienter, forutsatt at de tilfredsstiller de eksisterende medisinske kriteriene for transplantasjon. Dette er godt dokumentert for overlevelse, mens en eventuell livskvalitetsgevinst er dårligere dokumentert. Det pågår nå en prospektiv studie av livskvalitet blant eldre nyretransplantasjonskandidater som forhåpentligvis vil gi en del svar som kan bidra til å avklare dette.

Referanser

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. NEnglJMed. 1999;341(23):1725-30.
2. MERRILL JP, Murray JE, HARRISON JH, GUILD WR. Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAmMedAssoc. 1956;160(4):277-82.
3. Hoerger TJ, Simpson SA, Yarnoff BO, Pavkov ME, Rios Burrows N, Saydah SH, et al. The future burden of CKD in the United States: a simulation model for the CDC CKD Initiative. Am J Kidney Dis. 2015;65(3):403-11.
4. Leivestad T. Annual report Norwegian renal registry 20142015 8/24/2014. Available from: http://www.nephro.no/nnr.html.
5. Oniscu GC, Brown H, Forsythe JL. How old is old for transplantation? AmJTransplant. 2004;4(12):2067-74.
6. Rao PS, Merion RM, Ashby VB, Port FK, Wolfe RA, Kayler LK. Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation. 2007;83(8):1069-74.
7. Macrae J, Friedman AL, Friedman EA, Eggers P. Live and deceased donor kidney transplantation in patients aged 75 years and older in the United States. IntUrolNephrol. 2005;37(3):641-8.
8. Midtvedt K, Namtvedt T, Scott H, Abedini S, Rocke JC, Dorje C, et al. Single transplanted kidneys from a 90-year-old deceased donor perform acceptably at 1 year. TransplantProc. 2011;43(5):2107-9.
9. Heldal K, Midtvedt K. Doctor, should I remain on dialysis or accept the ECD kidney offered to me? AmJ Kidney Dis. 2012;59(6):748-50.
10. Heldal K, Hartmann A, Grootendorst DC, de Jager DJ, Leivestad T, Foss A, et al. Benefit of kidney transplantation beyond 70 years of age. Nephrol DialTransplant. 2010;25(5):1680-7.
11. Heldal K, Hartmann A, Leivestad T, Svendsen MV, Foss A, Lien B, et al. Clinical outcomes in elderly kidney transplant recipients are related to acute rejection episodes rather than pretransplant comorbidity. Transplantation. 2009;87(7):1045-51.
12. Heldal K, Thorarinsdottir S, Hartmann A, Leivestad T, Reisaeter AV, Foss AE, et al. Induction with interleukin-2 antagonist for transplantation of kidneys from older deceased donors: an observational study. TransplantRes. 2013;2(1):11.
13. Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, Badia X, Alvarez-Ude F, Diaz-Corte C, et al. Health related quality of life (HRQOL) of kidney transplanted patients: variables that influence it. ClinTransplant. 2000;14(3):199-207.
14. Weber M, Faravardeh A, Jackson S, Berglund D, Spong R, Matas AJ, et al. Quality of life in elderly kidney transplant recipients. J Am Geriatr Soc. 2014;62(10):1877-82.

Rita Romskaug.

Av Rita Romskaug, lege/stipendiat, og Torgeir Bruun Wyller, overlege/professor, Geriatrisk avdeling, Universitetet i Oslo, og Yngve Müller Seljeseth, overlege slag/geriatri, Medisinsk avdeling, Ålesund Sjukehus.

Eldre bruker ofte mange medisiner, noe som både kan bedre prognosen og gi bedre symptomkontroll ved en rekke vanlige tilstander i høy alder. Jo flere medisiner, dess større blir imidlertid risikoen for at de kan forårsake problemer. Et kritisk blikk på legemiddellisten er særlig viktig hos de mest sårbare pasientene, hvor avveiningene mellom nytte og risiko er ekstra utfordrende.

Uansett om legemiddellisten er kort eller lang, er det viktig at den er best mulig tilpasset den enkelte pasient. Vi beskriver her noen prinsipper for hvordan man kan gjennomføre en systematisk legemiddelgjennomgang.

Bakgrunnsopplysninger og legemiddelanamnese

God kjennskap til diagnoser, tidligere sykehistorie og aktuelle plager er en forutsetning. Man må sikre at legemiddellisten er korrekt, og gå gjennom den sammen med pasienten for å avklare om alle medisiner tas som forskrevet. Spør også om det benyttes reseptfrie legemidler eller naturpreparater.

Det er viktig å være oppmerksom på praktiske problemer knyttet til legemiddelbruken. Har pasienten svelgvansker? Er det vanskelig å åpne forpakningene? Hvordan er inhalasjonsteknikken? Har pasienten kognitiv svikt som gjør det utrygt å fortsatt administrere egne medisiner? Husk å innhente komparentopplysninger.

Klinisk vurdering og supplerende undersøkelser

Det må utføres en målrettet klinisk undersøkelse tilpasset pasientens komorbiditet og aktuelle symptomer.

Vekt, blodtrykk (obs ortostatisme!), puls, EKG og orienterende blodprøver vurderes hos alle, og man må huske på serumkonsentrasjonsmålinger ved bruk av legemidler hvor dette er aktuelt – som antiepileptika og digoksin. Farmakogenetiske analyser kan i noen tilfeller være indisert, særlig ved terapisvikt og bivirkninger. For eksempel kan effekten av SSRI, klopidogrel og metoprolol påvirkes av individuell variasjon i aktivitet av CYP-enzymer. Farmakogenetiske analyser utføres ved Senter for Psykofarmakologi ved Diakonhjemmet sykehus, Medisinsk genetisk laboratorium ved St. Olavs Hospital og Avdeling for medisinsk biokjemi ved Oslo universitetssykehus.

Behandlingsmål

Det er viktig å konkretisere hva som er målet med behandlingen. I tillegg til å gjøre en selvstendig vurdering av hva man kan forvente å oppnå, bør man lytte til pasientens ønsker. Ulemper ved behandling må veies opp mot fordeler, og man må ta hensyn til bl.a. komorbiditet, forventet gjenstående levetid og livskvalitet.

Indikasjon og effekt

En vanlig årsak til skadelig farmakoterapi, er bruk av legemidler som mangler indikasjon eller som ikke har ønsket effekt. Det gripes ofte for raskt til forskrivning av legemidler uten at pasientens symptomer og samlede medisinske tilstand er tilstrekkelig klarlagt. Slik legger medisinlisten på seg og blir mer og mer uoversiktlig, og pasienten risikerer å ende opp med en lang rekke legemidler med tvilsom nytte og betydelig skadepotensiale.

Eksempel: En pasient med deklive ødemer p.g.a. venøs svikt og lette knatrelyder over lungene (som kan være et normalfenomen hos gamle), vurderes feilaktig til å ha hjertesvikt, og settes på både ACE-hemmer, betablokker, diuretika og digoksin. 

For hvert enkelt legemiddel på listen må man altså nøye vurdere både indikasjon og effekt, og det kan være nyttig å forsøke å skille mellom symptomrettet og forebyggende behandling (tabell 1).

Symptomrettet behandling

Har høy prioritet hvis den virkelig hjelper, men ofte må det gjøres nedtrappings- og seponeringsforsøk før man kan vite om pasienten har effekt av et middel som har vært brukt lenge. Man må trappe ned og seponere ett legemiddel om gangen, og følge tett opp slik at man raskt oppdager om pasienten får tilbakefall av plager som det aktuelle legemiddelet hjelper mot.

Forebyggende behandling

Her kan ikke den samme strategien brukes. Forebyggende behandling kan være nyttig også i høy alder, men jo skrøpeligere pasienten er og jo kortere den forventede gjenstående levetiden er, dess strengere må indikasjonsstillingen være.

Det har også betydning hvor alvorlige hendelser man tar sikte på å forebygge, og hvor høy risikoen er. Ved atrieflimmer er f.eks. risikoen for et embolisk hjerneslag høy, og nytten av antikoagulasjon tilsvarende god selv hos nokså svekkede personer. Ugunstig lipidprofil uten andre risikofaktorer er et eksempel på en tilstand der risikoøkningen er liten, og hvor det ofte er riktig å avstå fra å gi statin til en gammel og sårbar pasient.

Underbehandling

Dersom det identifiseres tilstander som ikke behandles, må man vurdere om det er grunnlag for å legge til nye legemidler. Selv om legemiddellisten allerede er lang, er det viktig å ikke glemme dette punktet. START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) er et vurderingsinstrument som kan være til hjelp (1). Dette er en liste over kliniske situasjoner hvor spesifikke legemidler normalt skal brukes, f.eks. «vitamin D- og kalsiumtilskudd hos pasienter med kjent osteoporose og/eller tidligere lavenergibrudd«. Instrumentet er oversatt til norsk, og kan lastes ned fra hjemmesidene til Norsk geriatrisk forening (2).

I tillegg må det vurderes om det foreligger terapisvikt på ett eller flere områder, og om det i så fall er indikasjon for å skifte ut et legemiddel eller å gi et i tillegg.

Bivirkninger

Hos eldre er legemiddelbivirkninger ofte uspesifikke, og det er vanskelig å skille dem fra symptomer på sykdom. Pasientene kan også tolke sine plager som uunngåelige konsekvenser av aldring. Resultatet er at bivirkninger sjelden spontanrapporteres – man må lete aktivt!

Siden det er vanskelig både å identifisere ett gitt symptom som en bivirkning, og å forstå hvilket legemiddel (eller kombinasjoner av legemidler) som i tilfelle er ansvarlig, må det ofte gjøres systematiske seponeringsforsøk for å finne nærmere ut av dette. Tabell 2 lister opp noen vanlige bivirkninger hos eldre.

Valg av legemiddel, dosering og formulering

Finner man grunn til å behandle en tilstand medikamentelt, må man vurdere om det middelet pasienten bruker er det beste. Finnes det andre legemidler for samme indikasjon som er tryggere valg? Dette må vurderes i forhold til den aktuelle pasientens alder, komorbiditet og risikoprofil. Et eksempel er behandling av hypertensjon. Hvis pasienten samtidig har atrieflimmer, kan betablokker være et godt valg. Dersom pasienten har en lett nefropati i tillegg til sin hypertensjon, er det fornuftig å velge en ACE-hemmer eller A-II-blokker. Hvis nyresvikten blir mer uttalt, kan det imidlertid bli nødvendig å bytte legemiddel, f.eks. til en kalsiumblokker.

Når man har bestemt seg for at et legemiddel er nødvendig, må man vurdere om doseringen er optimal i forhold til bl.a. ønsket effekt og pasientens vekt og nyrefunksjon. Doseringsregimet bør gjøres så enkelt som mulig.

Interaksjoner

Vurder om det foreligger interaksjoner mellom legemiddel-legemiddel eller legemiddelsykdom. Her kan det være nyttig å bruke interaksjonsdatabaser, f.eks. www.interaksjoner.no, og forskrivningsverktøyet STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions (1, 2). Farmakodynamiske interaksjoner er like viktige som de farmakokinetiske, men de er avhengige av den kliniske konteksten, og finnes i begrenset grad i databasene. Noen eksempler er gitt i tabell 3.

Videre oppfølging

Oppsummer hva behandlingsmålene er, indikasjonen for hvert enkelt legemiddel, og hvordan monitorering og evaluering av effekt og bivirkninger bør foregå. Pasient, pårørende og fastlege må få god informasjon.

Legemiddelbehandling hos eldre må være dynamisk, og løpende tilpasses endringene i pasientens kliniske situasjon.

Samarbeid med klinisk farmasøyt i sykehus

Ved flere medisinske avdelinger er det nå fast tilknyttet klinisk farmasøyt. Deres tilstedeværelse bidrar til å øke fokuset i avdelingen på legemiddelrelaterte problemer. De avdekker potensielle problemer med samtidig administrasjon av medikamenter, f.eks. ulike saltformuleringer (levaxin, kalsium, doxylin), vanlige og uvanlige interaksjoner, og kan gi nyttige råd om dosering og eventuelt bruk av alternativt medikament. Råd om andre medikamentformuleringer vil også være nyttig ved svelgvansker, bruk av sonde og i.v. kombinasjoner.

Kliniske farmasøyter har god kunnskap i systematisk legemiddelsamstemming, og kan både veilede sykepleiere/leger og bidra med samstemming ved kompliserte lister. Korrekt gjennomført samstemming er en forutsetning for riktig medikamentell behandling videre. Under oppholdet og ved utreise kan de også gi opplæring til pasienter og pårørende om medikamentbruk. Det gir forståelse for hvorfor behandlingen gis, sikrer korrekt bruk videre og kan hindre bivirkninger.

Et fast samarbeid med klinisk farmasøyt oppleves som en styrking av avdelingen, men forutsetter ydmykhet for hverandres roller og kvalifikasjoner. Forståelse av klinisk skjønn er viktig.

Andre kilder

For den som er interessert i å lese mer om legemiddelgjennomganger, så finnes det en veileder utgitt av Helsedirektoratet (3), og temaet er også dekket i kapittel G24 i Norsk legemiddelhåndbok (4). Det er dessuten utarbeidet en praktisk sjekkliste som kan lastes ned i pdf-versjon fra nettsidene til Statens legemiddelverk (5, 6).

Deler av teksten bygger på Romskaug R, Wyller TB. Polyfarmasi hos eldre. I: Gullestad L, Birkeland KI, Aabakken L. Norsk lærebok i indremedisin. Drammen: Forlaget Vett & Viten (forventes utgitt 2016), gjengitt med tillatelse.

Litteratur

1. O’Mahony D, O’Sullivan D, Byrne S, et al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing 2015; 44: 213-8
2. Norsk geriatrisk forening: https://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-geriatrisk-forening/Geriatrisk-test–og-undervisningsmateriell/tester-og-registreringsskjemaer/start (27.11.15).
3. Helsedirektoratet. Veileder om legemiddelgjennomganger, IS-1998. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/veileder-om-legemiddelgjennomganger (27.11.15).
4. Norsk legemiddelhåndbok. G24 Legemiddelgjennomgang (LMG). http://legemiddelhandboka.no/Generelle/311096 (27.11.15).
5. Finckenhagen M, Hortemo S, Madsen S. Legemiddelgjennomgang – viktig tiltak for bedre behandling. Tidsskr Nor Laegeforen 2014; 134: 1454-5.
6. Statens legemiddelverk. Legemiddelgjennomgang. http://www.legemiddelverket.no/Bruk_og_raad/Raad_til_helsepersonell/Legemiddelgjennomgang (27.11.15).

Mathis Korseberg Stokke.

Av Mathis Korseberg Stokke, Klinikk for medisin, Lovisenberg Diakonale Sykehus; Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Oslo universitetssykehus,
Ullevål og Universitetet i Oslo; KG Jebsen, Cardiac Research Center og Center for Heart Failure Research, Universitetet i Oslo. e-post: m.k.stokke@medisin.uio.no

Artikkelen er tidligere publisert i Hjerteforum nr 3, 2015 og trykkes med tillatelse.

Ventrikulære ekstrasystoler forekommer hyppig i en klinisk hverdag. Denne artikkelen tar for seg årsaksforhold og mekanismer. Dokumentasjonen for at ventrikulære ekstrasystoler har patologisk betydning er begrenset. Artikkelen drøfter dette og aktuell behandling.

Summary in English

Premature Ventricular Complexes (PVCs) are a highly prevalent phenomenon in everyday clinical practice. Nevertheless, the observation of PVCs is often met with uncertainty with regard to clinical significance, work-up, and indications as well as alternatives with regard to treatment. This clinical uncertainty is contrasted by the increasing insight in the fundamental mechanisms underlying PVCs. The task for the clinician is to separate the situations in which PVCs occurs as a benign phenomenon in an otherwise healthy individual, from the situations in which PVCs could indicate underlying cardiac disease, or even act a cause or trigger of such disease. This review introduces the reader to some of these insights from basic research, as well as clinical data, and the lack thereof that can guide clinical decision making when confronted with PVCs.

A full version of this article with extended references is available on request.

Ventrikulære ekstrasystoler (VES) er et fenomen alle klinikere må ta stilling til, enten som et tilfeldig bifunn, som hovedårsak til pasientens plager, som prognostisk faktor, som uttrykk for ugunstig påvirkning av hjertet eller som tegn på manifest hjertesykdom. Utfordringen er å plassere pasientens VES i den rette av disse kategoriene og avgjøre om videre utredning og/eller behandling er nødvendig. I mange situasjoner har imidlertid VES usikker betydning, og på grunn av manglende retningslinjer varierer praksis for utredning og behandling. Denne artikkelen gir en kort innføring i det patofysiologiske og empiriske grunnlaget for å forstå, utrede og behandle VES i forskjellige sammenhenger og pasientgrupper.

Årsaker og patofysiologi

VES er prematur aktivering av myokard fra et utgangspunkt i ventriklene. I EKG ses dette som QRS-komplekser uten forutgående P-bølge og med en annen konfigurasjon enn ved aktivering fra et supraventrikulært fokus, f.eks. sinusrytme (figur 1). QRS-konfigurasjonen avhenger av utgangspunktet for aktiveringen og ledningen gjennom myokard og er oftest breddeforøket. I motsetning til erstatningsslag kommer QRS-komplekset ved VES prematurt i forhold til et normalt sinusslag og følges ofte av en kompensatorisk pause. Grunnen til pausen er at VES ikke depolariserer sinusknuten, som derfor fortsetter med sin egen aktiveringsfrekvens. Dermed blir RR-intervallet mellom det siste slaget før VES og det første slaget etter, dobbelt av RR-intervallet ved den foregående sinusrytmen. Pasientene kjenner det første normale slaget etter VES best siden pausen medfører bedre fylling og dermed «post-systolisk potensiering». Denne effekten er kraftigst i friske hjerter.

VES kan oppstå fra alle de tre prinsipielle mekanismene for takyarytmier: automati, trigget aktivitet og reentry-fenomener. En grunnleggende forståelse av disse mekanismene er til hjelp for forståelsen av VES i forskjellige kliniske tilstander og situasjoner. For innføring i basal og klinisk elektrofysiologi og arytmologi anbefales bøkene til hhv. Donald M. Bers (Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force, 2001) og Antoni Bayes de Luna (Clinical arrhythmology, 2011).

Figur 1. VES gjenkjennes i EKG som et prematurt QRS-kompleks uten forutgående P-bølge som er breddeforøket og har annen konfigurasjon enn supraventrikulære slag. VES etterfølges oftest av en pause. A) VES fra fokus i venstre ventrikkel, B) VES fra fokus i høyre ventrikkel (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Automati

Automati er mekanismen som gir sinusknuten dens pacemakeregenskaper. Også annet vev i hjertet har latente pacemakeregenskaper, men disse «latente pacemakerne» undertrykkes av aktivering fra sinusknuten. Mekanismene for automati er sannsynligvis de samme for alle vevstyper med latente pacemakeregenskaper, men med forskjellig aktiveringsfrekvens i forskjellige celler. Celler i andre deler av hjertet enn sinusknuten kan overta aktiveringen av hjertet hvis de får en høyere aktiveringsfrekvens. Dette kalles abnorm eller unormal automati. Figur 2 beskriver hvordan normal ionehomeostase i kontraktile hjertemuskelceller skiller seg fra de to mekanismene som kan bidra til automati i nodale celler og ved patologiske tilstander også i annet vev.

Figur 2. A) Hovedkomponenter i normal ionesyklus i ventrikkelmuskelceller. 1. Ved depolarisering av cellemembranen åpner L-type Ca2+-kanal og slipper en liten mengde Ca2+ inn i cytosol. 2. Ca2+ binder til Ca2+-frislippskanalen RyR2, som dermed åpner og slipper en større mengde Ca2+ ut i cytosol. Ca2+ binder til myofilamentene og leder til kontraksjon. 3. For relaksasjon tas Ca2+ tilbake opp i det sarkoplasmatiske retikkelet og pumpes ut av cellen. B) Automati ved ivabradin-følsom «funny current», også kalt «pacemakerstrøm». 1. Pacemakerstrømmen leder kationer inn i cellen og leder til langsom depolarisering av cellemembranen inntil 2. terskelverdien for aksjonspotensialet nås, f.eks. ved aktivering av L-type Ca2+ kanal. C) Automati ved «Ca2+-klokke». 1. Ca2+ lekker fra det sarkoplasmatiske retikkelet, og 2. utveksles med Na+. Dette medfører en netto innstrømming av positive ladninger i cellen og kan til slutt 3. depolarisere cellen tilstrekkelig til aktivering av f.eks. L-type Ca2+-kanal. Frekvensen av slik aktivering vil avhenge av frigjøring og reopptak av Ca2+ i det sarkoplasmatiske retikkelet (stiplet sirkel) (Ill.ved A. K. Stokke 2015).

Proteinene som er involvert i ionesyklus ved automati kan påvirkes av sympatisk aktivitet. Dermed kan aktiviteten i det autonome nervesystemet regulere aktiveringsfrekvensen i pacemakercellene. De samme proteinene er imidlertid også følsomme for hypoksi og iskemi. Slik kan celler i iskemisk vev få en aktiveringsfrekvens som er høyere enn sinusknutens, og føre til prematur aktivering, altså VES. Dette antas å være en av mekanismene for VES og idioventrikulær rytme i den tidlige fasen av akutt koronarsyndrom og etter reperfusjon. I ventriklene er det spesielt purkinjefibrene som kan utvikle slik aktivitet.

Trigget aktivitet

Trigget aktivitet skyldes ikke pacemakeregenskaper, men avhenger av den forutgående aktiveringen av cellene. Relasjonen til den forutgående aktiveringen er imidlertid kompleks, og forskjellige mekanismer kan antagelig spille en rolle ved trigget aktivitet utløst av hhv. takykardi og bradykardi (1). I motsetning til den gradvise depolariseringen som er grunnlaget for automati, ses trigget aktivitet som en relativt rask depolarisering i repolariseringsfasen (fase 2 og 3) eller hvilefasen (fase 4) av aksjonspotensialet (figur 3A). Depolarisering i repolariseringsfasen kalles tidlige etterdepolariseringer og ses spesielt i situasjoner med forlenget aksjonspotensial og dermed lang QT-tid (figur 3B). Dette kan f.eks. illustreres av Timothy-syndrom som skyldes mutasjoner i L-type Ca²⁺-kanalen og medfører både lang QT-tid, tidlige etterdepolariseringer og ventrikulære arytmier.

Mekanismen for depolarisering i hvilefasen av aksjonspotensialet (sene etterdepolariseringer, figur 3B) avhenger av andre proteinene. Normalt skal Ca²⁺ strømme ut av det sarkoplasmatiske retikkelet når cellen aktiveres av sinusstyrte impulser (figur 2A). Ca²⁺-frislippskanalen i retikkelet, RyR2, kan imidlertid bli dysfunksjonell pga. iskemi, sympatisk aktivitet eller mutasjoner. Slike faktorer kan endre aktiviteten til RyR2 og føre til at Ca²⁺ strømmer ut også i fase 4 av aksjonspotensialet. Slik unormal Ca²⁺-frigjøring kan resultere i VES ved iskemi og reperfusjon, men illustreres tydeligst ved katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT). RyR2-mutasjonene i denne sykdommen medfører lekkasje av Ca²⁺ i fase 4, etterdepolariseringer og hyppige VES under fysisk aktivitet.

Figur 3. Trigget aktivitet. A) Fasene i ventrikkelcellenes aksjonspotensial. B) Tidlige etterdepolariseringer (early afterdepolarisations, EADs) oppstår typisk ved forlenget aksjonspotensial i fase 2 eller 3. C) Sene etterdepolariseringer (delayed afterdepolarisations, DADs) oppstår i fase 4 og kan utløse aksjonspotensialer hvis de når terskelverdien (stiplet linje). (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Både automati og trigget aktivitet er fenomener på cellenivå. Den relativt svake strømmen som oppstår fra enkeltceller vil ikke kunne aktivere hele myokard slik man ser ved VES. Forsøk med data fra kaninhjerter anvendt i matematiske modeller viser at i størrelsesorden 800 000 celler må depolarisere synkront for å aktivere myokard (2). Når man endret modellen slik at den etterliknet myokard ved uttalt hjertesvikt ble dette imidlertid redusert til ca. 4000 celler. Sympatisk stimulering synkroniserer også prosessene som fører til sene etterdepolariseringer i flere celler. Dermed øker sannsynligheten for at trigget aktivitet inntreffer samtidig i et tilstrekkelig antall celler til å gi VES.

Reentry

Reentry-fenomener skyldes at forskjellige områder av myokard leder impulser med forskjellig hastighet eller med forskjellig refraktærperiode. Dermed oppstår muligheten for at impulser som på et gitt tidspunkt ledes i ett område av myokard, danner en sluttet krets med et annet område som kan aktiveres på et senere tidspunkt (figur 4). Dette er antagelig den vanligste mekanismen for arytmi etter etablering av arrvev som følge av infarkt og kan involvere ledningssystemet eller deler av myokard. Arrvev eller strukturelle endringer av myokard medfører permanent endret ledningshastighet og således et statisk substrat for reentrykretser. Substratet kan imidlertid også være dynamisk som følge av variasjoner i ionekanalaktivitet, elektrolyttforstyrrelser, iskemi m.m.

Figur 4. Reentrykretser betinget av forskjellig ledningshastighet. Område «R» i figuren har langsommere ledning enn område «L». Dermed er R refraktær lengre enn L. Når refraktærperioden er overstått, kan man imidlertid risikere at impulser som har passert gjennom område L, kan passere retrograd gjennom og dermed initiere en reentrykrets. (Ill. ved A. K. Stokke 2015).

Sykdom forårsaket av VES

VES kan initiere vedvarende ventrikkeltakykardier. Bayes de Luna hevder t.o.m. at «de fleste» ventrikkeltakykardier startes av en VES. Utfordringen ligger imidlertid i å forutsi hvor sannsynlig dette er for den enkelte pasienten. Risikoen for at VES trigger en vedvarende arytmi avhenger av statiske og dynamiske substrater for reentrykretser. Den høye risikoen for ventrikkeltakykardi og plutselig død ved alvorlig hjertesvikt illustrerer dette: Hjertesvikt medfører endringer i ionekanalekspresjon og -aktivitet, endret cellulær og ekstracellulær ionehomeostase samt regional iskemi og fibrose. Dermed øker sannsynlighet for både automatisme og trigget aktivitet samtidig som både statiske og dynamiske substrater for reentrykretser er til stede.

De senere årene har man blitt oppmerksom på at VES også kan forårsake svekket kontraktil myokardfunksjon. Sannsynligvis er dette kun relevant ved en vedvarende svært høy frekvens av VES, dvs. 10 000 – 20 0000 VES per døgn (3). Den kausale sammenhengen mellom en såpass høy frekvens av VES og svekket kontraktil funksjon ble overbevisende dokumentert i et forsøk med hunder utsatt for pacemakerstimulerte VES i bigemini (4). Etter 12 uker med slik stimulering var venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon redusert med 45 %. Dette var imidlertid fullt reversibelt etter 4 uker når pacemakeren ble slått av og hundene returnerte til sinusrytme. Tilsvarende funn er gjort hos pasienter etter vellykket ablasjon for svært hyppige VES (5). Mekanismen for slik «VES-indusert kardiomyopati» er ikke klarlagt, men involverer sannsynligvis uhensiktsmessig hemodynamikk, lokalt strekk og dyssynkroni i myokard, endret ekspresjon og aktivitet av ionekanaler og metabolske forandringer. Hvorvidt dette fenomenet er det samme som takykardi-indusert kardiomyopati, er omdiskutert.

Risiko

Som isolert fenomen i EKG kan VES være en tilfeldig observasjon uten symptomer, en forklaring på palpitasjoner uten prognostisk betydning, en markør for hjertesykdom, en årsak til kardiomyopati eller en potensiell trigger for maligne arytmier. Kliniske data gir oss til en viss grad støtte for å identifisere gruppen hvor VES kun ses som et tilfeldig funn eller gir palpitasjoner uten prognostisk betydning. Ved mistanke om VES som uttrykk for annen hjertesykdom, bør dette avklares på vanlig måte, mens risikoen for VES-indusert kardiomyopati kan vurderes ut fra frekvensen av VES.

Begrepet «hyppige VES» brukes ofte og kan være inngangsporten til utredning eller behandling. Dette begrepet indikerer imidlertid en kvantitativ tilnærming som har dårlig dekning i litteraturen. For friske unge siteres ofte mer enn 50 VES per døgn som hyppig basert på Holteropptak fra en liten gruppe amerikanske studenter på 70-tallet (6). Senere studier har vist at hyppigheten av VES varierer med kjønn, alder og sykdomsstatus (7). VES er et vanlig fenomen også hos «hjertefriske», og normalvariasjonen for antall VES per døgn er sannsynligvis stor. Selv i en gruppe pasienter med normal arbeidsbelastning, ekkokardiografi, høyre- og venstrekateterisering samt koronarangiografi hadde 39 av 101 mer enn 1 VES ved 24-timers Holter-registrering, mens 4 av 101 hadde mer enn 100 VES (7).

Et annet problem har vært å avklare hvorvidt VES i seg selv kan brukes som en selvstendig risikofaktor for sykdom og død. En metodemessig meget godt utført meta-analyse publisert i 2013, fant at i den «generelle befolkningen» uten kjent hjertesykdom, er hyppige VES assosiert med økt risiko for plutselig hjertedød (8). En svakhet ved denne studien er imidlertid for det første at de 11 studiene som ble inkludert i analysen, definerte hyppige VES forskjellig, og for det andre at ingen av studiene ekskluderte pasienter med hjertesykdom på annen måte enn ved anamnese. En annen meta-analyse konkluderer på samme måte at hyppige VES nok er en risikofaktor for kardiovaskulær død, men om dette egentlig skyldes underliggende hjertesykdom vites ikke (3). Én studie som kun inkluderte pasienter med normal ekkokardiografi og arbeidsbelastning, fant ingen assosiasjon mellom VES og død uansett årsak etter gjennomsnittlig 6,5 års oppfølging (9).

I forhold til den noe uavklarte betydningen av VES som isolert fenomen i hvile eller under Holter-monitorering hos personer uten kjent hjertesykdom, er det bedre dokumentert at VES som fremprovoseres under eller etter belastning, har prognostisk betydning. Jouven et al. inkluderte menn mellom 42 og 53 år uten kjent hjertesykdom basert på anamnese og EKG (10). Forekomst av to eller flere VES i serie eller mer enn 10 % VES i løpet av en 30 sekunders periode under AKG eller i recoveryfasen ble definert som hyppige VES. I løpet av en oppfølgingsperiode på 23 år hadde menn med hyppige VES en 2,7 ganger høyere risiko for død av kardiovaskulær årsak sammenliknet med dem som ikke hadde slike VES. VES eller ventrikulære takykardier i recoveryfasen etter AKG som prediktor for død uansett årsak ble også gjenfunnet i en annen studie (11).

Flere grupper av pasienter med etablert hjertesykdom har økt hyppighet av VES, men sammenhengen med kardiovaskulær død og plutselig død er dårlig dokumentert. Pasienter med strukturell hjertesykdom har økt mortalitet sammenliknet med hjertefriske, og hvorvidt VES er et uttrykk for graden av patologi eller i seg selv har prognostisk verdi, er i stor grad ukjent. F.eks. har pasienter med hypertensjon og venstre ventrikkelhypertrofi ved ekkokardiografi flere VES enn hypertensive pasienter uten hypertrofi (12), men den kausale sammenhengen og prognostiske verdien er usikker. Også pasienter med hypertrofisk kardiomyopati har høy forekomst av VES, men heller ikke for disse pasientene har VES noen etablert prediktiv verdi (13).

Lown og Wolfs velkjente hierarkiske inndeling av VES stammer fra observasjoner på 60-tallet av økt forekomst av VES og plutselig død i akuttfasen etter hjerteinfarkt, men har ikke blitt validert senere. Senere studier fant også en assosiasjon mellom VES i kronisk fase etter infarkt og mortalitet (14), men dette er ikke bekreftet etter innføring av standard invasiv revaskularisering, ACE-hemmere og betablokkere. For pasienter med etablert kronisk hjertesvikt synes imidlertid forekomsten av VES å være en prediktor for kardiovaskulær død også i nyere studier, selv etter statistisk justering for ejeksjonsfraksjon og bruk av betablokker (15).

Utredning

Utredning med utgangspunkt i VES må på den ene siden skille symptomfrie pasienter fra pasienter med symptomer som kan tilskrives VES, og på den andre siden skille hjertefriske pasienter fra pasienter med hjertesykdom (tabell 1). Anamneseopptaket bør søke å avdekke familiær disposisjon for iskemisk hjertesykdom, kardiomyopatier og plutselig død. Det er også viktig å spørre om epilepsi i nær familie siden kardielle synkoper kan ha blitt mistolket som epileptiske anfall. Noen ionekanalsykdommer disponerer også for både epilepsi og arytmi. Videre bør pasientens egne symptomer gjennomgås på alminnelig vis, dvs. palpitasjoner, nærsynkoper, synkoper, brystsmerter, dyspné etc.

Ofte blir VES observert i 12-avlednings-EKG eller ved korte rytmeopptak. 12-avlednings-EKG i hvile hører uansett med for alle pasienter for å identifisere tegn til iskemi, strukturell hjertesykdom, eller kanalopatier. Enkeltstudier har vist at korte observasjonsperioder (minutter) kan si noe om frekvensen av VES over en lengre periode (døgn) (16), og andre frekvensbaserte parametere enn døgnregistrering kan også ha tilleggsverdi. De fleste studier har likevel brukt opptak over 24 timer. Frekvensen av VES varierer gjennom døgnet, og 24-timers Holter-registrering gir en mulighet for å assosiere VES med aktivitet. Man bør registrere relasjonen mellom VES og egenrapporterte symptomer og sammenhengen mellom VES, aktivitet og hjertefrekvens. Dessuten bør antall VES per døgn registreres, VES-morfologien beskrives som uttrykk for ett eller flere foci og koblingsintervallet til forutgående sinusslag bemerkes. Frekvensen bør vurderes ut fra pasientens alder (7), men generelt sier den lite i seg selv med mindre frekvensen når et nivå som kan indikere risiko for VES-indusert kardiomyopati, dvs 10 000-20 000 per døgn (3).

Med opplysninger fra anamnese, 12-avlednings-EKG og 24-timers-Holter-registrering kan man korrelere evt. symptomer til VES, og gjøre en vurdering av risikoen for at det foreligger hjertesykdom eller om VES er registrert som et isolert fenomen hos en hjertefrisk pasient. Terskelen bør være lav for å supplere med ekkokardiografi for ytterligere å minske sannsynligheten for strukturell hjertesykdom, spesielt ved symptomgivende VES, høy frekvens av VES for alder eller ved mistanke om strukturell eller iskemisk hjertesykdom ut fra anamnese eller funn. I tillegg til ekkokardiografi er AKG eller annen stressbelastning ofte relevant, både for å sannsynliggjøre iskemi, men også for å avdekke evt. belastningsutløste VES eller andre arytmier.

Som beskrevet tidligere foreligger det ingen dokumentasjon for hvilken negativ prediktiv verdi normale funn ved slik utredning egentlig representerer mht. plutselig død som følge av ventrikulær arytmi utløst av VES. Den kvantitative diagnostiske verdien er derfor i realiteten knyttet til sannsynligheten for f.eks. iskemisk hjertesykdom vurdert ut fra alminnelige retningslinjer, eller hypertrofi i EKG som har 90 % positiv prediktiv verdi for hypertrofi ved ekkokardiografi. Ved funn som tyder på underliggende hjertesykdom bør videre utredning målrettes, f.eks. med MR ved mistanke om arytmogén høyre ventrikkelkardiomyopati (ARVC) eller genetisk rådgivning og evt. -testing ved familieanamnese som tyder på arvelige kardiomyopatier eller ionekanalsykdommer.

Tabell 1. Artikkelforfatterens forslag til utredning og risikostratifisering av pasienter med VES. Grønn representerer pasienter med relativt sett laveste risiko, gul intermediær risiko og rød høyeste risiko.

Behandling

Behandling av VES har vært et kontroversielt tema siden CAST-studien på 1980-tallet. Studien inkluderte pasienter som hadde gjennomgått hjerteinfarkt og hadde svekket venstre ventrikkelfunksjon. I en gruppe pasienter hvor flekainid eller enkainid effektivt reduserte frekvensen av VES var mortaliteten høyere enn i en tilsvarende gruppe som ble behandlet med placebo. Studien illustrerte den proarytmiske effekten av antiarytmika og var avgjørende for hvordan senere kliniske studier har definert primære endepunkter. Siden har CAST-resultatene imidlertid også blitt brukt som argument mot en kausal sammenheng mellom VES og arytmidød, selv om studien ikke var designet til å besvare et slikt spørsmål. Videre er det verdt å merke seg at en senere subgruppeanalyse viste at pasienter hvor VES ble redusert med kombinasjon av betablokker og flekainid faktisk hadde redusert arytmidød. Det foreligger fortsatt ingen studie som har vist at å redusere frekvensen av VES forebygger arytmidød.

En konsensusrapport fra hjerterytmeforeningene i Asia, USA og Europa publisert i 2014 anbefaler kun behandling av VES for symptomlette eller hvor svært høy frekvens av VES antas å være årsak til redusert venstre ventrikkelfunksjon. For symptomlette anbefales forsøk med betablokker eller kalsiumantagonist, selv om dokumentasjon for slik behandling mangler. En studie som inkluderte pasienter med et svært høyt antall VES med venstre grenblokksmønster og inferior akse, altså forenlig med fokus i høyre utløpstraktus, viste at atenolol reduserte antall VES (17). Placebo ga imidlertid like god symptomlindring. En annen studie differensierte pasienter på bakgrunn av relasjonen mellom VES og forutgående RR-intervall (18). Nadolol reduserte frekvensen av VES hos alle pasienter med takykardiutløste VES (gjennomsnittlig 88 % reduksjon), mens en slik effekt ble observert hos færre pasienter som ikke hadde en tydelig eller blandet relasjon mellom hjertefrekvens og VES, og hos enda færre pasienter med bradykardiutløste VES. Det er likevel viktig å huske at mange pasienter med hyppige VES har annen indikasjon for farmakologisk behandling som kan redusere antall VES, f.eks. betablokker ved strukturell hjertesykdom, iskemisk hjertesykdom eller ionekanalsykdommer.

Radiofrekvensablasjon for VES brukes som et alternativ til medikamentell behandling hos utvalgte pasienter, og et stadig stigende antall publikasjoner om denne indikasjonen foreligger etter beskrivelsen av VES-indusert kardiomyopati. Den nevnte internasjonale konsensusrapporten anbefaler ablasjon til «utvalgte pasienter» som forblir svært symptomplaget over tid eller hvor et høyt antall VES forbindes med svekket venstre ventrikkelfunksjon. En meta-analyse av 15 studier hvor ablasjon ble utført for svært hyppige VES viste at ablasjon ofte hadde varig effekt med bedret venstre ventrikkelfunksjon, spesielt hos pasienter med klart redusert ejeksjonsfraksjon før ablasjonen (19). Kun tre av de inkluderte studiene var prospektive, og det foreligger ingen randomiserte studier av effekten av ablasjon. En publikasjon av retrospektivt analyserte data fra Mayoklinikken presenterer resultater av både farmakologisk behandling og ablasjon (20). Studiedesignet gjør at man skal være forsiktig med å
trekke konklusjoner mht. sammenlikning av de to

behandlingsstrategiene, men viser at en stor andel pasienter med mange VES per døgn kan hjelpes av begge strategier. Viktigere er kanskje differensieringen av pasientene på bakgrunn av grunnsykdom, kontraktil funksjon, fokus for VES og utprøving av flere forskjellige medikamenter, inkl. antiarytmika. Denne tankegangen bør åpne for mer differensierte spørsmål i fremtidige randomiserte studier og forhåpentlig mer målrettet og tilpasset behandling.

Oppsummering

VES er et svært vanlig fenomen som kan være godartet hos reelt hjertefriske, markere underliggende hjertesykdom eller i seg selv svekke hjertefunksjonen over tid. Klinikerens oppgave er å identifisere de pasientene som trenger behandling for underliggende hjertesykdom eller fordi frekvensen av VES i seg selv kan resultere i VES-indusert kardiomyopati. Utover dette er indikasjonen for behandling av VES per i dag kun avhengig av symptomplager. Likevel vet vi at VES ofte er utløsende hendelse for maligne arytmier og plutselig død. Fremtidig forskning må identifisere pasienter hvor VES og aspekter ved VES innebærer høy risiko for slike hendelser, og hvilken forebyggende behandling som er mest effektiv for disse utvalgte pasientene.

Referanser

1. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Passantino A, Totaro P, Forleo C, et al. Heart rate dependency of premature ventricular contractions: Correlation between electrocardiographic monitoring and exercise-related patterns. Eur Heart J 1997;18:1642-8.
2. Xie Y, Sato D, Garfinkel A, Qu Z, Weiss JN. So little source, so much sink: requirements for afterdepolarizations to propagate in tissue. Biophys J 2010;99:1408-15.
3. Lee GK, Klarich KW, Grogan M, Cha YM. Premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy: a treatable condition. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:229-36.
4. Huizar JF, Kaszala K, Potfay J, Minisi AJ, Lesnefsky EJ, Abbate A, et al. Left ventricular systolic dysfunction induced by ventricular ectopy: a novel model for premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:543-9.
5. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ, Gupta SK, Liu TY, Alguire C, et al. Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm 2010;7:865-9.
6. Brodsky M, Wu D, Denes P, Kanakis C, Rosen KM. Arrhythmias documented by 24 hour continuous electrocardiographic monitoring in 50 male medical students without apparent heart disease. Am J Cardiol 1977;39:390-5.
7. Kostis JB, McCrone K, Moreyra AE, Gotzoyannis S, Aglitz NM, Natarajan N, et al. Premature ventricular complexes in the absence of identifiable heart disease. Circulation 1981;63:1351-6.
8. Ataklte F, Erqou S, Laukkanen J, Kaptoge S. Meta-analysis of ventricular premature complexes and their relation to cardiac mortality in general populations. Am J Cardiol 2013;112:1263-70.
9. Kennedy HL, Whitlock JA, Sprague MK, Kennedy LJ, Buckingham TA, Goldberg RJ. Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular Ectopy. N Engl J Med 1985;312:193-7.
10. Jouven X, Zureik M, Desnos M, Courbon D, Ducimetière P. Long-term outcome in asymptomatic men with exercise-induced premature ventricular depolarizations. N Engl J Med 2000;343:826-33.
11. Frolkis JP, Pothier CE, Blackstone EH, Lauer MS. Frequent ventricular ectopy after exercise as a predictor of death. N Engl J Med 2003;348:781-90.
12. Messerli FH, Ventura HO, Elizardi DJ, Dunn FG, Frohlich ED. Hypertension and sudden death. Increased ventricular ectopic activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984;77:18-22.
13. Adabag AS, Casey SA, Kuskowski MA, Zenovich AG, Maron BJ. Spectrum and prognostic significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;45:697-704.
14. Bigger JT, Fleiss JL, Kleiger R, Miller JP, Rolnitzky LM. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 1984;69:250-8.
15. Le VV, Mitiku T, Hadley D, Myers J, Froelicher VF. Rest premature ventricular contractions on routine ECG and prognosis in heart failure patients. Ann Noninvasive Electrocardiol 2010;15:56-62.
16. Evenson KR, Welch VL, Cascio WE, Simpson RJ, Jr. Validation of a short rhythm strip compared to ambulatory ECG monitoring for ventricular ectopy. J Clin Epidemiol 2000;53:491-7.
17. Krittayaphong R, Bhuripanyo K, Punlee K, Kangkagate C, Chaithiraphan S. Effect of atenolol on symptomatic ventricular arrhythmia without structural heart disease: a randomized placebo-controlled study. Am Heart J 2002;144:e10.
18. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F, Totaro P, Di MM, Rizzon P. Holter-guided identification of premature ventricular contractions susceptible to suppression by beta-blockers. Am Heart J 1996;131:508-15.
19. Zang M, Zhang T, Mao J, Zhou S, He B. Beneficial effects of catheter ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function. Heart 2014;100:787-93.
20. Zhong L, Lee YH, Huang XM, Asirvatham SJ, Shen WK, Friedman PA, et al. Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions: a single-center retrospective study. Heart Rhythm 2014;11:187-93.

Johannes Espolin Roksund Hov.

Av Johannes Espolin Roksund Hov, forsker PhD, Norsk senter for PSC og Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet. 

Primær skleroserende cholangitt er en kronisk inflammasjonstilstand i de store gallegangene. Cholangiocarcinom rammer 10-15% av pasientene. Etter lang tid pågår det nå flere intervensjonsstudier som kan gi håp om nye behandlingsmodaliteter.

Innledning

Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk progredierende inflammasjonstilstand i de store gallegangene (1). PSC rammer en overvekt av menn (2:1 ratio) og debuterer med en median alder på 30-40 år. Insidens og prevalens er henholdsvis omkring 1 og 10 per 100.000 i Nord-Europa.

PSC er antatt å ha en delvis autoimmun genese. Det er en viss økt forekomst hos førstegradsslektninger (ca. x10 risiko hos søsken sammenlignet med den generelle befolkningen). Opptil 80% av pasientene har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. En fryktet komplikasjon er cholangiocarcinom, som rammer 10-15% av pasientene og er vanskelig å diagnostisere og behandle.

Sykdomsforløpet ved PSC er høyst variabelt, men median transplantasjonsfri overlevelse er omtrent 10-15 år. Det er ingen medisinsk behandling tilgjengelig med dokumentert effekt på sykdomsprogresjonen. PSC var derfor inntil for få år siden den vanligste årsaken til levertransplantasjon i Norden (nå forbipassert av hepatocellulært carcinom). Levertransplantasjon er god behandling for sykdommen selv om en del får residiv av sykdommen. Før man kommer til transplantasjonsstadiet, består fundamentet i den kliniske oppfølgingen av cancerscreening og symptomatisk behandling (mot kløe, bakterielle cholangitter, smerter). I tillegg, har endoskopisk behandling av symptomgivende gallegangsstenoser, en viktig rolle i faser med klinisk forverring.

Ursodeoxycholsyre (UDCA, bjørnegallesyre) er allment akseptert i behandlingen av primær biliær cirrhose (som rammer de minste gallegangene) og har derfor blitt forsøkt i utstrakt grad og økende doser også ved PSC. Den så langt største studien ble gjennomført over 5 år i Skandinavia med 17-23 mg/kg/dag og viste en ikke-signifikant trend mot effekt. Ved forsøk med enda høyere doser (28-30 mg/kg) ved Mayo-klinikken måtte imidlertid studien avbrytes da forekomsten av endepunkter i intervensjonsarmen var høyere enn i placebo-armen, sannsynligvis p.g.a. toksiske metabolitter (2). Medikamentets rolle som sykdomsmodifiserende terapi er nå ikke helt avklart. Amerikanske guidelines fraråder bruk, mens det i Europa åpnes for bruk i moderate doser. Ursodeoxycholsyre kan imidlertid uansett ha en rolle som symptomatisk behandling (mot for eksempel kløe, gallesten).

Etter lang tid uten tegn til nye alternativer på behandlingsfronten, er det nå internasjonalt vesentlig større interesse for ny behandling ved PSC. Minst 10 intervensjonsstudier er nå registrert som aktive i clinicaltrials.gov, primært fase 2 studier. Behandlingsalternativene som forsøkes er i stor grad basert på ny kunnskap og teorier om patogenesen ved sykdommen fremkommet gjennom basalforskning. En gjennomgang av disse (en ikke komplett oversikt er gitt i tabell 1) representerer sånn sett en liten innføring i mulige sykdomsmekanismer ved PSC.

Immunmodulerende behandling

Selv om vi regner PSC som en autoimmun sykdom, har det vært lite effekt av tradisjonell immunsuppressiv behandling. For å initiere eller delta i inflammasjonsprosesser, er T-cellene avhengige av å binde seg til adhesjonsmolekyler i endotelet og migrere ut av karet. T-celler som aktiveres, begynner å uttrykke integriner, en slags adressemolekyler som kun binder adhesjonsmolekyler uttrykt i vevet der de ble aktivert. Dette gjør at de vil resirkulere til, og overvåke vevet der de initialt ble aktivert.

En sentral teori om relasjonen mellom tarm og lever i PSC baserer seg på observasjoner i PSC-lever av T celler aktivert i tarm, noe som normalt ikke skal forekomme (3). Medikamentet vedolizumab binder seg til et tarmspesifikt integrin på T-cellene og hemmer transport inn i tarmvevet og dermed inflammasjon ved for eksempel ulcerøs kolitt. Ettersom det er samme integrin-adhesjonsmolekyl-par som ses ved PSC er det et godt rasjonale for antiinflammatorisk behandlingsforsøk med dette prinsippet. Tilsvarende kan hemming av andre adhesjonsmolekyler i leveren tenkes å ha positive effekter (tabell 1).

Gallesyrebehandling

Galle er toksisk, men galleveiene og tarmen evner å beskytte seg mot dette, blant annet ved bikarbonatsekresjon. En ledende hypotese er at problemer med «bikarbonatparaplyen» (4), et beskyttende basisk lag over gallegangsepitelet, kan være av betydning for sykdomsprogresjonen ved PSC. UDCA stimulerer nettopp denne, selv om stoffet har en rekke virkningsmekanismer. Kjemisk modifisert ursodeoxycholsyre, 24-nor-deoxycholsyre, har hatt god effekt i dyremodeller og testes for tiden i en fase-2 studie hvor også norske pasienter deltar. Dette stoffet har blant annet enda mer potent choleretisk (gallestimulerende) effekt enn UDCA.

Opphopning av gallesyrer og endret gallesyresammensetning er også antatt å påvirke sykdomsprosessene ved PSC. Medikamenter som spesifikt hemmer reopptaket av gallesyrer i terminale ileum eller kjernereseptorer som er nøkkelspillere i gallesyrehomeostasen er derfor andre aktuelle angrepspunkter (tabell 1).

Fibrosebehandling

Fibrose er en sykdomsmekanisme som i vesentlig grad bidrar til organskade i PSC og andre inflammasjonstilstander. En sluttstadiumlever ved PSC er ikke bare karakterisert av cirrhose, men ikke minst også av et komplett sklerotisk og destruert galletre. Anti-fibrosemidler vil potensielt være av stor interesse ved PSC ettersom man i mange tilfeller kommer sent til behandling, fordi symptomer og dermed diagnosen først kommer for en dag etter en langvarig sykdomsprosess. Basal fibrose-forskning har identifisert enzymet lysyl oxidase like 2 (LOXL2) som sentralt i fibrosedannelse, og inhibering av dette som et mulig behandlingsprinsipp. For tiden testes anti-LOXL2 (simtuzumab) ut i over 200 PSC pasienter verden over.

Andre muligheter: arv og miljø

I store genetiske studier har vi sett at PSC dels overlapper med klassisk autoimmun sykdom (for eksempel med diabetes type 1 og dels med inflammatorisk tarmsykdom (5). Funn av nye risikogener for sykdom gir innsikt i hvilke biologiske mekanismer som er relevante for sykdomsutviklingen. Så langt er ikke ny behandling utviklet på bakgrunn av funnene, men man ser for seg at dersom to tilstander har overlappende biologi så kan også medikamenter som påvirker den ene også virke ved begge tilstandene. Såkalt «drug repurposing» kan dermed bidra til ny medikamentell behandling.

Et annet viktig spørsmål er om tarmfloraen har betydning for sykdomsprosessen i PSC. Det er vel kjent at bakteriell overvekt hos rotter kan gi skleroserende cholangitt og at antibiotika hindrer dette og dessuten forbedrer leverprøver hos PSC-pasienter. I pilotstudier har man sett en viss effekt av vancomycin, som kan tenkes å påvirke sykdommen både via tarmfloraen og indirekte ved immunmodulering. Utsikten til langtidsbehandling med resistensdrivende preparater er imidlertid lite attraktiv. Flere miljøer ser for seg at forsøk med for eksempel fecestransplantasjon kan drive feltet fremover.

Figuren viser overlevelse uten levertransplantasjon fra blodprøvetaking, kategorisert i henhold til tertiler av serumprøven ELF (enhanced liver fibrosis test), i to uavhengig paneler norske PSC pasienter (n=167 til venstre n=138 til høyre). Høy ELF er assosiert med klart verre forløp. ELF er en kommersielt tilgjengelig kombinasjon av serum metalloproteinase 1 (TIMP-1), amino-terminal propeptid av type III procollagen (PIIINP) og hyaluronsyre. Figuren er hentet fra Vesterhus og Hov et al. (6) og trykket med tillatelse fra forlaget (John Wiley and Sons).

Effektmål og studiedesign ved behandlingsstudier i PSC

Ikke bare mangler man god medisinsk behandling ved PSC, men mulighetene for å overvåke sykdomsaktivitet og effekt av behandling er også begrenset. Ordentlige studier med harde endepunkter (levertransplantasjon eller død) er svært tid- og ressurskrevende og krever mange pasienter. Det er derfor også nødvendig med gode surrogat-endepunkter for å kunne gjøre adekvate pilotstudier. Vi har nylig vist at fibrosemarkøren ELF (enhanced liver fibrosis test) har lovende egenskaper som biomarkør i PSC (Figur 1) (6). En fersk ekspert-anbefaling utgående fra den internasjonale PSC-studiegruppen (www.ipscsg.org) fastslår at det mangler sterk evidens for gode surrogatmarkører i PSC, men at endepunkter basert på leverbiopsi og radiologi, i tillegg til vanlige leverprøver kan være av verdi (7). Videre forskning på dette feltet er av stor betydning.

Konklusjoner

Forskningsaktiviteten rundt PSC er betydelig større enn tidligere og det er lov å håpe at dette vil resultere i en eller flere nye behandlingsmodaliteter og en forbedret evne til å følge sykdomsstatus. I mellomtiden er det viktig å huske på at endoskopisk terapi kan være et effektivt alternativ i perioder med forverring av sykdommen, mens levertransplantasjon er god behandling når andre muligheter er oppgitt.

Referanser

1. Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2013;382(9904):1587-99.
2. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME,
   McCashland T, Befeler AS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808-14.
3. Adams DH, Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2006;6(3):244-51.
4. Beuers U, Hohenester S, de Buy Wenniger LJ, Kremer AE, Jansen PL, Elferink RP. The biliary HCO(3)(-) umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies. Hepatology. 2010;52(4):1489-96.
5. Liu JZ, Hov JR, Folseraas T, Ellinghaus E, Rushbrook SM, Doncheva NT, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat Genet. 2013; 45(6):670-5.
6. Vesterhus M, Hov JR, Holm A, Schrumpf E, Nygard S, Godang K, et al. Enhanced liver fibrosis score predicts transplant-free survival in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2015;62(1):188-97.
7. Ponsioen CY, Chapman RW, Chazouilleres O, Hirschfield GM, Karlsen TH, Lohse AW, et al. Surrogate endpoints for clinical trials in primary sclerosing cholangitis; review and results from an International PSC Study Group consensus process. Hepatology. 2015.

Gisle Langslet.

Av Gisle Langslet, overlege, Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus

To nye kolesterolsenkende medikamenter, alirokumab (”Praluent”, Regeneron/Sanofi) og evolokumab (”Repatha”, Amgen), er nylig kommet på markedet i Norge/Europa og USA. Medisinene betegnes PCSK9-hemmere og senker LDL-kolesterol ved å binde seg til, og hemme virkningen av PCSK9-proteinet i blod.

LDL-kolesterol og familiær hyperkolestrolemi

En viktig reguleringsmekanisme for LDL-kolesterol i blodet er opptaket av LDL-partikler i levercellene via LDL-reseptorer på overflaten av levercellene. Komplekset LDL-partikkel/LDL-reseptor tranporteres intracellulært hvor LDL-partikkelen brytes ned. LDL-reseptoren resirkuleres enten til celleoverlaten for ny tranport av LDL-partikler eller destrueres i lysosomene.

Familiær hyperkolesterolemi (FH) skyldes oftest en genfeil i LDL-reseptorgenet på kromosom 19 som fører til ikke-fungerende eller dårlig fungerende LDL-reseptorer. Ved heterozygot FH er 50% av LDL-reseptorene defekte og LDL-kolesterolnivået i blodet er omtrent dobbelt så høyt som normalt.

PCSK9-proteinet

Proteinet proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) ble beskrevet i 2003. Det viste seg å være en viktig regulator av LDL-reseptornivået. PCSK9 binder seg til LDL-reseptor i blodet og merker den for degradering i lysosomene (1, 2). LDL-reseptorer som ikke er bundet til PCSK9 blir resirkulert til celleoverflaten og brukt påny. Genet som kodet for PCSK9 finnes på kromosom 1 (3).

Kort tid etter at PCSK9 ble beskrevet, ble det vist at ”gain of function” mutasjoner i PCSK9-genet forårsaker autosomal dominant hyperkolesterolemi, d.v.s. en ny variant av familiær hyperkolesterolemi (4).  Det ble også funnet ”loss of function” mutasjoner i PCSK9 genet med lavere LDL-kolesterolnivå enn normalt (5). I kohortestudier over 15 år er det vist at bærere av ”loss of function” PCSK9-mutasjoner, som gir en moderat reduksjon i LDL-kolesterolnivå, hadde en relativ risikoreduksjon for koronar hjertesykdom på mellom 47 og 88% (6).. Den store forskjellen i risiko med en moderat forskjell i LDL-kolesterolnivå skyldes sannsynligvis at LDL-kolesterolnivået er lavt fra fødselen av.

Virkningsmekanisme

Økt PCSK9-nivå fører altså til redusert LDL-reseptoraktivitet og økt LDL-kolesterolnivå, mens redusert PCSK9-nivå fører til økt LDL-reseptoraktivitet og redusert LDL-kolesterolnivå.

De store legemiddelfirmaene skjønte raskt at hemming av PCSK9 kunne være en effektiv måte å senke LDL-kolesterolet på. De har utviklet monoklonale antistoffer, produsert i cellekulturer, som binder seg spesifikt til PCSK9 i blodet og inaktiverer proteinet.

Sanofi/Regeneron, Amgen og Pfizer har utviklet hver sine PCSK9-hemmere: alirokumab, evolokumab og bokocizumab. Alirokumab og evolokumab er godkjent av FDA og EMA,  mens bocozizumab er i fase III utprøving og ennå ikke godkjent.

Fase II- og fase III-studier er gjort i populasjoner med vanlig hyperkolesterolemi og familiær hyperkolesterolemi, med koronarsykdom eller høy risiko for koronarsykdom, med og uten samtidig statin- og/eller ezetimib-behandling. Det er også gjort studier på personer med statin-intoleranse.

Lipideffekter

LDL-kolesterol reduseres med 50-60% i forhold til placebo, omtrent samme effekt ses ved ulike doseregimer, med og uten samtidig statinbehandling. I forhold til ezetimib senkes LDL med ca. 36%. HDL økes med ca 6%. Triglyserider reduseres noe variabelt fra 0-23%. Lipoprotein (a) (Lp(a)) reduseres 17-30%, noe som er overraskende da det antas at Lp(a) ikke tas opp av LDL-reseptorene. Mekanismen for Lp(a) reduksjonen er ukjent (7-9).

Bivirkninger

Ved FDA-vurdering i juni 2015 hadde 3340 personer blitt eksponert for alirocumab og 3946 personer for evolocumab i randomiserte studier av opptil 18 mndr. varighet (10, 11).  Bortsett fra injeksjonsreaksjoner og kløe, som er registrert noe hyppigere (prevalens ca. 5%) blant dem som har fått virksom medisin, har det ikke vært vesentlig ubalanse i forekomst av bivirkninger mellom behandlingsgrupper og kontrollgrupper. De fleste injeksjonsreaksjoner har vært milde og har ikke ført til seponering av medikasjonen. Forekomst av
myalgi og påvirkning på CK og transaminaser ser ut til å være lik i mellom behandlings- og kontrollgruppene. I to langtidsstudier med alirokumab og evolokumab (12, 13), har det vært observert en liten ikke-signifikant økt forekomst av nevrokognitive hendelser (amnesi/hukommelsesforstyrrelser og forvirringstilstander bl.a.). Det er derfor startet en studie med ca 4000 deltakere for spesifikt å vurdere nevrokognitive effekter av behandling med evolokumab.

Sikkerhet ved langtidsbruk

Erfaringen med klinisk bruk av medikamentet er så langt begrenset og sikkerheten ved langtidsbruk er uavklart. Det har vært uttrykt bekymring for at LDL-kolesterolnivået kan bli for lavt og forårsake bivirkninger. Det er gjort analyse av bivirkningsforekomst i henhold til LDL-kolesterolnivå. Det var ingen vesentlig forskjell i bivirkninger mellom dem som hadde LDL <0,65 mmol/L i forhold til dem som hadde høyere verdier, men en har ikke data for mer enn ett års eksponering (13). Bekymringen for lave og svært lave LDL-kolesterolnivåer over tid er blant annet knyttet til mulig betydning for steroidhormonsyntese, cellesyntese og nivå av fettløselige vitaminer, særlig vitamin E som transporteres i kylomikroner og VLDL- og LDL-partikler.

I en placebokontrollert studie med evolokumab over 52 uker ble ikke nivået av kortisol eller gonadehormoner påvirket. Nivået av vitamin E falt med 16% i evolokumabgruppen, men vitamin E-nivået i cellemembranen i røde blodlegemer ble ikke påvirket  (15).

Det kan tenkes at det over tid kan dannes antistoffer mot medikamentet som kan gi injeksjonsreaksjoner, nedsatt effekt og evt. allergiske reaksjoner. Utvikling av antistoffer monitoreres i pågående langtidssstudier. Det er vist noe høyere forekomst av antstoffer hos personer som har fått alirokumab i forhold til kontrollgruppene. Personer med antistoffutvikling hadde noe større tendens til injeksjonsreaksjoner, men dette så ikke ut til å gi nedsatt effekt. Forekomst av nøytraliserende antistoffer har ikke vært rapportert. Allergiske reaksjoner har forekommet, men det har ikke vært sikker sammenheng med forhøyet antistoffnivå.

Effekt på kardiovaskulære hendelser

I tillegg til sikkerhet og effekt ved langtidsbruk er det nødvendig å dokumentere at LDL-kolesterolsenkning ved PCSK9-hemming, også reduserer forekomsten av kardiovaskulær sykdom. Det pågår 4 endepunktstudier med alirokumab, evolokumab og bokocizumab med til sammen ca 70 000 deltakere, hvor de første resultatene ventes å komme i 2017. I post-hoc analyser av to studier med alirokumab og evolokumab og ca 1 års oppfølgingstid er det rapportert ca 50% reduksjon av kardiovaskulære hendelser (12, 13). En metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier med over 5000 deltakere, har også rapportert en odds ratio på 0,49 for myokardinfarkt hos dem som fikk behandling med PCSK9-hemmere (7).

Sikre data om påvirkning på kardiovaskulære hendelser vil en først få når de store endepunktstudiene gjøres opp.

Praktisk bruk

Godkjent indikasjon for bruk av alirokumab og evolokumab er:

• Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller
• blandet dyslipidemi som ikke når behandlingsmål med maksimal tolerert statindose med tillegg av ezetimib.
• Behandling av statin-intolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolocumab er i tillegg godkjent til bruk hos personer over 12 år med homzygot familiær hyperkolesterolemi.

Alirokumab doseres 75 eller 150 mg hver 2. uke, evolokumab doseres 140 mg hver 2. uke eller 420 mg hver 4. uke. Medisinen settes subkutant på mage, lår eller overarm. Den leveres i ferdigfylte autoinjektorer for engangsbruk som pasientene setter selv.

Refusjon

Behandlingen koster ca. 70 000 kr i året. Inntil videre har Helse- og omsorgsdepartementet bestemt at bare pasienter med familiær hyperkolesterolemi skal få stønad til behandling med alirokumab eller evolokumab etter individuell søknad om refusjon. Bare spesialister i indremedisin og pediatri kan søke. I retningslinjene som er utarbeidet av Helfo kreves det at FH skal være diagnostisert med gentest, og det er bare pasienter med FH som har etablert kardiovaskulær sykdom, eller særlig høy risiko for kardiovaskulær sykdom som vil få innvilget refusjon.

Fremtidig klinisk bruk

Resultatene fra endepunktstudiene vil ha avgjørende betydning for fremtidig klinisk bruk. Potensielt kan PCSK9-hemmere være til nytte for mange pasienter med hyperkolesterolemi som ikke når behandlingsmål med dagens behandling. Men for at medisinen skal kunne brukes på bredere basis, må effekt på kliniske endepunkter og kost-nytte dokumenteres. De pågående endepunktstudiene, er i hovedsak sekundærprofylaktiske studier. Bruk i primærprofylakse vil antagelig bli svært begrenset.

Oppsummering

• PCSK9-hemmere er monoklonale antistoffer som binder seg til og inaktiverer PCSK9-proteinet i blod
• Senker LDL-kolesterol 50-60% ved å hemme nedbrytningen av LDL-reseptorene i levercellene
• Må injiseres subkutant hver 2. eller hver 4. uke
• PCSK9-hemmerene alirokumab og evolokumab er nylig lansert i Norge

Referanser

1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, Chu S, Lin A, Wang H, Wang X, Beyer TP, Bensch WR, Li W, Ehsani ME, Lu D, Konrad RJ, Eacho PI, Moller DE, Karathanasis SK, Cao G. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
2. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin MC, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chretien M, Prat A, Seidah NG. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem. 2004;279:48865-48875.
3. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, Basak A, Prat A, Chretien M. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928-933.
4. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.
5. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161-165.
6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Jr., Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
7. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, D’Agostino RB, Sr., Kubica J, Volpe M, Agewall S, Kereiakes DJ, Kelm M. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.
8. Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, Chen JZ, Chen QH, Li GN, Xie J, Kang LN, Xu B. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med. 2015;13:123.
9. Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A, Duggan W, Wang EQ, Plowchalk D, Sweeney K, Kaila N, Vincent J, Bays H. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2015;115:1212-1221.
10. Memorandum to Members and Consultants Endocrionologic & Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting for alirocumab (Praluent) 09 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, 2015
11. Memorandum to Members and Consultants, Endocrinologic & Matabolic Drugs Advisroy Committee Meeting for evolocumab (Repatha) 10 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluationa and Research, 2015
12. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El SM, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-1499.
13. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509.
14. Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, Sullivan D, Bolognese M, Langslet G, Civeira F, Somaratne R, Nelson P, Liu T, Scott R, Wasserman SM, Sabatine MS. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation. 2014;129:234-243.
15. Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, Bridges I, Wasserman SM, Scott R, Roth E. Effects of Evolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study. Circ Res. 2015;117:731-741.

Hanne Thürmer

Hanne Thürmer, leder Nif

Høsten 2015 har Norsk indremedisinsk forening (NIF) vært på den rikspolitiske arena med tallrike besøk i Legenes hus og på Stortinget. Den engasjerte indremedisiner har fått med seg debatten om akuttsykehus og akuttfunksjoner. Nasjonal helse- og sykehusplan (Meld. st. 11 (2015-2016) gir Stortinget en mulighet til å etablere en helhetlig politikk for spesialist­helsetjenesten. Initiativet ønskes velkommen da det i mange år har vært for stor avstand mellom Storting og tjenestene!

I Nasjonal helse – og sykehusplan loves en veileder for hvordan helseforetakene lager utviklingsplaner. Hittil har helseforetakene flyttet, endret, lagt ned og etablert tilbud uten dialog og avklaring med fastlegene eller lokale politiske myndigheter. Kommunale helsetjenester påvirkes av slike endringer, og en mal som sikrer lokal forankring av utviklingsplaner er viktig. Norske indremedisinere landet rundt samarbeider med fastleger og kommunehelsetjenester, og vi ser behovet for helhetlige planer.

For NIF er det viktig at Stortinget holder blikket på helheten når man diskuterer sykehus- og spesialisttilbud. Som leder av NIF har jeg spesielt vært bekymret over følgende momenter i Nasjonal helse- og sykehusplan:

1. Akuttkirurgi behandles løsrevet fra sykehuset som helhet og sykehusets funksjon i sine lokalsamfunn
2. Ny spesialitet i mottakene etableres uten sammenheng med de store vaktbærende spesialiteter og uten felles vaktkompetanse med noen eksisterende spesialitet.

Akuttkirurgi:

Akuttkirurgi på lokalsykehus er en del av en samlet akuttfunksjon. Små lokalsykehus ligger i områder hvor også legevaktene er spredt, i områder der kommunehelsetjenesten har få leger, og hvor det ikke er private spesialister. Fagmiljøene er små, og alle er viktige for den felles kompetansen. Det å fjerne akuttkirurgisk kompetanse påvirker helheten, og pasientene får et dårligere tilbud. Når det ikke lenger er akuttkirurgisk vakt, vil mange indremedisinske pasienter heller ikke tas i mot lokalt. Antall operasjoner er ikke avgjørende, men antall pasienter som diagnostiseres, vurderes, stabiliseres, startbehandles og følges opp etter operasjon på større sykehus. Kirurgene inngår i et fagmiljø med de andre spesialitetene, med turnusleger og med fastleger lokalt. Det er ikke likegyldig for indremedisinske vaktlag om det er kirurgisk vurderingskompetanse tilgjengelig eller ikke!

Allerede i dag er det klar oppgavefordeling mellom sykehusene, innen både kirurgi og indremedisin. Lokalsykehus uten akuttkirurgi bør ikke kalles sykehus. De lokalsykehus som fortsatt består har overlevd mange nedleggelsesrunder, de er levedyktige og kan fortsatt tilføres oppgaver i samarbeid med sitt hovedsykehus. I Nasjonal helse- og sykehusplan er dette godt beskrevet (avsnitt 5.6).

Ny spesialitet i mottak:

NIF er svært bekymret over at Regjeringen i sin nasjonale helse- og sykehusplan så detaljert beskriver en ny spesialitet uten å sette denne inn i den store omorganiseringen av all spesialistutdanning. En forsering av en enkelt spesialitet, vil ikke komme norske pasienter eller norske akuttmottak til gode. En ny spesialitet må sees i sammenheng med de nye felles kravene til vaktkompetanse innen kirurgi og medisin. Da bør etablering av denne spesialiteten samordnes med det store fellesløpet for de andre spesialistutdanningene.

Lokalsykehus landet rundt er kompetansemiljøer og ressursbaser for sine lokalbefolkninger. Det er mange lokalsykehus som har stabile, faste ansatte, rekrutterer godt, utdanner leger og spesialsykepleiere samt veileder 1. linjetjenesten. Slike lokalsykehus bør Legeforeningen hegne om, ikke undergrave eksistensen til. Da må oppgaver deles og desentraliseres, og lokalsykehusene inngå i et nettverk og en sammenheng med sitt «store sykehus». Det er ikke bare de store operasjoner som teller, men utredning før operasjon og etterbehandling og rehabilitering etter operasjon.

Marianne Aardal Grytaas

Av Marianne Aardal Grytaas, overlege og PhD-stipendiat, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus

Primær hyperaldosteronisme skyldes autonom overproduksjon av aldosteron fra en eller begge binyrer. Det er den vanligste formen for sekundær hypertensjon, med antatt forekomst  5-12 % av alle med hypertensjon. Økt aldosteronpåvirkning fører til høyere kardiovaskulær, renal og metabolsk risiko enn hos pasienter med essensiell hypertensjon, men risikoen reduseres ved korrekt medisinsk eller kirurgisk behandling.

Innledning

Primær hyperaldosteronisme (PHA) definerer en gruppe tilstander med autonom overproduksjon av aldosteron fra en eller begge binyrer. Aldosteronsekresjonen er da uavhengig av de vanlige reguleringsmekanismene, og gir ufysiologiske virkninger i målorganene.

Aldosteronsekresjonen fra binyrebarken stimuleres normalt via renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) eller direkte av høye kaliumnivåer (figur 1). Aldosteron utøver sine effekter ved å binde til mineralkortikoidreseptoren (MR) i forskjellige vev. I nyrene fører det til økt reabsorbsjon av natrium og økt kaliumsekresjon, med påfølgende vannretensjon, økt  ekstracellulært væskevolum og økt blodtrykk, samt reduksjon av serum-kalium. MR finnes også i andre organer som hjerte og blodkar, hvor økt aldosteronpåvirkning kan føre til myokardfibrose, venstre ventrikkelhypertrofi og arteriell stivhet (1-3).

Figur 1: Renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Figur fra Patel et.al, Radiographics 2007;27:1145-1157, gjengitt med tillatelse.

Historikk og forekomst

PHA ble første gang beskrevet av Jerome W. Conn (1907-1994) i 1954, da han påviste en binyretumor hos en 34 år gammel kvinne med hypertensjon (HT) og alvorlig hypokalemi. Da hun fikk fjernet tumoren ble blodtrykk og kaliumverdi normalisert. Conn kalte denne tilstanden primær hyperaldosteronisme.

Frem til tidlig 1990-tall ble det antatt at PHA var en sjelden diagnose som forårsaket under 1 % av alle tilfeller av HT. Etter innføring av aldosteron/renin-ratio (ARR) som screeningmetode for PHA, har et økende antall studier vist at PHA er den hyppigste årsaken til sekundær hypertensjon, med en antatt forekomst 5-12 % av alle med HT (4, 5). For pasienter med medikamentresistent HT, er det funnet PHA hos opp mot 20 % (6). Pasienter med PHA har, sammenliknet med essensiell HT, høyere risiko for både kardiovaskulære hendelser, nyreskade og økt risiko for redusert glukosetoleranse og diabetes mellitus type 2 (7-10).

Den ene hovedgruppene av PHA utgjøres av aldosteronproduserende adenomer (APA) – også kalt Conns syndrom, som står for 30-40 % av tilfellene og som gir sykdom i den ene binyren. Den andre  hovedgruppen er bilateral binyrehyperplasi (BAH) som utgjør 60-70 % av tilfellene. I tillegg kjenner vi tre forskjellige arvelige former for familiær hyperaldosteronisme (FH), og som deles inn i type I, II og III. Til sammen utgjør disse 1-10 % av alle PHA. For FH I og FH III er det i løpet av det siste tiåret funnet kimbane-mutasjoner, hvorav mutasjoner i KCNJ5-genet ved FH III også kan gjenfinnes som somatiske mutasjoner i sporadiske APA. Ved FH II er den genetiske årsaken fortsatt ukjent, og FH II diagnostiseres  ved at to personer i samme familie har diagnosen PHA.

Funn

Hypertensjon og hypokalemi er de klassiske funnene som leder mistanken til PHA. Muskelsvakhet kan forekomme ved hypokalemi. Mens det tidligere ble antatt at hypokalemi var obligat ved PHA, vet vi nå at en stor andel av PHA-pasienter er normokalemiske, spesielt ved BAH. En stor multisenterstudie viste hypokalemi kun hos 9-37 % (4).

Utredning

Endocrine Society utga i 2008 retningslinjer for utredning, diagnostikk og behandling av PHA (figur 2) (11). Følgende pasientgrupper har høy risiko for PHA og bør utredes: a) HT med blodtrykk >160/100 eller medikamentresistent hypertensjon, b) HT og samtidig hypokalemi, c) binyreincidentalom og HT, d) tidlig debut av HT eller cerebrovaskulære hendelser før 40 års alder i familien, og e) hypertensive førstegradsslektninger til PHA.

Figur 2: Utredning ved mistenkt PHA.

Screening

Aldosteron/renin-ratio (ARR) er den anbefalte screeningtesten. ARR er mest sensitiv dersom blodprøver tas om formiddagen, minst to timer etter at pasienten har stått opp, og etter å ha sittet minst fem minutter. Verdier for positiv test varierer mellom hormonlaboratoriene i Norge, ettersom de bruker forskjellige analysemetoder for måling av renin (reninaktivitet eller direkte reninkonsentrasjon, tabell 1).

Alle forutsetter normokalemi * Forutsetter samtidig aldosteron > 416 pmol/l. **Ved samtidig aldosteron > 300 pmol/l. ***Ved samtidig aldosteron 150-300 pmol/l ****Aktuell renin-analyse; direkte renin-konsentrasjon (mIE/l) med tilhørende grenseverdier for ARR, ble innført ved Haukeland Universitetssykehus fra februar 2016.

Medikamentpåvirkning under utredning

En rekke blodtrykksmedikamenter påvirker aldosteron- og reninmålinger, og kan dermed påvirke resultat-ene ved både screening, diagnostisk testing og binyrevenekateterisering (tabell 2). Dersom det ansees medisinsk forsvarlig, seponeres disse medikamentene før utredning, og erstattes i utredningsperioden med alfablokker som doksazosin (Carduran®) og non-dihydropyridin kalsiumblokker som verapamil depottablett (Isoptin retard®).

I tillegg til medikamentpåvirkning kan hypokalemi gi falsk lave aldosteronverdier, og bør korrigeres før utredning. Nyresvikt reduserer reninkonsentrasjon og –aktivitet, mens graviditet, renovaskulær hypertensjon og malign hypertensjon øker disse.

* ARR = aldosteron/renin ratio ** Reninhemmere (aliskiren (Rasilez®)) senker plasma renin-aktivitet (PRA), men øker direkte aktiv renin-konsentrasjon (DRC). ARR øker ved bruk av PRA, senkes ved bruk av DRC ***P-piller og øvrige østrogenpreparater påvirker ikke renin målt som PRA, men hemmer DRC, og kan da ved måling av DRC gi falsk positiv ARR. Seponeres kun dersom alternativ prevensjon kan benyttes.

Verifisering av diagnosen

Ved positiv ARR anbefales verifisering ved diagnostisk testing (intravenøs saltvannsbelastning, fludrokortison suppresjonstest, oral saltbelastning eller kaptopril belastningstest). Både i Norge og resten av Europa er saltvannsbelastning mest brukt. Pasienten får da infusjon av to liter isoton NaCl over fire timer. Under normale forhold skal saltvannstilførsel supprimere aldosteronsekresjonen via hemming av RAAS. Aldosteronverdi over 140 pmol/l etter saltvannsbelastning er diagnostisk for PHA.

Sidelokalisasjon

Når PHA er bekreftet ved saltvannsbelastning, anbefales CT av binyrene (uten kontrast) som ledd i videre utredning, for å se etter adenomer eller hyperplasi, og for å utelukke karsinom (bilde 1). Men CT angir korrekt sidelokalisering hos kun ca 60 % av tilfellene (12). For å skille APA fra BAH er binyrevenekateterisering gullstandard hos alle hvor operativ behandling er aktuelt. Binyrevenekateterisering utføres i Norge ved Oslo Universitetssykehus og Haukeland Universitetssykehus. Ved denne prosedyren føres et kateter via lysken opp i både høyre og venstre binyrevene, hvor det tas prøver til analyse av aldosteron og kortisol, samtidig med prøver fra perifer vene. Riktig kateterposisjon i binyrevene bekreftes når konsentrasjon av kortisol i binyrevenen er langt høyere enn i perifer vene. For å bedømme om det er aldosteronoverproduksjon i én eller begge binyrer sammenlignes aldosteron/kortisol-ratio fra de to sidene. Binyrevenekateterisering kan utføres med eller uten Synachten. Tolkningen og anbefalte grenseverdier, både for riktig kateterposisjon og for om det er lateralisering av aldosteronoverproduksjon, vil avhenge av om Synachten er brukt eller ikke (13).

PHA-pasient med adenom 15 x 17 mm i høyre binyre (markert med pil), samt lett forstørret venstre binyre med tverrdiameter 11 mm. Binyrevenekateterisering viste lateralisering til høyre, og pasienten ble høyresidig adrenalektomert. Bilde fra professor Jarle Rørvik, Radiologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus. Bildet er gjengitt med tillatelse fra pasienten.

Behandling

Adrenalektomi er anbefalt ved sykdom i den ene binyren (APA). Ved BAH, eller ved APA der kirurgi ikke er mulig eller ønskelig, anbefales livslang medikamentell behandling med MR-antagonistene spironolakton eller eplerenon. Spironolakton er førstevalg, med anbefalt startdose 12,5-25 mg x 1 daglig, som deretter titreres opp til laveste effektive dose. Spironolakton er en ikke-selektiv MR-antagonist som også kan blokkere androgenreseptoren og virke som progesteronagonist, og kan gi bivirkninger i form av redusert libido, gynekomasti og potensplager hos menn, og menstruasjonsforstyrrelser hos kvinner. Eplerenon er alternativ ved uakseptable bivirkninger av spironolakton, men er mindre potent. Anbefalt startdose for eplerenon er 25 mg x 2 daglig.

Både kirurgi og medisinsk behandling med MR-antagonister gir effektiv BT-reduksjon ved PHA. Etter adrenalektomi vil 20-40 % bli helt helbredet for sin HT (12, 14, 15). Prospektive studier har vist at både kirurgisk og medisinsk behandling med MR-antagonister i tillegg reduserer risiko for nye kardiovaskulære hendelser, begrenser utvikling av nyresykdom og av metabolske komplikasjoner (9, 16, 17).

Konklusjon

PHA er den vanligste formen for sekundær hypertensjon, og langt hyppigere enn tidligere antatt. Disse pasientene har høyere risiko for kardiovaskulære, renale og metabolske komplikasjoner enn pasienter med essensiell hypertensjon. Adrenalektomi ved APA og MR-antagonister ved BAH er effektive til å redusere blodtrykk og komplikasjoner. Sykdommen er sannsynligvis underdiagnostisert, og hovedutfordringen er å tenke på muligheten for PHA hos pasienter med hypertensjon, slik at pasientene sikres effektiv behandling.

Referanser

1. Su, M.Y., et al., Contrast-enhanced MRI index of diffuse myocardial fibrosis is increased in primary aldosteronism. J Magn Reson Imaging, 2012. 35(6): p. 1349-55.
2. Mark, P.B., et al., Alterations in vascular function in primary aldosteronism: a cardiovascular magnetic resonance imaging study. J Hum Hypertens, 2013.
3. Catena, C., et al., Predictive factors of left ventricular mass changes after treatment of primary aldosteronism. Horm Metab Res, 2012. 44(3): p. 188-93.
4. Mulatero, P., et al., Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents.
   J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(3): p. 1045-50.
5. Rossi, G.P., et al., A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol, 2006. 48(11): p. 2293-300.
6. Nishizaka, M.K., et al., Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens, 2005. 18(6): p. 805-12.
7. Milliez, P., et al., Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(8): p. 1243-8.
8. Rossi, G.P., et al., Renal damage in primary aldosteronism: results of the PAPY Study. Hypertension, 2006. 48(2): p. 232-8.
9. Mulatero, P., et al., Long-term cardio- and cerebrovascular events in patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(12): p. 4826-33.
10. Hanslik, G., et al., Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol, 2015. 173(5): p. 665-75.
11. Funder, J.W., et al., Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3266-81.
12. Lim, V., et al., Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99(8): p. 2712-9.
13. Rossi, G.P., et al., An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension, 2014. 63(1):
    p. 151-60.
14. Volpe, C., et al., Primary aldosteronism: functional histopathology and long-term follow-up after unilateral adrenalectomy. Clin Endocrinol (Oxf), 2014.
15. Worth, P.J., et al., Characteristics predicting clinical improvement and cure following laparoscopic adrenalectomy for primary aldosteronism in a large cohort.
    Am J Surg, 2015. 210(4): p. 702-9.
16. Sechi, L.A., et al., Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. JAMA, 2006. 295(22): p. 2638-45.
17. Catena, C., et al., Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(9): p. 3457-63.

Marta Ebbing

Marta Ebbing, fagdirektør helseregistre, spesialist i hjertesykdommer, PhD. Hjerte- og karregisteret, Folkehelseinstituttet, Bergen. 
Rune Kvåle, spesialist i kreftsykdommer, PhD.
Eivind Reikerås, statistiker, MSc.

Etter mange år med utredninger og politisk diskusjon vedtok Stortinget å opprette Hjerte- og karregisteret ved lov mars 2010. Registeret ble etablert ved Folkehelseinstituttet i løpet av 2011 og har vært i drift siden desember 2012. Artikkelen gir en oversikt over registeret og noen aktuelle tall.

Bakgrunn

Hjerte- og karsykdom er fortsatt den hyppigste dødsårsaken i Norge (1), selv om dødeligheten av slik sykdom er betydelig redusert de siste 35 årene (2). På grunn av aldring i befolkningen forventes det at antallet mennesker som lever med hjerte- og karsykdom vil øke i årene som kommer (3). Bruk av fødselsnummer som entydig personidentifikasjon gir Norge, sammen med de øvrige nordiske landene, et unikt utgangspunkt for nasjonale helseregistre til bruk for statistikk, helseanalyser, kvalitetsforbedring og forskning (4). Stortinget vedtok mars 2010 at det skulle etableres et nasjonalt direkte personidentifiserbart register over hjerte- og karlidelser i Norge (5). Hjerte- og karregisteret skal blant annet gi oversikt over forekomst og utvikling av hjerte- og karsykdom i befolkningen, gi datagrunnlag for å finne årsakssammenhenger til hjerte- og karsykdommer og heve kvaliteten på helsehjelpen som gis til pasienter med hjerte- og karsykdom (6).

Figur 1. Fellesregistermodellen. Hjerte- og karregisteret er bygget opp som et basisregister med tilknyttede nasjonale medisinske kvalitetsregistre. Basisregisteret, illustrert ved den stående søylen til venstre, består av data fra Norsk pasientregister, Dødsårsaksregisteret og Det sentrale folkeregisteret. De ulike medisinske kvalitetsregistrene, illustrert ved liggende søyler til høyre, består av mer utfyllende data om enkelte typer av eller behandlingsformer for hjerte- og karsykdommer. Kvalitetsregistrene har kommet litt ulikt i utvikling og bruk. Norsk register for ablasjonsbehandling og elektrofysiologi er nylig godkjent, men har ikke startet databehandling så langt (per februar 2016).

Fellesregistermodellen

Hjerte- og karregisteret er bygget opp etter fellesregistermodellen som er beskrevet i rapporten ”Gode helseregistre – bedre helse” (7), og består av et basisregister og flere nasjonale medisinske kvalitetsregistre innen hjerte- og karsykdom.

Basisregisteret bygger på data fra Norsk pasientregister (8), Dødsårsaks-registeret (9) og Det sentrale folkeregisteret (10), og gir derved informasjon om forekomst og behandling av hjerte- og karsykdom i spesialisthelsetjenesten, samt om hjerte- og kar dødeligheten i og utenfor sykehus. På sikt skal basisregisteret også inkludere data fra primærhelsetjenesten (11), hvor mange pasienter får oppfølging. Basisregisteret er etablert ved Folkehelseinstituttets avdeling i Bergen, og ble formelt åpnet 12. desember 2012.

De nasjonale medisinske kvalitetsregistrene er forankret i fagmiljøene, og inneholder kliniske opplysninger innhentet ved helseforetakene. Eksempler er Norsk hjerneslagregister (12) og Norsk hjerteinfarktregister (13). Se også oversikt over kvalitetsregistrene i Figur 1. Kvalitetsregistrene gir detaljert informasjon om de ulike manifestasjonene av hjerte- og karsykdom, om risikofaktorer, diagnostikk, behandling og om resultat av helsehjelpen. Folkehelseinstitutt er databehandlingsansvarlig for fellesregisteret, som blant annet innebærer å sørge for at tilstrekkelige og relevante opplysninger inngår i registeret, og at personvern og informasjonssikkerhet blir ivaretatt etter gjeldende lover og regler (14).

Noen tall fra årene 2012-2014

For å bli registrert i Hjerte- og karregisteret, kreves at pasienten har minst én av 709 ulike hjerte- og karrelaterte ICD-10 koder som hoved- eller bidiagnose etter kontakt med spesialisthelsetjenesten. Listen med de over 700 kvalifiserende diagnosekodene er publisert på Folkehelseinstituttets nettsider (15).

I Hjerte- og karregisterets basisdel er det årlig registrert rundt 330 000 unike pasienter med enten poliklinisk konsultasjon eller sykehusopphold for hjerte- og karrelaterte sykdommer (for eksempel iskemisk hjertesykdom) og symptomer (for eksempel «brystsmerter»). For årene 2012-2014 er det registrert i alt 693 426 personer med til sammen 1 327 328  polikliniske konsultasjoner, 74 256 dagopphold og 910 829 døgnopphold i basisregisteret. Atrieflimmer/-flutter, kronisk iskemisk hjertesykdom og brystsmerter var de vanligste diagnosekodene målt på episodenivå, det vil si som polikliniske konsultasjoner, dag- eller døgnopphold i sykehuset, se Tabell 1. Av alle pasientene registrert i basisregisteret i løpet av de første tre årene, er det 180 211 (26,0 %) som har kvalifiserende diagnosekoder og/eller tilhørende prosedyrekoder som tilsier at de kan være registrert i ett eller flere av de tilknyttete nasjonale medisinske kvalitetsregistrene, se Tabell 2.

Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

*Telling basert på inklusjonskriterier for de 9 nasjonale medisinske kvalitetsregistrene som inngår i Hjerte- og karregisteret per februar 2016. Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

Den vanligste dødsårsaken for pasienter i Hjerte- og karregisteret er akutt hjerteinfarkt (10,2 %), etterfulgt av kronisk iskemisk hjertesykdom (5,6 %) og hjertesvikt (5,4 %), se Tabell 3.

Tabell 4 viser antall pasienter med hjerte- og karsykdomer, omfanget av kontakt med helsetjenesten for og bruk av legemidler for hjerte- og karsykdommer, samt dødeligheten av hjerte- og karsykdommer  i Norge basert på tilgjengelige datakilder. Pasienter med hjerte- og karsykdommer blir i stor grad behandlet og fulgt opp i allmennlegetjenesten ved fastlegene. Dersom vi får et nasjonalt kommunalt pasient- og brukerregister, vil vi få enda bedre kunnskapsgrunnlag ved at data fra allmennlegetjenesten kan sammenstilles med øvrige data i Hjerte- og karregisteret for analyser (16).

Kilde: Hjerte- og karregisterets basisdel, februar 2016.

Kilder: Kontroll av utbetaling og helserefusjon, Reseptregisteret, Hjerte- og karregisterets basisdel, Dødsårsaksregisteret.

Utfordringer – datakvalitet

Data fra basisregisteret brukes til fremstilling av statistikk og til helseanalyser som faktaark og andre publikasjoner fra Folkehelseinstituttet, se for eksempel faktaark om atrieflimmer publisert på fhi.no i februar 2016  (http://www.fhi.no/artikler/?id=117781.). Data fra kvalitetsregistrene brukes til nasjonal og lokal kvalitetsforbedring, og publiseres for eksempel som kvalitetsindikatorer på helsenorge.no (17). Videre brukes data fra noen av kvalitetsregistrene i Pasientsikkerhetsprogrammet.

For at registeret skal kunne innfri alle formål, det vil si gi grunnlag for kvalitetsforbedring og epidemiologisk- og effektforskning om hjerte- og karsykdom, er det viktig at data i registeret er fullstendige og korrekte. Basisregisteret er avhengig av kvaliteten på: kodingen i de pasientadmini-strative systemene i spesialisthelsetjenesten, som ender opp som diagnose- og prosedyre-koder i Norsk pasientregister, og av kvaliteten på legenes utfylling av dødsattester, som ender opp som diagnosekoder i Dødsårsaksregisteret.

Kvalitetsregistrene er avhengige av oppslutning om registreringen fra de kliniske fagmiljøene. Folkehelseinstituttet og de kliniske fagmiljøene, bør sammen drive frem forskningsprosjekt som innebærer validering av data i Hjerte- og karregisteret opp mot opplysninger fra originalkilden, det vil si pasientjournalen. Dette er utført for data i Norsk hjerneslagregister, som viser at både basisregister- og kvalitets-register data kan brukes til formålene (18). Videre må de som melder inn data få noe igjen for arbeidet, og må enkelt kunne hente data til bruk i lokalt kvalitetsforbedringsarbeid. Registerforvalterne må derfor sørge for oppdaterte statistikkbanker, kvalitetsindikatorer og årsrapporter. Tallene fra basisregisteret er gjort tilgjengelig i Hjerte- og karregisterets statistikkbank på fhi.no, og tallene fra ulike kvalitetsregistre som Norsk hjerneslagregister og Norsk register for invasiv kardiologi ligger tilgjengelig for sykehusene. Endelig må data gjøres lett tilgjengelig for videre analyser og for forskning, som i sin tur vil kunne bidra til bedre kvalitet på helsehjelpen for og bedre kunnskap om hjerte- og karsykdom.

Konklusjon

Vi har nå fått etablert et etterlengtet, landsomfattende, personidentifiserbart register over hjerte- og karsykdom i Norge. Nøkkelen til videre suksess for registeret er samarbeid mellom ulike registerforvaltere og mellom kliniske fagmiljø. Analysearbeid og datavalidering er et prioritert arbeidsområde for registeret, og registeret vil i tillegg til å gi statistiske oversikter og danne grunnlag for praktisk kvalitetsforbedring, også gi grunnlag for helseanalyser og forskning.

Nærmere informasjon om Hjerte- og karregisteret finnes på fhi.no (19).

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. Dødsårsaksregisterets statistikkbank 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://statistikkbank.fhi.no/dar/.
2. Vollset SE. Dødelighet og dødsårsaker i Norge gjennom 60 år 1951–2010. http://www.fhi.no/tema/dodsaarsaker-og-levealder: Folkehelseinstituttet; 2012.
3. Statistisk sentralbyrå. Befolkningsframskrivninger. Nasjonale og regionale tall, 2011-2060 2011 [cited 2011 20 juni]. Available from: http://www.ssb.no/dodsarsak/.
4. Helse- og omsorgsdepartementet. Prop. 72 L (2013–2014) Pasientjournalloven og helseregisterloven. In: Helse- og omsorgsdepartementet, editor. Regjeringen.no: Regjeringen; 2013.
5. Lovvedtak 44 (2009-2010), (2010).
6. FOR 2011-12-16 nr 1250: Forskrift om innsamling og behandling av helseopplysninger i Nasjonalt register over hjerte- og karlidelser (Hjerte- og karregisterforskriften), FOR-2011-12-16 nr 1250 (2011).
7. Dahl C, Stoltenberg C, Magnus T, Høye A, Skjesol PO, Vassenden A, et al. Gode helseregistre – bedre helse. Strategi for modernisering og samordning av sentrale helseregistre og medisinske kvalitetsregistre 2010-2020. Hovedrapport fra forprosjektet Nasjonalt helsergisterprosjekt. Oslo: Sekretariatet for Nasjonalt helseregisterprosjekt, Folkehelseinstituttet, 2009 Desember. Report No.
8. Norsk pasientregister. Nye NPR – fra opphold til pasient. Oslo: Helsedirektoratet, 2010 Juni. Report No.: IS-1830.
9. Ellingsen CL, Pedersen AG. Datakvaliteten i Dødsårsaksregisteret. Tidsskrift for Den norske legeforening. 2015;135(8):768-70.
10. Skatteetaten. Hva gjør folkeregisteret? Oslo: Skatteetaten; 2010 [cited 2012 14 March]. Available from: http://www.skatteetaten.no/no/Artikler/Hva-gjor-folkeregisteret/.
11. Prop. 23 L (2009–2010) Proposisjon til Stortinget (forslag til lovvedtak) Endringer i helseregisterloven og helsepersonelloven (nasjonalt register over hjerte- og karlidelser, adgang til å gi dispensasjon fra taushetsplikt for kvalitetssikring, administrasjon, planlegging og styring av helsetjenesten), (2010).
12. Norsk hjerneslagregister. Norsk hjerneslagregister 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://www.kvalitetsregistre.no/resultater/hjerte-og-kar/norsk-hjerneslag-register/.
13. Jortveit J, Govatsmark RE, Digre TA, Risoe C, Hole T, Mannsverk J, et al. Myocardial infarction in Norway in 2013. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134(19):1841-6.
14. Hjerte- og karregisterforskriften, 2011-12-16-1250 (2011).
15. Folkehelseinstituttet. Kvalifiserende diagnosekoder for Hjerte- og karregisteret: Folkehelseinstituttet; 2015. Available from: http://statistikkbank.fhi.no/hkr/static/HKR_kvalifiserende_diagnosekoder.pdf.
16. Helse- og omsorgsdepartementet. Høring – nytt kommunalt pasient- og brukerregister 2015 [cited 2016 6. februar]. Available from: https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/horing—nytt-kommunalt-pasient–og-brukerregister/id2426283/.
17. Direktoratet for e-helse. helsenorge.no  [updated 10. februar 2016; cited 2016]. Available from: https://helsenorge.no/kvalitetsindikatorer.
18. Varmdal T, Bakken IJ, Janszky I, Wethal T, Ellekjaer H, Rohweder G, et al. Comparison of the validity of stroke diagnoses in a medical quality register and an administrative health register. Scand J Public Health. 2016;44(2):143-9.
19. Folkehelseinstituttet. Nasjonalt register over hjerte- og karlidelser www.fhi.no: Folkehelseinstituttet; 2016 [cited 2016 6. februar]. Available from: http://www.fhi.no/helseregistre/hjerte-og-karregisteret.

Kristiane Birkeland Bleskestad

Kristiane Birkeland Bleskestad, stud.med, Universitetet i Bergen
Kåre I. Birkeland, avdelingsleder/professor, Oslo universitetssykehus/Universitetet i Oslo
Trygve Hausken, overlege/professor, Gastroenterologisk seksjon og Nasjonal kompetansetjeneste for funksjonelle mage-tarmsykdommer, Haukeland Universitetssykehus/ Universitetet i Bergen

Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) er vist å gi gode resultater ved behandlingen av tarminfeksjon forårsaket av bakterien Clostridium difficile. Flere studier viser at FMT kan bedre symptomer også hos pasienter med IBS. Teorien er at slik behandling kan ha gunstig effekt på tarmmikrobiota og bidra til å gjenopprette homeostase. Denne artikkelen belyser publisert forskning på området. Den er basert på generell bakgrunnslitteratur om IBS funnet gjennom pyramidesøk på Helsebiblioteket og mer spesifikke søk i de tilfellene det har vært nødvendig.

Funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser er utbredt og det antas at 20-30% av befolkningen er rammet. En av de hyppigst forekommende undergruppene er irritabel tarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS). Patogenesen er multifaktoriell, og endringer i tarmens bakterieflora undersøkes nå som en mulig årsak (tabell 1). Det kan også ha behandlingsmessige konsekvenser.

Menneskets tarmmikrobiota

Ved å ta i bruk moderne molekylærbiologiske metoder er det blitt mulig å kartlegge tarmens bakterieflora på en helt annen måte enn tidligere. Den samlede bakterieflora i tarmen kalles gjerne tarmmikrobiota.

Tarmene til et nyfødt spedbarn er sterile, men kolonisering av bakterier begynner umiddelbart etter fødsel og påvirkes av blant annet type fødsel, spedbarnets diett, hygiene og medikamentbruk. Innen barnet fyller ett år er tarmen kolonisert med bakterier, og denne bakteriesammensetningen er svært stabil gjennom individets levetid. Enterobakterier og bifidobakterier koloniserer tidlig. Det er observert forskjeller i bakteriekolonisering mellom spedbarn som får brystmelk og de som får morsmelkerstatning (1). Dette er områder aktuelle for videre forskning.

Tarmbakteriene tilhører i hovedsak delgruppene Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroides, Proteobacteria og Verrucomicrobia. Bruk av moderne genteknologiske metoder, spesielt sekvenseringsteknikker, har gjort det mulig å bekrefte teorien om at mennesket har en unik og stabil sammensetning av mikrobiota i tarmen. Bakterieflora i tarm ser ut til å være mer stabil enn den vi finner på andre vevsoverflater, slik som bakterieflora i hud og munnhule. Andre studier bekrefter dette, og viser hvordan avføringsprøver til studieobjekter fulgt gjennom 10 år opprettholdt en karakteristisk personlig mikroflora, selv om den varierte mellom studieobjektene (2).

Tarmbakteriene har metabolsk aktivitet, de produserer kortkjedede fettsyrer, vitamin K, folsyre og biotin, som er viktig i normal metabolisme. Bakteriene bidrar også til immunfunksjon i tillegg til å påvirke celledifferensiering og proliferering. Disse metabolske prosessene gjenvinner verdifull energi og næringsstoffer for bakteriell vekst og proliferering (1). Longitudinelle studier tyder på at mikrobiotasammensetningen kan påvirkes av diett, antibiotikabruk og tarmtransport, men også kanskje av andre, mindre undersøkte livsstilsfaktorer (2).

Sammensetningen av tarmmikrobiota avhenger også av diett. Tidligere har denne sammenhengen vært lite kjent, men i en komparativ studie fra Italia i 2010 ble fekal mikrobiota av barn fra EU sammenlignet med fekal mikrobiota av barn fra landlige områder i den afrikanske byen Burkina Faso (3). I Burkina Faso er dietten rik på fiber og inneholder lite fett, sukker og salt sammenlignet med en europeisk diett. Ved å bruke sekvenseringsteknikker og biokjemiske analyser ble det funnet signifikante forskjeller mellom tarmmikrobiota i de to gruppene. Barna fra Burkina Faso viste berikelse av Bacteroider og redusert mengde Firmicutes, i tillegg til store mengder bakterier fra Prevotella og Xylanibacter. De sistnevnte bakteriene er kjent for å inneholde bakterielle gener for cellulose- og xylanhydrolyse, og var helt fraværende i tarmmikrobiotaen hos barna fra EU. Dette gjenspeiler forskjeller i barnas diett. Studien fant også mer kortkjedede fettsyrer hos barna fra Burkina Faso sammenlignet med barna fra EU (3). En hypotese er at endringer i tarmmikrobiota, som har oppstått i utviklingen av en moderne diett, bidrar til økt forekomst av funksjonelle gastrointestinallidelser. Sammenhengen må undersøkes nærmere.

Forberedelse til fekal mikrobiotatransplantasjon.

Tarmmikrobiota ved IBS

Pasienter med IBS ser ut til å ha en endret bakterieflora i tarm sammenlignet med friske kontroller (4). Forekomst av en rekke bakterier er undersøkt hos pasienter og kontroller, men resultatene er varierende. Et av de mer konsistente funnene er gjort av Kerckhoffs et al. som viste at pasienter med IBS har redusert mengde Bifidobacteria i både tynn- og tykktarm (5).

I tillegg til endret tarmmikrobiota opplever pasienter med IBS forstyrrelser i karbohydrat- og proteinmetabolismen (6). Det er også observert at pasienter med IBS har økt mengde eddik- og propionsyre i tarmene, noe som kan gi oppblåsthet og abdominale smerter (7). En direkte sammenheng antas å eksistere mellom overvekst av enkelte bakterier i tynntarmen (small intestinal bacterial overgrowth) og IBS (8). Dette er kontroversielle teorier, og selv om flere studier har observert en sammenheng mellom forandringer i tarmmikrobiota og IBS-symptomer, er de fleste studiene små og det er ofte mangelfull kontroll med mulige konfundere, særlig kostfaktorer.

Studiene tyder likevel på at både tarmmikrobiota og metabolske funksjoner er endret hos pasienter med IBS, og at dette er med på å forklare sykdomsbildet. Slike studier er opphavet til og grunnlaget for utvikling av behandlingsalternativet fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT).

Fekal mikrobiotatransplantasjon

I utgangspunktet ble FMT brukt i behandlingen av pseudomembranøs enterokolitt forårsaket av infeksjon med bakterien Clostridium difficile (CDI). Tilstanden antas forårsaket av antibiotikabruk. Økende antibiotikabruk i samfunnet gir derfor økt prevalens av pseudomembranøs enterokolitt. I dag er førstelinjebehandlingen for slik infeksjon avslutning av pågående antibiotikabehandling, og behandling med metronidazole, vancomycin eller fidaxomicin, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad (9). Selv om mange responderer godt på denne behandlingen, opplever en stor andel (15 til 35%) tilbakefall av symptomer. Dette var utgangspunktet for utviklingen av FMT som behandlingsmetode. Resultatene er svært gode, og i en oversiktsartikkel finner Brandt et al. tilfriskning hos 92% av pasientene med recidiverende infeksjoner med clostridium difficile ved behandling med FMT. Dette har ført til at FMT nå vurderes som førstelinjebehandling ved slike infeksjoner. (9).

FMT innebærer infusjon av avføring fra en frisk donor til en pasients tarm (figur 1). Administreringsrute varierer. FMT regnes altså i hovedsak som behandling for recidiverende infeksjoner med Clostridium difficile, men er forsøkt i behandlingen av en rekke andre gastrointestinale lidelser, slik som inflammatorisk tarm, IBS og forstoppelse. I disse tilfellene er derimot resultater, administreringsrute og direkte effekter i mindre grad dokumentert.

FMT terapi ved IBS

Et begrenset utvalg studier tyder på at FMT også kan være god behandling for IBS (9). Foreløpig er grunnlaget for å konkludere mangelfullt, og flere studier kreves. Opptil 30% av pasienter med akutt gastroenteritt rapporterer postinfeksiøs IBS i en studie, noe som tyder på at patogenesen til IBS henger sammen med endret tarmmikrobiota (10). En annen studie fra 2011 undersøkte 14 franske kvinner med C-IBS (IBS preget av forstoppelse) og sammenlignet dem med friske kontroller. Resultatene viste store forskjeller i tarmmikrobiota, med økt populasjon av sulfat-reduserende bakterier hos kvinnene med IBS. I tillegg var antall laktat-produserende bakterier og antall H₂-konsumerende populasjoner sterkt redusert. Studien konkluderer med at disse forandringene kan bidra til IBS-patogenese (11). Tarmmikrobiota varierer imidlertid mellom de ulike variantene av IBS. Det differensieres mellom IBS preget av diaré (IBS-D), IBS preget av forstoppelse (IBS-C) og en blandet type IBS (IBS-M) (12). Probiotika viser seg å kunne bidra til å gjenopprette balanse i mikrobiota hos pasienter med IBS og gi bedring i symptomer. Avføring fra frisk donor anses å ha optimal sammensetning av menneskelig tarmmikrobiota, og vil dermed fungere som en ideell form for probiotika. Dette er utgangspunktet for fekal mikrobiotatransplantasjon ved IBS.

Det er publisert tre prospektive intervensjonsstudier som har undersøkt effekten av FMT ved funksjonelle tarmlidelser, to ved IBS og en hos pasienter med kronisk forstoppelse. Studiene ble utført mellom 1989 og 2014, og hovedresultatene er fremstilt i tabell 2. Studiene omhandler totalt 113 pasienter.

IBS, irritabel tarmsyndrom; FMT, fekal mikrobiotatransplantasjon; FGID, funksjonelle gastrointestinallidelser; n; antall pasienter; CIC, kronisk idiopatisk forstoppelse, EGD, Esophagogastroduodenoscopy.

I tillegg til disse tre studiene ble det i 2014 publisert en systematisk oversikt og meta-analyse som undersøkte effekten av probiotika, prebiotika og syntetisk biotika hos pasienter med IBS og kronisk idiopatisk obstipasjon (CIC). Søket identifiserte 3216 artikkeltreff og inkluderte 43 randomiserte kontrollerte studier. Relativ risiko for vedvarende IBS symptomer etter probiotikabehandling var 0.79 (95% konfidensintervall 0.70-0.89). Data for prebiotika og syntetisk biotika som behandling av IBS var mangelfulle (13).

Den første studien som har undersøkt effekten av FMT ved funksjonelle tarmlidelser ble utført på pasienter med FGID i 1989, av Borody et al (14). Behandlingen ble brukt på 55 pasienter som led av forstoppelse, diaré, abdominale smerter, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom. Pasienter ble behandlet med FMT etter at annen behandling ikke hadde vært vellykket (14). Etter forandring av tarmmikrobiota med FMT rapporterte 20 av de 55 pasientene fullstendig tilbakegang av symptomer. Ni av pasientene opplevde reduksjon i sine plager, mens tilstanden hos 26 av pasientene var uforandret. Studien har blitt sterkt kritisert, særlig på grunn av manglende kontrollgruppe. Det vises heller ikke til mikrobiotaprøver av pasientene før eller etter transplantasjon, noe som ville styrke en mulig sammenheng, dersom symptombedring korrelerte med endring i mikrobiota. Det er få deltakere i studien, og pasientene utgjør ikke en homogen gruppe. Lidelsene som behandles varierer i stor grad, uten at dette er kommentert eller diskutert. Til tross for dette er artikkelen sitert gjentatte ganger, og trekkes i dag frem som et av få eksempler på hvordan FMT kan brukes i behandling av blant annet IBS.

I 1995 utførte Andrews et al. en studie som undersøkte bakterieterapi som behandling for pasienter med kronisk forstoppelse (15). Forstoppelse blir her definert som avføring mindre enn tre ganger per uke over 12 måneder eller mer, og regnes som en type FGID. Det var 45 deltakere i studien, og i forkant av bakterietransplantasjonen gjennomførte pasientene en antibiotikakur over tre dager. I tillegg gikk pasientene på en høyfiberdiett, og alle gjennomgikk tarmskylling før transplantasjon. På den fjerde dagen ble bakteriekultur (20 ulike kulturer, inkludert Bakteroider, Escherichia Coli og Lactobacillus) innført via koloskop til coecum. Neste dag gjennomgikk pasientene en andre injeksjon ved hjelp av klystér. Oppfølging ble utført 9-19 måneder etter prosedyre (15). Umiddelbart etter transplantasjon rapporterte 40/45 (89%) pasienter tilfredsstillende lettelse av sine plager. Ved oppfølging rapporterte 18/30 (60%) pasienter å ha et normalt avføringsmønster, uten bruk av avføringsmidler (15). Resultatene tyder på at manipulering av mikroflora kan bidra til en langtidsforbedring ved kronisk forstoppelse. Men studien mangler kontrollgruppe, og sammenligner ikke behandlingsalternativet med placebo. Pasientene gjennomgår i tillegg til transplantasjon en antibiotikakur og en tarmskylling, samt at de settes på en høyfiberdiett, i forkant av mikrobiotatransplantasjonen. Dette er faktorer som kan tenkes å påvirke pasientenes kroniske forstoppelse, og som det ikke kontrolleres for i studien. Likevel viser studien hvordan mikroflora i tarm kan se ut til å påvirke forstoppelse, og at manipulering av mikrobiota kan være et behandlingsalternativ for pasienter med kroniske fordøyelsesplager. Studien har bidratt til økt oppmerksomhet rundt kroniske fordøyelsesplager og mikrobiotatransplantasjon. Studien har også skapt økt fokus på at det er forskjeller mellom ulike typer fordøyelsesplager, og at dette kan gjenspeiles i tarmmikrobiota. Dette er ikke pasienter som passer inn i kategorien for IBS. Studien er likevel tatt med fordi den innebærer FMT på pasienter med en funksjonell gastrointestinallidelse, og den belyser viktige sider ved behandling. Mange pasienter med IBS opplever kronisk forstoppelse som en del av sitt sykdomsbilde, og betraktningene i denne studien er derfor av relevans.

I 2014 undersøkte Pinn et al. FMT som behandling for 13 pasienter med alvorlig IBS (ni med IBS-D, tre med IBS-C og én med IBS-M (16). Pasientene ble fulgt opp i gjennomsnittlig 11 måneder (6-18 måneder). 70% av pasientene (9/13) rapporterte symptomatisk bedring etter FMT. Spesifikt rapporterte pasientene forbedring i abdominale smerter (72%), dyspepsi (67%), avføringsmønster (56%), oppblåsthet (50%) og flatus (45%). Nærmere halvparten av pasientene rapporterte en generelt bedret allmenntilstand etter FMT (12). Denne studien undersøker i større grad bredden mellom pasientene med IBS. Både IBS pasienter preget med plager av diaré, forstoppelse og en kombinasjon av disse ble inkludert i pasientgruppen. Likevel skilles det ikke mellom de ulike undergruppene av IBS i resultatene. Dette ville det imidlertid vært interessant å se resultater på dersom det hadde vært flere deltakere med i studien. Denne studien er også designet uten kontrollgruppe for sammenligning med annen behandling eller placebo. Det brukes et spørreskjema til pasientene som ikke tidligere er validert. Dette er også en svakhet. Støtte til teorien om FMT som behandling ved IBS styrkes likevel som et resultat av at pasientene som er tatt med i studien i utgangspunktet ikke responderte på tradisjonell behandling som diettforandringer, antidepressiva, probiotika eller antibiotika. Derfor er en symptombedring hos rundt 70% av pasientene betydelig.

Konklusjon og FMT i fremtiden

Foreløpige studier som undersøker FMT som behandling ved IBS er lovende. Kun et fåtall pasienter rapporterer remisjon av plager fra sin IBS uten behandling. En gjennomsnittlig bedring hos rundt 50% av pasienter med en alvorlig IBS-diagnose er derfor gode resultater, og mange ønsker å forsøke slik behandling. Likevel kreves randomiserte, kontrollerte studier for å bestemme om FMT virkelig er en effektiv behandlingsmetode ved IBS (12). I tillegg bør risiko for overføring av sykdommer mellom donor og pasient vurderes nøye opp mot alvorlighetsgraden av plagene.

Dagens foretrukne behandling ved IBS er såkalt FODMAP-redusert diett. FODMAP (Fermentable Oligosaccarides, Disaccarides, Monosaccarides And Polyols) er små, tungtfordøyelige karbohydrater som kan trigge symptomer hos mennesker med IBS. Når FODMAP-stoffer ikke brytes ned i tynntarmen, vil de passere videre ufordøyd til tykktarmen hvor tykktarmsbakteriene tar over nedbrytningen. Gjennom en fermenteringsprosess dannes gasser. I tillegg er FODMAP-stoffer osmotisk aktive, det vil si at de kan trekke med seg væske i tynntarmen. Studier viser at rundt 70% av pasienter som følger en FODMAP diett opplever bedring fra sine IBS symptomer (17). Dette er lite inngripende og billig behandling med god effekt, og bør derfor fortsatt anbefales som førstelinjebehandling til nydiagnostiserte pasienter. Likevel kan FMT være et godt alternativ til pasienter med alvorlige tilfeller av IBS eller pasienter som ikke ønsker eller klarer å følge en streng diett. Flere av studiene som har undersøkt FMT til pasienter med FGID har inkludert pasienter som ikke responderer på diettbehandling, og forskjellen i behandlingsrate mellom de to behandlingsalternativene kan derfor være noe misledende.

Fremtidige studier krever et randomisert, kontrollert design, og bør undersøke forandringer i tarmmikrobiota før og etter FMT i tillegg til å sammenligne de bakterielle populasjonene med friske donorer og kontroller (12). Bruk av donorer kan imidlertid snart være et fenomen som tilhører fortiden. En rekke studier undersøker bruken av syntetisk avføring til bruk ved FMT. Det undersøkes i tillegg effekter og sideeffekter ved bruk av kommersielt produserte kapsler med fekalt bakterieisolat som behandling av pasienter i stedet for FMT. Foreløpig er kostnadene ved produksjon av slike kapsler høye, men som et resultat av redusert bruk av personell og utstyr til administrering vil en slik metode om bare få år kunne være lønnsomt. Dette er også en lite inngripende behandlings-metode som vil kunne appellere til en større del av pasientgruppen.
I tillegg vurderes det å opprette og ta i bruk avføringsbanker til behandling med FMT for ulike lidelser. Et fåtall
donorer som gjentatte ganger leverer avføring til en slik bank vil kunne gjennomgå større seleksjon og screening, og pasienter vil utsettes for mindre risiko for overføring av sykdommer ved transplantasjon. Likevel kreves mer forskning på IBS og FMT for å kartlegge behov og behandlingsresultater. Foreløpig vet vi for lite om forskjeller ved de ulike undergruppene av IBS, bakteriekulturer og sideeffekter ved behandling til å kunne anbefale dette på en generell basis (12).

Artikkelen er en forkortet og redigert utgave av oppgaven ”Irritabel tarmsyndrom og fekal mikrobiota” skrevet i studieprogrammet Bachelor i Human ernæring, Institutt for Biomedisin, Universitetet i Bergen. Oppgaven ble levert mai 2015.

Referanser

1. 1. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO reports. 2006;7(7):688-93.
2. 2. de Vos WM. Fame and future of faecal transplantations – developing next-generation therapies with synthetic microbiomes. Microbial Biotechnology. 2013;6(4):316-25.
3. 3. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(33):14691-6.
4. 4. Codling C, O’Mahony L, Shanahan F, Quigley EM, Marchesi JR. A molecular analysis of fecal and mucosal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Digestive diseases and sciences. 2010;55(2):392-7.
5. 5. Kerckhoffs AP, Samsom M, van der Rest ME, de Vogel J, Knol J, Ben-Amor K, et al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosa-associated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(23):2887-92.
6. 6. Ponnusamy K, Choi JN, Kim J, Lee SY, Lee CH. Microbial community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces. Journal of medical microbiology. 2011;60(Pt 6):817-27.
7. 7. Tana C, Umesaki Y, Imaoka A, Handa T, Kanazawa M, Fukudo S. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2010;22(5):512-9, e114-5.
8. 8. Shanahan F, Quigley EM. Manipulation of the microbiota for treatment of IBS and IBD-challenges and controversies. Gastroenterology. 2014;146(6):1554-63.
9. 9. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointestinal endoscopy. 2013;78(2):240-9.
10. 10.Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Current opinion in gastroenterology. 2013;29(1):79-84.
11. 11.Chassard C, Dapoigny M, Scott KP, Crouzet L, Del’homme C, Marquet P, et al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2012;35(7):828-38.
12. 12.Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is fecal microbiota transplantation (FMT) an effective treatment for patients with functional gastrointestinal disorders (FGID)? Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2015;27(1):19-29.
13. 13.Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. The American journal of gastroenterology. 2014;109(10):1547-61; quiz 6, 62.
14. 14.Borody TJ, George L, Andrews P, Brandl S, Noonan S, Cole P, et al. Bowel-flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? The Medical journal of Australia. 1989;150(10):604.
15. 15.Andrews P, Borody TJ. Bacteriotherapy for chronic constipation – a long term follow-up: P Andrews, TJ Borody, NP Shortis, S Thompson. Centre for Digestive Diseases, Sydney 2046, Australia. Gastroenterology. 1995;108(4, Supplement 2):A563.
16. 16.Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is Fecal Microbiota Transplantation the Answer for Irritable Bowel Syndrome[quest] A Single-Center Experience. The American journal of gastroenterology. 2014;109(11):1831-2.
17. 17.Mansueto P, Seidita A, D’Alcamo A, Carroccio A. Role of FODMAPs in Patients With Irritable Bowel Syndrome: A Review. Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. 2015.

Guri Hagberg

Guri Hagberg, lege i spesialisering, PhD-stipdenidat, Bærum sykehus, Vestre Viken HF
Håkon Ihle-Hansen, lege i spesialisering, Phd-Stipendiat, Bærum sykehus, Vestre Viken HF
Hege Ihle-Hansen, Overlege, Phd, Bærum sykehus, Vestre Viken HF

Tiden som går frem til riktig behandling er helt avgjørende for godt utkomme etter iskemiske hjerneslag.  De siste par årene har syv randomiserte kontrollerte studier (RCT’er) vist gevinst av trombektomi, i kombinasjon med trombolyse, hos et selektert utvalg av slike pasienter. Alle som jobber i helsevesenet må kunne gjenkjenne bortfall av funksjon som symptom på mulig hjerneslag og handle deretter.

Resultat i hjerneslagstudier

Når man skal vurdere om en behandling har effekt ved hjerneslag, brukes ofte Modified Rankin Scale, mRS [1]. Dette er en skala for funksjonsgradering ved hjerneslag, med skår fra 0 til 6 (Figur 1).

I trombolysestudiene har et godt utkomme vært definert som mRS 1 eller bedre. Ved de nye studiene som inkluderer trombektomi er nå mRS 2 eller bedre definert som et godt utkomme. Mens mRS er et mål for global funksjon, brukes National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) for kartlegging av nevrologiske utfall [2]. NIHSS vurderer hjerneslagets effekt på nivå av bevissthet, språk, neglekt, synsutfall, øyebevegelser, kraft, koordinasjon og førlighet.  NIHSS må tolkes med forsiktighet, da man i studier har sett at skalaen er vektet mer mot slag i forsyningsområdet til det fremre kretsløpet, og at det er dårlig samsvar mellom NIHSS og grad og lokalisasjon av okklusjon [3, 4].

Tid er hjerne

Kunnskapsgrunnlaget for at trombolyse er god behandling ved akutt iskemisk hjerneslag har vi hatt i mange år. Det er nå over 20 år siden de første studiene kom, og intravenøs (iv) behandling med alteplase ble godkjent som basalbehandling i Norge i 2003. I 2014 ble det publisert en meta-analyse i Lancet [5], som viser at tid fremdeles er svært viktig for å få effekt av behandling (figur 2), og at trombolyse ikke gir mer blødninger og er effektivt også hos pasienter over 80 år og de med lette slag, dvs. NIHSS 0-4 (figur 3).

Meta-analysen baserer seg på 9 RCT’ er med totalt 6756 pasienter. Tallene viser at hvis vi starter trombolyse innen 60 min etter symptomdebut må 2-3 behandles for at en pasient skal ha effekt. Går det 4,5 timer må 15-12 behandles.

Figur 2: Effekt av tid til alteplasebehandling på godt utkomme. Fra Emberson et.al, Lancet 2014; 384(9958):1925-35, trykkes med tillatelse.

Figur 3: viser effekt av alteplase i subgrupper inndelt etter tid fra symptomdebut, pasientens alder og NIHSS-skår. Odds Ratio angir sannsynligheten for et godt utkomme (mRS 0-1) ved trombolyse kontra placebo ved forsinket behandling, høy alder og høy NIHSS-skår. Det er økt sannsynlighet for et godt utkomme ved trombolyse i alle subgrupper i studien. Tallene indikerer også at noen kan ha nytte av trombolyse utover dagens tidsvindu på 4,5 timer fra symptomdebut. Studien viser også at det er en økt risiko for hjerneblødning etter trombolysen (6,8 %), men man fant ingen forskjell i 90 dagers mortalitet. Fra Emberson et.al, Lancet 2014; 384(9958):1925-35, trykkes med tillatelse.

Trombolyse i Norge i dag

Denne kunnskapen har heldigvis ført til endringer i sykehus som mottar pasienter med hjerneslag. Trombolysealarm, der lege, bioingeniør, sykepleier og radiolog samtidig varsles, er blitt en rutine hos de fleste. Målet er raskt å stille korrekt diagnose, utelukke kontraindikasjoner og starte trombolyse for re-etablering av cerebral sirkulasjon så raskt som mulig.  Det er et økt fokus på akutt hjerneslagsbehandling, og flere unge som eldre kolleger må og vil lære mer om hjerneslag.  Tallene fra Norsk hjernelagsregister 2014 viser at vi gjør en god jobb, men at det finnes et forbedringspotensiale, særlig når det gjelder å komme raskt nok til sykehus [6].

Det ble i 2014 innrapportert 8409 hjerneslag til registeret (Tabell 1). 51 av 54 sykehus som behandler hjerneslag oppga data, men med varierende dekningsgrad. Med dekninggrad menes andelen av det totale antall hjerneslag som rapporteres til registeret.  Sykehus med en dekningsgrad på under 70 % er ikke tatt med i videre analyser i årsrapporten. Tallene viser at 80 % av pasientene med hjerneslag er over 65 år, og at 64 % har en NIHSS fra 0-5. Den tidligere nevnte meta-analysen synes derfor overførbar til norske forhold.

Tabell 2 gir et bilde av trombolysepraksis i Norge 2014. 16 % av hjerneslagspasientene fikk trombolyse, noe som er nært opp til myndighetenes mål om 20 %. 43 % av pasientene hadde lette slag, d.v.s. NIHSS 0-5. Pasienter over 80 år fikk trombolyse på lik linje med de under 80 år. 57 % ble trombolysert innen 40 min etter ankomst sykehus. Dessverre ser vi at det fremdeles var 40 % som kom for sent til sykehus og ikke kunne motta trombolyse med dagens behandlingsvindu på 4,5 timer.

Endovaskulær behandling
– trombektomi

Enkelte sentre har rutinemessig drevet med endovaskulær behandling helt siden PROACT-studien ble publisert i 1999 [7]. Denne studien viste at det gikk bedre med de som fikk intraarteriell kateterbasert trombolyse i kombinasjon med iv heparin ved sentrale media-okklusjoner sammenlignet med heparin gitt alene. Utviklingen av endovaskulær behandling fra intraarteriell kateterbasert trombolyse til dagens trombektomi ved bruk av stent-retrivere med sug, har gått tregt grunnet usikkerhet rundt effekt og riktig pasientseleksjon. I 2013 ble det publisert 3 studier som viste at endovaskulær behandling ikke var bedre enn trombolyse gitt alene, men da uten forbehandling med trombolyse.

Mot slutten av 2014 og i løpet av 2015 ble det imidlertid publisert hele 7 RCT’er, som alle viste bedre utkomme ved en kombinasjon av trombolyse og trombektomi, sammenlignet med trombolyse alene, for et lite utvalg av pasientene [8-13]. Bedre billeddiagnostikk, som fører til riktigere utvelgelse av pasienter, samt nye stentretrivere med mekanisk sug har blitt nevnt som viktige årsaker til gjennombruddet.

Tabell 3 er en oppstilling av enkelte relevante data tilgjengelige fra studiene. Alle studiene hadde inklusjonskriteriet om påvist okklusjon i proksimale del av arteria cerebri media. Det var kun MR CLEAN, en nederlandsk multisenterstudie som inkluderte pasienter fra 2010- 2014, som rakk å oppnå sitt mål om 500 inkluderte. De andre ble stoppet underveis etter sikkerhetsanalyser grunnet klar fordel for intervensjonsgruppen, med number needed to treat (NNT) på 3-7. Pasientene i studiene er i gjennomsnitt 10 år yngre enn pasientene i Norsk hjernelagsregister, de har store hjerneslag med høy NIHSS-skår som uttrykk for sentrale tromber i de store blodårene i hjernen, og det er kort tid fra symptomdebut til intervensjon.  Mortaliteten varierer mellom de ulike studiene der MR CLEAN har 21 % og EXTEND IA har 9 %. Slike forskjeller kan skyldes at man i EXTEND IA hadde strenge krav til deltagende sentra med tanke på antall intervensjoner årlig. EXTEND IA, en australsk multisenterstudie, hadde også noe strengere inklusjonskriterier enn MC CLEAN da infarktkjernen skulle være var mindre (<70 ml).

Det foreligger nå en svak anbefaling for trombektomi i European Stroke Organisation (ESO) guidelines fra mai 2015 [14]. For pasienter med okklusjon i intra-cranielle del av ICA (arteria karotis interna) eller proksimalt i MCA (arteria cerebri media), med liten infarktkjerne og tilstrekkelig kollateral sirkulasjon, vil rask endovaskulær behandling, etter iv trombolyse og innen 6 timer, gi bedre mRS og redusere mortalitet. Ved andre okklusjoner eller ved kontraindikasjoner for trombolyse må behandlingen fremdeles anses som eksperimentell.

Det er også lansert en internasjonal anbefaling om at et intervensjonssenter må ha 1 million mennesker i sitt nedslagsfelt, minimum 500 slagpasienter og minst 60 intervensjoner årlig (European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT)). Overført til norske forhold vil dette kun gjelde hovedstadsområdet, så løsninger for å sikre god kompetanse må opprettes.

En forutsetning for god behandling er riktig seleksjon av pasientene. I en artikkel skrevet av Geir Ringstad og Eva Jacobsen ved nevroradiologisk enhet, Oslo Universitetssykehus (OUS), Rikshospitalet i august 2015 for norsk radiologisk forening skisseres kompetansen som kreves døgnet rundt for å kunne tilby en forsvarlig og god tjeneste [15]. Det er ved hjelp av MR, evt. CT- diffusjon og perfusjon, mulig å kartlegge penumbra og kollateral sirkulasjon. Dette, sammen med en god vurdering av en kliniker, gjør det mulig å selektere de pasientene som er aktuelle for behandling. I tillegg kreves nærhet til nevrokirurg grunnet mulige komplikasjoner under inngrepet. Det foregår mye forskning på feltet nevroradiologi og mulighet for forlenget tidsvindu.

Trombektomi i Norge i dag

Antall endovaskulære intervensjoner som utføres i Norge, eller hvor mange som opplever komplikasjoner i tilknytning til prosedyren, er noe usikkert.  For 2014 var det 82 innrapporterte trombektomier i Norsk hjerneslagsregister, noe som utgjør 1 % av pasientene. Ved Stavanger universitetssykehus viser tall fra de senere år at 3-5 % av slagpasientene fikk endovaskulær intervensjon, svarende til 20 pasienter i 2014 [16]. Det utføres trombektomi ved alle universitetssykehusene i Norge, og en uformell datainnsamling tyder på at 100 pasienter gjennomgikk trombektomi i 2014 [17]. Det er vanskelig å anslå hvor mange pasienter som potensielt kan være aktuelle for trombektomi i fremtiden, men basert på dagens forskningsresultater er det få pasienter som er aktuelle.

Norge har, i tillegg til lavt volum, også noen geografiske utfordringer som ikke gjør de nye studiene direkte overførbare. En oversikt over avstander mellom universitetssykehus og lokalsykehus i Norge viser at trombolysebehandling enkelte steder må starte lokalt før man vurderer overflytning til et regionalt senter. For enkelte områder blant annet i Troms, Finnmark og Svalbard vil man i dag ikke kunne nå et senter som utfører trombektomi i tide [18].

Innleggelse med spørsmål om cerebral hendelse

En uoffisiell opptelling av pasienter meldt til akuttmottaket med mulig cerebral hendelse en tilfeldig høstuke på Bærum Sykehus, Vestre Viken i 2015, viser viktigheten av bred indremedisinsk og nevrologisk kompetanse i møte med pasientene. Trombolysealarmen utløses når sykehistorien indikerer at trombolyse kan bli aktuelt, og gjøres oftest i samråd med vakthavende lege. Denne uken ble det meldt 21 pasienter med tentativ innleggelsesdiagnose cerebral hendelse. Det ble utløst 5 trombolysealarmer. Av de 5 fikk 2 trombolyse, 2 kom for sent og 1 viste seg å være Parkinson med on-off symptomer. 16 av 21 pasienter viste seg å feile noe annet enn cerebral hendelse. Infeksjon, migrene, alkoholintox, hypotensjon grunnet overbehandling med antihypertensiva og angst var noen av diagnosene pasientene hadde.

Figur 6 gir en oversikt over viktige differensialdiagnoser som må utelukkes. Feildiagnostikk vil ha betydning for prognosen.  En rask somatisk undersøkelse samt måling av blodtrykk, puls, temperatur, respirasjonsfrekvens og blodsukker, er som regel tilstrekkelig i akuttfasen.

Figur 6: Vurderinger ved mistenkt cerebral hendelse. Fra Indremedisineren 2014 nr 2.

I en studie publisert fra Akershus Universitetssykehus (Ahus) i 2005, så man at 25 % av pasientene som ble innlagt på slagavdelingen for mistenkt hjerneslag hadde en annen diagnose [19].

Denne vanskelige akuttdiagnostikken gjør direkte transport til et endovaskulært senter meget komplisert. Det finnes ikke et prehospitalt diagnostisk verktøy, som med tilstrekkelig grad av presisjon, kan angi om det foreligger en cerebral hendelse eller ikke. Dette, i motsetning til ved hjerteinfarkt, der spesifikke forandringer i EKG brukes som et slikt verktøy.   

Slagavdelingen

I tillegg til acetylsalisylsyre i metningsdose, og iv trombolyse så raskt som mulig, er innleggelse og videre behandling i slagenhet evidensbasert medisin ved iskemisk hjerneslag [20]. Muligheter for trombektomi til noen få må ikke forsinke trombolyse eller innleggelse på en dedikert slagenhet for flertallet.

I Nasjonale faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag, er det grundig beskrevet hva som kreves av et tverrfaglige spesialopplært personale i en slagavdeling. Innleggelese i løpet av 24 timer i en slagavdeling er et av kvalitetsmålene i Norsk Hjerneslagregister. Lege, slagsykepleier, fysioterapeut, ergoterapeut og logoped har alle definerte ansvars- og kompetanseområder, som er viktige for et optimalt pasientforløp.   

Optimal slagbehandling
– veien videre

Det foregår i dag mye spennende når det gjelder behandling av hjerneslag i Norge. Basert på den nye kunnskapen har det oppstått et behov for gjennomgang av dagens praksis, og vurdering av mulig reorganisering.  Det kommer nye nasjonale retningslinjer for hjerneslag i løpet av 2016, og det vil komme pakkeforløp for hjerneslag. Pakkeforløpet skal sikre lik behandling for flest mulig til riktig tid. Det er sannsynlig at man i fremtiden vil definere ulike slagsentre som primære og regionale i større grad enn man har gjort tidligere, men at hensynet til flertallet av pasientene gjør en generell sentralisering i Norge uaktuell. Det er også kommet forslag om en egen spesialisering for slagleger, og det er opprettet en egen norsk slagorganisasjon, NSO, Norwegian Stroke Organisation.

Tallene fra Norsk hjerneslagsregister viser at mange kommer for sent til trombolyse, og at det er behov for en ensartet nasjonal informasjonskampanje. I tillegg pågår det stadig spennende forsking i Norge som vil kunne forbedre slagbehandlingen fremover, både når det gjelder akuttbehandling, i slagenheten og i rehabiliteringsfasen. Geriatrien er for mange en inngangsport til slagmedisinen. Den geriatriske arbeidsmodellen med bredt perspektiv og involvering av mange ulike yrkesgrupper tilfredsstiller mange av kravene i den komplekse oppfølgingen en pasient med hjerneslag trenger. Kombinasjonen av utfordrende akutt diagnostikk og teamarbeid tiltrekker seg mange nye unge kollegaer, og er veien å gå for fremtidens geriatri, sykehus og slagmedisin.

Referanser

1. Wilson, J.T., et al., Reliability of the modified Rankin Scale across multiple raters: benefits of a structured interview. Stroke, 2005. 36(4): p. 777-81.
2.  Goldstein, L.B., C. Bertels, and J.N. Davis, Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol, 1989. 46(6): p. 660-2.
3. Hansen, C.K., et al., Stroke severity and incidence of acute large vessel occlusions in patients with hyper-acute cerebral ischemia: results from a prospective cohort study based on CT-angiography (CTA). Int J Stroke, 2015. 10(3): p. 336-42.
4. Martin-Schild, S., et al., Zero on the NIHSS does not equal the absence of stroke. Ann Emerg Med, 2011. 57(1): p. 42-5.
5. Emberson, J., et al., Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2014. 384(9958): p. 1929-35.
6. Indredavik B, F.H., Ellekjær H, et al, Norsk Hjerneslagregister Årsrapport 2014, in http://www.kvalitetsregistre.no/getfile.php/Norsk/Bilder/Offentliggj%C3%B8ring%202015/
   %C3%85rsrapport%202014%20Hjerneslag%20NY%281%29.pdf. 2015.
7. Furlan, A., et al., Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Jama, 1999. 282(21): p. 2003-11.
8. Berkhemer, O.A., et al., A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(1): p. 11-20.
9. Campbell, B.C., et al., Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med, 2015. 372(11): p. 1009-18.
10. Goyal, M., et al., Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(11): p. 1019-30.
11. Jovin, T.G., et al., Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med, 2015. 372(24): p. 2296-306.
12. Saver, J.L., et al., Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med, 2015. 372(24): p. 2285-95.
13. Ding, D., Endovascular Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A New Standard of Care. J Stroke, 2015. 17(2): p. 123-6.
14. Wahlgren, N., et al., Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke: Consensus statement by ESO-Karolinska Stroke Update 2014/2015, supported by ESO, ESMINT, ESNR and EAN. Int J Stroke, 2016. 11(1): p. 134-47.
15. Ringstad G, J.E. Akutt ischemisk hjerneslag – Nye studier med implikasjoner for nevroradiologisk diagnostikk og behandling. 22. august 2015
16. Fjetland, L. and M.W. Kurz, Encouraging and positive trend towards treatment of acute ischemic stroke performed by vascular interventional radiologist: reply. Cardiovasc Intervent Radiol, 2014. 37(5): p. 1387-8.
17. Fromm, A. and L. Thomassen, [In Process Citation]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2015. 135(23-24): p. 2139-40.
18. Norwegian Stroke Organisation, Endovaskulær intervensjon som behandling ved akutt hjerneslag, in 1.nasjonale møte om endovaskulærintervensjon ved akutt hjerneinfarkt. 2015: Rikshospitalet Oslo.
19. Ronning, O.M. and B. Thommessen, [Stroke: when the diagnosis is wrong]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2005. 125(12): p. 1655-7.
20. Helsedirektoratet, Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag. 2010: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-faglig-retningslinje-for-behandling-og-rehabilitering-ved-hjerneslag

Elisabeth Skaar

Elisabeth Skaar, spesialist i indremedisin og geriatri, ph.d kandidat ved Universitetet i Bergen og LIS i hjertesykdommer ved Haukeland universitetssjukehus

De fleste pasienter som tilbys kateter-implantert aortaklaff (Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI) har høy alder og komorbiditet. Skrøpelighet(frailty) predikerer risiko for død og komplikasjoner etter TAVI, men det fanges ikke opp ved etablerte risikoskårer. Det er derfor anbefalt å vurdere grad av skrøpelighet før inngrepet.  Mange TAVI pasienter vil ha begrenset levetid selv etter inngrepet, og det er derfor viktig å undersøke pasientens motivasjon og håp for behandlingen.

Aortastenose (AS) er den vanligste klaffelidelsen i Europa [1] og har økende forekomst med alderen. Omtrent 4 % i alderen 70-79 år, og 10 % i alderen 80-89 år har AS [2]. De fleste pasientene er asymptomatiske over flere år. Når symptomene melder seg, øker mortaliteten dramatisk og en antar at halvparten dør i løpet av en 2-års periode.

TAVI versus konservativ eller kirurgisk behandling

Standard behandling ved alvorlig, symptomatisk AS har vært åpen hjertekirurgi, men rundt 30 % av pasientene har ikke fått tilbudet på grunn av for høy operasjonsrisiko. Første Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI ble gjort i 2002 [3], og fra 2008 har dette vært et tilbud i Norge. Mange TAVI pasienter er eldre med komorbiditet. PARTNER studien fra 2010 (RCT), cohort B [4]hvor en sammenlignet TAVI mot medikamentell behandling og/eller ballong-aorta-valvuloplastikk hos inoperable pasienter, fant 1-års mortalitet på 31 % i TAVI gruppen mot 51 % i den konservativt behandlede gruppen. Pasientseleksjonen, operatørene og det tekniske utstyret (inkludert selve klaffen) har blitt bedre, og tall fra det svenske TAVI-registeret fra 2008-2013 viser 1-års mortalitet mellom 11 og 19 % [5]. Gjennomsnittsalderen på pasientene er over 80 år (82 år i det svenske registeret). Det er komplikasjoner som død, hjerteinfarkt, hjerneslag, blødning, akutt nyresvikt, vaskulære komplikasjoner, ledningsforstyrrelser og arytmier knyttet til prosedyren [6]. Flere opplever akutt forvirring i forbindelse med inngrepet [7]. Utover bedret overlevelse, viser studier en signifikant forbedring av livskvalitet etter TAVI [8, 9]. Senere studier har vist at TAVI er likeverdig til kirurgi også for høyrisiko pasienter, med samme kort- og langtidsmortalitet [10, 11]. Hos pasienter med forventet levetid kortere enn 1 år, av annen grunn enn aortastenose, anbefaler man fortsatt konservativ behandling [1, 5].

Hjertegruppen, eller » the Heart team» slik den er anbefalt av den europeiske kardiologiforeningen -ESC, European Society of Cardiology.

Skrøpelighet

Skrøpelighet er definert som en tilstand med reduserte fysiologiske reserver, lavere motstand mot påkjenning og økt risiko for komplikasjoner og død [12]. Det er uenighet i fagmiljøet om en skal definere skrøpelighet som rent fysisk (uønsket vekttap, selvrapportert trøtthet, langsom ganghastighet, lavt aktivitetsnivå, redusert gripestyrke [13]) eller om kognitiv funksjon, komorbiditet, selvhjulpen i dagliglivet og psykososiale faktorer skal inkluderes [14]. I den videre drøftingen er den siste definisjonen lagt til grunn fordi den er basert på en bred geriatrisk vurdering, foreslått av Lodovico Balducci, onkolog og geriater [15, 16]. Denne utvidede definisjonen av skrøpelighet predikerer postoperative komplikasjoner etter kirurgi for kolorektalkreft bedre enn den rent fysiske definisjonen [17].

Bred geriatrisk vurdering

En bred geriatrisk vurdering innebærer en systematisk undersøkelse av fysisk funksjon, komorbiditet, polyfarmasi, kognisjon, ernæring, sosialt nettverk, og psykisk helse. Basert på en slik bred geriatrisk vurdering, kategoriseres pasientens helse som enten robust, intermediær eller skrøpelig. Den europeiske kardiologiforeningen (ESC) anbefaler en nøye seleksjon av TAVI pasienter, bruk av validerte tester for kognisjon, fysisk funksjon og skrøpelighet [1].  Det samme anbefaler «the Valve Academic Research Consortium 2 (VARC 2)» som er et europeisk og nord- amerikansk konsensusdokument for standardiserte endepunkter etter TAVI [6].  Både ESC og VARC 2 anbefaler et bredt sammensatt hjerteteam, hvor geriater kan bidra i beslutningsprosessen før TAVI.

En systematisk gjennomgang fra 2014 konkluderte med at skrøpelighet øker risiko for komplikasjoner og død etter hjertekirurgi eller TAVI med odds ratio på 4,9 (95 % konfidensintervall 1,6-14,6) med større risiko hos eldre pasienter som gjennomgikk TAVI enn yngre som gjennomgikk åpen hjertekirurgi [18].  I de neste avsnittene går jeg nærmere inn på deler av den geriatriske vurderingen, der jeg har valgt å fokusere på kognisjon, fysisk funksjon og ernæring.

Figur 2. Skrøpelighet kan vurderes på bakgrunn av en bred geriatrisk vurdering. De ulike elementene undersøkes ved validerte spørreskjema og tester.

Kognisjon

Forekomsten av demens øker eksponentielt med alderen: I Vest- Europa fra 1,6 % i aldersgruppen 60-64 år til 43 % i gruppen over 89 år [19], selv om nylig publiserte data viser en nedgang i aldersspesifikk insidens av demens [20]. Det er enighet i fagmiljøet om at man ikke tilbyr TAVI til pasienter med demenssykdom av alvorlig grad, mens det ikke er konsensus om pasienter med mild til moderat grad av sykdommen. Den vanligste formen for demens er Alzheimers sykdom, og endel av disse pasientene har ikke innsikt i egen kognitiv svikt [21] og beslutningskompetansen kan være redusert. Vi har lite forskning å støtte oss på når det gjelder TAVI og demens, og jeg tillater meg derfor å komme med noen synspunkter. En ønsker ikke å diskriminere pasienter med en mild grad av demens fra god symptomlindring, samtidig bør en reflektere over det etiske ved å forlenge livet hos en pasient med en alvorlig og progredierende grunnlidelse som tilslutt vil gjøre pasienten fullt pleietrengende. TAVI er dessuten et potensielt risikofylt inngrep og det er nødvendig å vurdere beslutningskompetansen til pasienten. Klokketegning [22] og Mini Mental Status Evaluering(MMSE)[23]kan brukes til å vurdere kognitiv funksjon, men det krever kompetanse (for eksempel geriater, alderspsykiater, psykolog, nevrolog) for å tolke resultatet og for å vurdere pasientens beslutningskompetanse.

Fysisk funksjon og skrøpelighet

Ganghastighet (på 5 meters distanse) predikerer mortalitet og morbiditet hos eldre pasienter som gjennomgår hjertekirurgi [24]. Enkelte argumenterer for å bruke ganghastighet som eneste screening for skrøpelighet hos pasienter over 70 år med AS [25]. Gripestyrke kan også brukes for å måle skrøpelighet, og kan enkelt måles med et dynamometer.

Ernæring

Lav kroppsmasseindeks og ufrivillig vekttap er også markører på skrøpelighet [13]. Det anbefales å gjøre screening for underernæring med for eksempel Mini Nutritional Assessment [26].

Hvordan kan dette organisere i praksis?

En måte å organisere dette på er beskrevet i en studie fra Sveits hvor en spesialsykepleier gjør en skrøpelighetsscreening med blant annet MMSE og måler ganghastighet [27]. Dersom det er diskrepans mellom klinisk vurdering og kognitiv testing blir pasienten vurdert av geriater. Geriaterens rolle er å gjøre en grundigere vurdering for å indentifisere pasienter hvor livskvaliteten er redusert på grunn av  alvorlig aortastenose og å ekskludere pasienter som har høy risiko for å dø kort tid etter TAVI av annen sykdom. Geriateren vurderer blant annet pasientautonomi i dagliglivet, skrøpelighet og kognitiv funksjon.

Samvalg

Delt beslutningstaking eller samvalg [28] er anbefalt når medisinske beslutninger tas. Det begynner å komme forskning på pasientpreferanser ved TAVI. En studie viste at spørsmålet «Hva håper du å oppnå ved å få ny hjerteklaff?» var viktig for å få frem pasientperspektivet [29]. En svensk studie viste at pasientene hadde ulike mønstre i beslutningsprosessen og at de trenger forskjellig tilnærming fra helsepersonell [30].

Oppsummering

Skrøpelighet predikerer mortalitet og morbiditet ved TAVI, men det er ikke konsensus om hvilke tester man bør bruke. En skrøpelighetsvurdering vil gi støtte til en vanskelig beslutning, på en mer objektiv måte enn «eyeballing» som brukes mye [31]. Den endelige beslutningen om å tilby behandlingen må imidlertid tas av de som utfører inngrepet. TAVI pasienter har høy alder og andre samtidige sykdommer, og pasientens motivasjon og forhåpning til effekten av prosedyren blir også viktig i beslutningsprosessen.

Forfatteren har fått støtte til forskning fra hjerteavdelingen på Haukeland Universitetssykehus, Kavli forskningssenter for geriatri og demens, Haraldsplass Diakonale Sykehus og Grieg Foundation. Ingen interessekonflikter.

Oversatte validerte geriatriske tester finnes lett tilgjengelig på Norsk geriatrisk forenings nettsider via legeforeningen.no.

Litteratur:

1. Authors/Task Force M, Vahanian A, Alfieri O, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg 2012 doi: 10.1093/ejcts/ezs455 [published Online First: 2012/08/28].
2. Eveborn GW, Schirmer H, Heggelund G, et al. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. the Tromso study. Heart 2013;99(6):396-400 doi: 10.1136/heartjnl-2012-302265.
3. Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002;106(24):3006-8.
4. Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363(17):1597-607 doi: 10.1056/NEJMoa1008232 [published Online First: 2010/10/22].
5. SWEDEHEART. Issued in 2015-Percutaneous Valve Registry. Secondary Issued in 2015-Percutaneous Valve Registry [web pages] 2014.
6. Kappetein AP, Head SJ, Genereux P, et al. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2013;145(1):6-23 doi: 10.1016/j.jtcvs.2012.09.002.
7. Eide LS, Ranhoff AH, Fridlund B, et al. Comparison of frequency, risk factors, and time course of postoperative delirium in octogenarians after transcatheter aortic valve implantation versus surgical aortic valve replacement. The American journal of cardiology 2015;115(6):802-9 doi: 10.1016/j.amjcard.2014.12.043.
8. Grimaldi A, Figini F, Maisano F, et al. Clinical outcome and quality of life in octogenarians following transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for symptomatic aortic stenosis. International journal of cardiology 2013;168(1):281-6 doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.079.
9. Bekeredjian R, Krumsdorf U, Chorianopoulos E, et al. Usefulness of percutaneous aortic valve implantation to improve quality of life in patients >80 years of age. The American journal of cardiology 2010;106(12):1777-81 doi: 10.1016/j.amjcard.2010.08.017.
10. Kodali SK, Williams MR, Smith CR, et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement. N Engl J Med 2012;366(18):1686-95 doi: 10.1056/NEJMoa1200384 [published Online First: 2012/03/27].
11. Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011;364(23):2187-98 doi: 10.1056/NEJMoa1103510.
12. Clegg A, Young J, Iliffe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet 2013;381(9868):752-62 doi: 10.1016/S0140-6736(12)62167-9.
13. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. The journals of gerontology Series A, Biological sciences and medical sciences 2001;56(3):M146-56 [published Online First: 2001/03/17].
14. Rockwood K, Mitnitski A. Frailty defined by deficit accumulation and geriatric medicine defined by frailty. Clinics in geriatric medicine 2011;27(1):17-26 doi: 10.1016/j.cger.2010.08.008.
15. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. The oncologist 2000;5(3):224-37.
16. Wyller TB. Geriatri, en medisinsk lærbok. Oslo: Gyldendahl Norsk Forlag, 2011.
17. Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhoy MS, et al. Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective surgery for colorectal cancer: a prospective observational cohort study. Critical reviews in oncology/hematology 2010;76(3):208-17 doi: 10.1016/j.critrevonc.2009.11.002.
18. Sepehri A, Beggs T, Hassan A, et al. The impact of frailty on outcomes after cardiac surgery: a systematic review. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2014;148(6):3110-7 doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.07.087.
19. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association 2013;9(1):63-75 e2 doi: 10.1016/j.jalz.2012.11.007.
20. Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, et al. Incidence of Dementia over Three Decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 2016;374(6):523-32 doi: 10.1056/NEJMoa1504327.
21. Starkstein SE. Anosognosia in Alzheimer’s disease: diagnosis, frequency, mechanism and clinical correlates. Cortex; a journal devoted to the study of the nervous system and behavior 2014;61:64-73 doi: 10.1016/j.cortex.2014.07.019.
22. Royall DR, Cordes JA, Polk M. CLOX: an executive clock drawing task. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 1998;64(5):588-94.
23. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189-98 doi: 0022-3956(75)90026-6 [pii] [published Online First: 1975/11/01].
24. Afilalo J, Eisenberg MJ, Morin JF, et al. Gait speed as an incremental predictor of mortality and major morbidity in elderly patients undergoing cardiac surgery. Journal of the American College of Cardiology 2010;56(20):1668-76 doi: 10.1016/j.jacc.2010.06.039.
25. Lilamand M, Dumonteil N, Nourhashemi F, et al. Gait speed and comprehensive geriatric assessment: two keys to improve the management of older persons with aortic stenosis. International journal of cardiology 2014;173(3):580-2 doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.112.
26. Dent E, Chapman IM, Piantadosi C, et al. Performance of nutritional screening tools in predicting poor six-month outcome in hospitalised older patients. Asia Pacific journal of clinical nutrition 2014;23(3):394-9 doi: 10.6133/apjcn.2014.23.3.18.
27. Noble S, Frangos E, Samaras N, et al. Transcatheter aortic valve implantation in nonagenarians: effective and safe. European journal of internal medicine 2013;24(8):750-5 doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.007.
28. Charles C, Gafni A, Whelan T. Shared decision-making in the medical encounter: what does it mean? (or it takes at least two to tango). Social science & medicine 1997;44(5):681-92.
29. Coylewright M, Palmer R, O’Neill ES, et al. Patient-defined goals for the treatment of severe aortic stenosis: a qualitative analysis. Health expectations: an international journal of public participation in health care and health policy 2015 doi: 10.1111/hex.12393.
30. Olsson K, Naslund U, Nilsson J, et al. Patients’ Decision Making About Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation for Severe Aortic Stenosis. The Journal of cardiovascular nursing 2015 doi: 10.1097/JCN.0000000000000282.
31. Rodes-Cabau J, Mok M. Working toward a frailty index in transcatheter aortic valve replacement: a major move away from the “eyeball test”. JACC Cardiovascular interventions 2012;5(9):982-3 doi: 10.1016/j.jcin.2012.07.002.

Steinar Skrede, seksjonsoverlege infeksjonsmedisinsk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland universitetssykehus, 1.amanuensis Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.
Hans K. Flaatten, overlege  Intensivmedisinsk seksjon, Kirurgisk serviceklinikk, Haukeland universitetssykehus, professor Klinisk institutt 1, Universitet i Bergen.

Steinar Skrede og Hans K. Flaatten.

I februar 2016 ble det publisert nye internasjonale konsensusdefinisjoner for sepsis og septisk sjokk.   

Endringene som beskrives er omfattende. Sepsis skal forstås som syndrom, med ulike faser og ulike biologiske forløp avhengig av en rekke faktorer, ikke som et kontinuum av reaksjoner med enhetlig forløp.  Det anbefales at bruk av SIRS kriteria forlates, og at man screener pasienter ved et enkelt verktøy for å identifisere organdysfunksjon kalt quickSOFA.  Det må organdysfunksjon til for at man skal kategorisere pasienter med sepsis. Enhetlig bruk av SOFA score som verktøy i identifikasjon av organsvikt anbefales.  Alvorlig sepsis utgår som enhet, mens sepsis benyttes for pasienter som tidligere tilhørte denne kategorien, det vil si pasienter med infeksjon og organsvikt.

Etter 25 år med anvendte kriterier for sepsis (1), som ble utvidet i 2003 (2), startet prosesser langs ulike akser for å komme videre med definisjonene. I 2014 etablerte den europeiske (ESICM) og den amerikanske (SCCM) intensivforeningen en uavhengig, tverrfaglig ekspertgruppe på 19 personer som fikk i oppdrag å utarbeide et nytt rammeverk rundt sepsis og foreslå oppdateringer av definisjoner av sepsis og septisk sjokk. Arbeidet inkluderte også en gjennomgang av pasientregistre og ulike sepsiskohorter. Gruppen kom frem til en anbefaling som fikk tilslutning etter høringsrunder i 31 fagorganisasjoner rundt om i hele verden. Under den amerikanske intensivkongressen i februar 2016 ble så detaljene offentliggjort og nye definisjoner ble presentert i JAMA den 23. februar i år (3).

Konsensusgruppen har utarbeidet definisjoner og kliniske kriteria til bruk ved sepsis og septisk sjokk.

Figur 1. Med sepsis forstås infeksjon der organdysfunksjon i alle grader knyttes til selve definisjon av sepsis. Med dette valget har begrepet alvorlig sepsis utgått. Begrepet septisk sjokk er beholdt og beskriver en mindre gruppe spesielt dårlige pasienter med sepsis med > 40% dødelighet i sykehus.

Definisjon av sepsis

Med sepsis som sykdomskonsept forstås infeksjon der en ubalansert vertsrepons fører til livstruende organdysfunksjon (Figur 1).

• Sepsis må betraktes som et syndrom med akutt organdysfunksjon som skyldes en påvirkning av vertsfaktorer og -responser og mikrobefaktorer som utvikler seg over tid, der vertsresponsen er ubalansert og dødeligheten er mer enn 10%.

Det som da skiller sepsis fra infeksjon er denne dysregulerte vertsreaksjonen og utvikling av organdysfunksjon.

Kliniske sepsiskriterier

Det nye kliniske verktøyet til å kategorisere organdysfunksjon er scoringssystemet Sequential (sepsis related) organ failure assessment (SOFA).  Grensen for organsvikt defineres som økning i SOFA-score på to poeng eller mer. Hos pasienter med sepsis er den beregnete risikoen for død under sykehusoppholdet > 10 %.

Definisjon av septisk sjokk

Med septisk sjokk forstår man en subgruppe av pasienter med sepsis som har alvorlig sirkulasjonssvikt og avvik i cellulære responser og i metabolisme.

Kliniske kriterier for septisk sjokk

Den kliniske kategoriseringen tar utgangspunkt i behov for vasopressor for å opprettholde middelarterietrykk >65 mm Hg og der serum-laktat konsentrasjonen er > 2 mmol/l hos pasienter som ikke er hypovoleme.

Pasienter med septisk sjokk har beregnet risiko for død i sykehus > 40 %.

Nytt, enkelt scoringssystem – quick-SOFA («qSOFA»)

Til bruk utenfor sykehus, i mottaksavdelinger og i ordinære sengeposter kan voksne med mistenkt sepsis raskt risikovurderes ved bruk av en forenklet versjon av SOFA score. Den forenklete versjonen har fått navnet quick-SOFA (qSOFA, tabell 1). Ulikt full SOFA score, er denne uavhengig av klinisk biokjemiske prøvesvar for identifikasjonen av pasienter. qSOFA defineres som tilstedeværelse av minst to av de følgende kjennetegnene:

Konsensuskonferansen går ikke inn på hvordan en skal definere en infeksjon, men det er en premiss for bruk av definisjonene at infeksjonsårsak er sannsynlig. Ved sepsis kan organdysfunksjon være ukjent, og må ofte aktivt avdekkes hos pasienter som har infeksjoner. Omvendt har mange med organdysfunksjon infeksjon. Dette må man lete etter klinisk, når årsaken til organsvikten ikke er kjent.

Identifisering av pasienter med sepsis blir inndelt i to:

1. Hos alvorlig syke, eksempelvis på overvåkings/intensivavdelinger, med tilgang på utvidet blodprøvetagning
2. Utenfor sykehus og i akutt mottak, uten umiddelbar tilgang på blodprøver

I første gruppe foreslås bruk av en systematisk evaluering av et organ-sviktskår: SOFA-score (tabell 2).

*adaptert fra (4) slik den er presentert i (3). Forkortelser: PaO2 arterielt partialtrykk surstoff, FiO2 fraksjon inspirert surstoff, MAP middelarterietrykk, DA dopamin, DB dobutamin, A adrenalin, NA noradrenalin. For alle katekolaminer angis dosering i μg/kg/minutt i ≥ 60 minutter. For DB enhver dose. aMed ventilasjonsstøtte.

Denne organsviktevalueringen ble utviklet i 1996 (4), og skårer ulike grader av organdysfunksjon i seks vitale organsystem. SOFA ble i forbindelse med revisjon av kriteriene retrospektivt testet i en stor populasjon med bekreftet infeksjon og funnet å fungere godt for å identifisere organsvikt ved infeksjoner, altså sepsis. Det foreslås at en endring på 2 poeng eller mer skal kunne identifisere en ny eller økende organdysfunksjon.  Det foreslås videre at pasienter der det ikke er kjent å foreligge etablert organsvikt fra før skal ha score 0.

Bruk av full SOFA score forutsetter bruk av klinisk kjemiske biomarkører og Glasgow Coma Scale (GCS), som er gjengitt i lokalt tilpasset form i tabell 3. GCS er vanlig i bruk i Norge ved håndtering av pasienter med akutt innsett-ende bevissthetsreduksjon.

Behovet for nye sepsiskriterier

Oppdragsgiverne til arbeidet med nye konsensusdefinisjoner har begrunnet behovet for en oppdatering med manglene ved tidligere definisjoner.

En av de viktigste årsakene har vært at de gamle sepsisdefinisjonene har hatt overdrevent fokus på inflammasjon. Videre har man begrunnet behovet med at den tidligere sepsisdefinisjonen har vektlagt at sepsis patofysiologisk er en reaksjon der sepsis i forverring utvikler i et biologisk kontinuum gjennom alvorlig sepsis til septisk sjokk (5). Denne biologiske forklaringsmodellen er siden den gang forlatt, og det er avdekket et behov for å etablere en definisjon og en forståelse av «selve tilstanden», i erkjennelse av at sepsis ikke en tilstand i seg selv. Sepsis er et «syndrom», det har ulike faser og ulike biologiske forløp, som avhenger av medfødte og utviklete vertsfaktorer (kirurgi, medikamentell behandling mm), så vel som mikrobefaktorer.

I tidlig fase aktiveres pro- og anti-inflammatoriske reaksjonsveier, slik det er belyst i en av de øvrige artiklene i dette temanummeret. Et annet argument, har vært, ikke å bruke de sterkt kritiserte målene på systemisk inflammatorisk respons (SIRS). Leukocytter, kroppstemperatur og hjertefrekvens er ikke gode mål for en vertsrespons på infeksjon som er i ubalanse. En betydelig andel av pasienter som har vært screenet for inklusjon i en rekke sepsisstudier har ikke hatt alvorlig infeksjon, men fylt 2 eller mer av 4 SIRS-kriterier. Å fylle SIRS-kriteria når man har infeksjon betyr heller ikke automatisk at responsen som oppstår er ukontrollert. I Australia og New Zealand har man gjennom 14 år identifisert sepsispasienter gjennom vurderinger av mer enn 90 % av oppholdene i intensivavdelingene. I denne kohorten hadde 1/8 av de voksne pasientene ikke oppfylt noe SIRS-kriterium (6). Pasientgrunnlaget i denne er så stort som 110.000 pasienter.

I tillegg til at SIRS har vært lite sensitive og spesifikke mål, har vi en opplevelse av at bruk av SIRS til kategorisering, har ført til svekket søken etter primærfokus der de har vært oppfylt. Videre har vi opplevd det som potensielt ugunstig at SIRS kriteria kan være fraværende selv hos pasienter med infeksjon og fare for ugusntig forløp.

SOFA score anbefalt

Med nye definisjoner har man søkt å utvikle kriterier som inkluderer alle karaktertrekkene ved sepsis; infeksjon (ikke definert, men en premiss), vertsrespons og organdysfunksjon (målt som respirasjonsrate, Glasgow Coma Scale score og systolisk blodtrykk). Man har ønsket at kriteriene skal være enkle, billige og tilgjengelige uten forsinkelse.  Et av målene med dette er at behandlingstiltakene kan settes i verk raskt. Videre har man ønsket målenheter som er testbare, til bruk både i og utenfor enheter der ressursene til å håndtere alvorlig infeksjon er svært store. Bruk av qSOFA sammenlignet mot SOFA eller infeksjon + SIRS er vurdert og utgjør grunnlagsdata i konsensusgruppen sitt arbeid (2). Med nye definisjoner har man ønsket å stimulere enhetlig bruk av kriterier for organsvikt. Ved entydig å anbefale bruk av SOFA-score, vil man overkomme vanskene studier av «alvorlig sepsis» og septisk sjokk har hatt, ved at det har vært benyttet flere forskjellige definisjoner av organsvikt.  Dette vil gjøre fremtidige studier mer enhetlige i fremstillingen av en ellers heterogen pasientpopulasjon.  Det er gjennomført en rekke studier der behandlingsutfall har vært sterkt påvirket av hvilke definisjoner og kliniske verktøy man har brukt i kategoriseringen. Ved å anbefale identifikasjon av pasienter med risiko for alvorlig forløp ved bruk av scoringssystemet qSOFA, som er fritt for biokjemiske parametere, har man også tatt konsekvensen av det ikke finnes etablerte biomarkører med høy sensitivitet og spesifisitet til bruk i den kliniske hverdagen. Den gamle kategorien sepsis, infeksjon og to av fire SIRS kriterier, er forlatt. Sepsis i dag er avgrenset til det som før het «alvorlig sepsis»; sepsis med organsvikt.

Likende forhold berører definisjonen av septisk sjokk, som er beholdt som kategori i de reviderte definisjonene.

Rask implementering av nye definisjoner i Norge?

Budskapet som konsensusgruppen har kommet med er fanget opp i en rekke miljø nasjonalt. Det er grunn til å tro at mange enheter betrakter moderniseringen av sepsisforståelse, definisjoner og kliniske kriterier med positive øyne. Det er vår anbefaling at man i alle relevante avdelinger raskt tar stilling i dette spørsmålet og at arbeidet settes i gang med å ta i bruk nye definisjoner i revisjon/utvikling av daglige rutiner, slik vi er i gang med ved vårt sykehus. Det er imidlertid en svakhet at testene som ligger til grunn for anbefalingen er basert på retrospektive data. Man bør derfor lokalt evaluere innføring av disse endringene gjennom forskings- og utviklingsarbeid. Mens tidligere algoritmer har innbefattet oppfølging av organstatus hos pasienter med «sepsis» slik det var definert i 1992, utelukker de nye definisjonene pasienter uten organsvikt. I denne gruppen er dødeligheten lavere enn i kategoriene gitt med nye definisjoner, men det er like fullt viktig at lokale handlingsplaner inkluderer forløpsvurderinger av god kvalitet også for disse. Slike rutiner er etablert av mange og de anbefales opprettholdt som ledd i pasientsikkerhetsarbeidet vårt.

For medarbeidere i en intensivavdeling er det daglig rutine å score pasienters sykdomsgrad. Flere verktøy kan brukes til dette, men det er fullt mulig å innføre daglig SOFA-scoring i slike avdelinger, noe som enkelte norske avdelinger allerede har gjort.

For indremedisinere vil en qSOFA raskt kunne tas i bruk. Avstanden fra primærevaluering med avkrysning av tre markører på sykdom som legen får ved å stå ved pasientsengen, til å tilby en daglig full SOFA-score kan derimot bli arbeidskrevende. En løsning vil eksempelvis være å gå videre med en full SOFA-score hos de som er qSOFA-positive, spesielt utenfor intensivenheter. Scoring utføres sekvensielt og forutsetter at man ufører blodgassanalyser og måler trombocyttall, kreatinin og bilirubin. Dette er analyser som inngår i håndtering av alvorlig infeksjon. Potensielt blir antallet pasienter man identifiserer stort, men det blir trolig mindre enn ved bruk av gamle definisjoner. Dette kan bidra til mer rasjonell bruk av begrensete ressurser i overvåkning og forløpskontroll av slike pasienter. Likeledes kan bruk av qSOFA og funn av organdysfunksjon stimulere til at man leter etter utløsende infeksjon blant pasienter der det ennå ikke er påvist.

Samtidig er det både ønskelig og nødvendig at kliniske avdelinger tar ansvar for størsteparten av pasienter med alvorlig infeksjon, eller med infeksjon der det er potensiale for vesentlig forverring. Et begrenset antall indremedisinske avdelinger har allerede egne overvåkningsenheter med erfaring i behandling og overvåking av pasienter med store medisinske behov. I slike enheter er antallet av pasienter med sepsis etter ny definisjon noe større enn i tilsvarende intensivavdelinger, slik vi har vist i en prospektiv studie av sepsis oppstått utenfor sykehus, som lå til grunn for utvikling av Medisinsk avdeling sin overvåkingsenhet ved Haukeland universitetssjukehus (HUS) (7).

De nye kriteriene er støttet av en lang rekke intensiv og akuttmedisinske foreninger i hele verden, og det er sannsynlig at de kommer til å definere den nye standarden. Hvor gode de nye kriteriene egentlig er, må vi trolig vente med svar på til det foreligger prospektive studier, ikke minst med tanke på bruk av den enkle qSOFA. Dette vil føre til endrede epidemiologiske vurderinger av forekomst av sepsis. De nye kriteriene vil nok definere en langt mindre gruppe pasienter som har sepsis enn tidligere, og forekomsten vil nok ligge omtrent på den vi har hatt for ”alvorlig sepsis”, dvs for voksne > 18 år et sted rundt 1,0/1000 innbygger per år.

Til sist er revisjonen bestilt for å gi en definisjon som er lettere til bruk i epidemiologiske og kliniske behandlingsstudier. Stadig flere mennesker dør i sykehus, og den største kategorien dødsårsak synes å være alvorlig infeksjon. Omfanget av alvorlig infeksjon blant pasienter i sykehus er altfor stort til at man kan ha en avventende holdning i dette spørsmålet. Nasjonale data mangler, men dette ser en gruppe i HUS nærmere på for tiden.

Et spørsmål som melder seg er hvorledes bruken av de nye definisjonene skal iverksettes. Statens helsetilsyn har en forståelse av hvilke standarder sykehusene skal følge i sepsishåndtering. Det første av to dokumenter som legges til grunn er kapitlet om sepsis i Helsedirektoratets Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus (8). Det andre er kapitelet om sepsis i Norsk legemiddelhåndbok (9). Vi deltar for tiden i slik revisjonsarbeid av begge disse dokumentene, og slik revisjon kan representere en begynnelse.

Referanser

1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992, 101:1644-55.
2. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003, 31:1250-6.
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801-10.
4. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996 Jul;22(7):707-10
5. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, et al. The dynamics of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and the likely impact of effective antisepsis agents Clin Infect Dis 1998;27:185-190
6. Kaukonen K-M, Bailey M, Pilcher D, et al.  Systemic inflammatory response syndrome ciriteria in defining severe sepsis.  N Engl J Med 2015; 372:1629-38
7. Nygård ST, Langeland N, Flaatten H, et al. Aetiology, antimicrobial therapy and outcome of patients with community acquired severe sepsis: a prospective study in a Norwegian university hospital. BMC Infectious Diseases 2014; 14: 121.
8. http://sites.helsedirektoratet.no/sites/antibiotikabruk-i-sykehus/terapikapitler/sepsis/Sider/default.aspx
9. Skrede S, Blomberg B, Flatten H. T1.10* Sepsis.  2016.  I Norsk legemiddelhåndbok (T.Skjelmerud, red.) http://legemiddelhandboka.no/Terapi/549463#i549474

Steinar Skrede og Bjørn Blomberg.

Bjørn Blomberg, overlege, 1.amanuenis II.
Steinar Skrede, seksjonsoverlege, 1.amanuensis II, Infeksjonsseksjonen, Medisinsk avdeling, Haukeland universitetssjukehus. Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.

Alvorlig infeksjon med organdysfunksjon er svært vanlig og årsak til eller medvirkende årsak til svært mange dødsfall i sykehus. Det mest effektive behandlingstiltaket er antibiotika-behandling utført med minst mulig forsinkelse. Forekomsten av mikrober med problematisk resistens er høyere i sykehus enn utenfor, så vi støtter at aminoglykosider fremdeles inngår i det empiriske regimet for ukjent infeksjonsfokus ved sepsis oppstått utenfor sykehus.

Selv om de nye internasjonale sepsisdefinisjonene fra 2016 avgrenser sepsis til pasienter med infeksjon og organsvikt, er sepsis svært vanlig i sykehus.  Man må identifisere pasienter med infeksjon der det er sannsynlig at det kan bli alvorlig forløp, eller der det allerede er inntrådt organsvikt. Det mest effektive tiltaket i behandling av alvorlige infeksjoner, er infeksjonskontroll gjennom behandling med baktericide antimikrobielle midler, og eventuelt kirurgisk sanering av infeksjonsfokuset. Antimikrobiell behandling må startes uten forsinkelse, den må dekke aktuelle mikrobe og da må infeksjonsårsaken identifiseres. Den hyppigste årsaken til sepsis er pneumoni. Den hyppigste mikroben ved bakteriemi og ved sepsis er E. coli, fulgt av Staphylococcus aureus og Klebsiella species. Forekomsten av problematisk resistens er størst blant gram-negative stavbakterier, der fluorokinolonresistens, induserbar kefalosporinresistens og ESBL-produksjon er økende problemer. Fremdeles er resistensen mot aminoglykosider, de hurtigst virkende bactericide midlene, lav. Forekomsten av infeksjoner forårsaket av mikrober med problematisk resistens er lavere ved samfunnservervet enn ved nosokomial sepsis.

Vi støtter at aminoglykosider fremdeles inngår i det empiriske regimet ved sepsis. Det er behov for vurdering av individuelle tilpasninger ved valg av antimikrobiell behandling.

I de oppdaterte definisjonene forstår man i dag sepsis som en livstruende organdysfunksjon utløst av en ubalansert vertsrespons på infeksjon. Risikoen for død ved sepsis er > 10 % og ved septisk sjokk > 40 % (1).  Definisjonene er nylig endret blant annet med tanke på å gi en mer enhetlig fremstilling av epidemiologiske forhold ved sepsis. De siste årene er dødeligheten av alvorlig infeksjon i sykehus gått ned.  Dette har bakgrunn i en rekke tiltak, blant annet iverksettingen av forhåndsdefinerte forløp som favner diagnostikk, behandling og oppfølging. Samtidig viser studier at det er sannsynlig at det mest effektive tiltaket er rask, målrettet behandling av alvorlig infeksjon. I det følgende går vi gjennom betraktinger om forekomst, etiologi, resistensforhold som ligger til grunn for de nasjonale behandlingsanbefalingene våre for valg av empirisk behandling i den kliniske hverdagen i avdelinger som håndterer pasienter med sepsis.

Forekomst av sepsis

Pasienter som tidligere ble definert å ha sepsis uten organsvikt basert på tilstedeværelse av 2 av 4 SIRS-kriterier (systemisk inflammatorisk respons syndrom) blir ekskludert fra sepsis-begrepet etter de nye definisjonene fra 2016. Den gamle kategorien «alvorlig sepsis», altså sepsis med organsvikt, er identisk med det vi nå kaller ”sepsis”, mens kategorien «septisk sjokk» videreføres.

Med denne kategoriseringen synes forekomsten å ligge på rundt 1,0/1000 innbygger per år. Halvparten av tilfellene vil oppstå utenfor sykehus, resten vil være nosokomiale. Forekomsten av sepsis er større blant spedbarn enn blant barn og ungdom, før den igjen øker kraftig med økende pasientalder, slik det er vist i den eneste norske epidemiologiske studie av sepsis [1]. I en studie av mer enn 10 millioner sepsispasienter innlagt i amerikanske sykehus, utgjorde personer som var 65 år eller eldre 65 % av sepsistilfellene, noe som tilsvarer en relativ risiko på 13 sammenlignet med de som er yngre enn 65 [2]. Pasienter med sepsis har ofte underliggende sykdom (tabell 1). Hjertekarsykdom, hypertensjon, diabetes mellitus, maligne tilstander, psykiatrisk sykdom og rusmiddelmisbruk er viktige risikofaktorer for alvorlig infeksjon [2].

Data på hvilke organsvikter som dominerer varierer betydelig mellom ulike studier og hvilke omsorgsnivå pasientene behandles på [3]. Respirasjonssvikt er jevnt over den hyppigste organsvikten (rapportert fra 18 til 90 % i ulike studier). Sirkulasjonssvikt er også vanlig (7-100 %), og særlig hyppig i intensivavdelinger. Nyresvikt er også svært vanlig (15-77 %) og kanskje den hyppigste organsvikten blant sepsispasienter som behandles utenfor intensivavsnitt.  Samtidig er alvorlig infeksjon den vanligste årsaken til nyresvikt, ARDS og DIC blant intensivpasienter. I en studie av sepsis i intensivavdelinger i USA og Europa ble det inkludert vel 25.000 pasienter [4]. Blant de europeiske pasientene i denne studien hadde nær 90 % utfall med sirkulasjonssvikt. Færre hadde hadde respirasjonssvikt eller nyresvikt (omtrent 40% hver), og 2/3 ble respiratorbehandlet.. Mer enn halvparten hadde svikt i to eller tre organsystemer.

Infeksjonsfokus

Selv om sepsis i henhold til nye definisjoner skal oppfattes som et syndrom med dysregulert respons på infeksjon, så er det i diagnostisk og behandlingsøyemed viktig å identifisere primærfokuset som utløser vertsreaksjonene. For pasienter med sepsis er nedre luftveier det vanligste primærfokuset (40-60 %), fulgt av intraabdominale infeksjoner (10-30 %), urinveisfokus eller bløtvevsinfeksjoner (5-10 % for hver). Primær bakteriemi, eller ”sepsis med ukjent fokus” (< 5 %), og akutt bakteriell meningitt og andre infeksjoner i sentralnervesystemet er sjeldne (< 1 %) årsaker.   

Prognose

De fleste pasienter som dør i sykehus dør trolig av infeksjoner. I Australia og New Zealand har man påvist stabilt nedadgående absolutt dødelighet av sepsis fra 35 til 18 % i tidsrommet 2000-2012 [5]. Til tross for rapportert fremgang er det samtidig publisert data fra USA som indikerer at sepsis er direkte eller medvirkende årsak til så mye som 37-56 % av alle dødsfall i sykehus [6]. Dødeligheten ved sepsis varierer betydelig fra moderat sykdom til septisk sjokk og multiorgansvikt. Dødelighet ved infeksjon uten organsvikt eller i fravær av SIRS-kriterier er i størrelsesorden 7-10 % [1, 5]. Ved sepsis med organsvikt var dødeligheten i den australske studien 14 %, mens den ved septisk sjokk var 22 % [5]. Dødeligheten øker betydelig med antall organer som svikter [1, 3].

Det er økt dødelighet ved høy alder og underliggende sykdom [1, 2, 5], slik det er vist i en amerikansk studie der den var 18 % hos de under 65 års alder, og 28% blant de eldre, jevnt økende med alderen [2].

Tilstander som har vist seg å øke risikoen for dødelig utgang ved sepsis inkluderer røyking, alkoholoverforbruk, kreft, diabetes, nylig gjennomgått akutt hjertesykdom, samt nylig gjennomgått operasjon eller antibiotikabehandling [7]. Infeksjonsfokus kan også ha betydning for risiko for død. Det er trolig noe lavere dødelighet ved urinveisfokus enn ved andre infeksjoner, mens ved abdominalsepsis er det dokumentert høyere behov for intensivbehandling enn ved andre infeksjoner.

Etiologiske agens

Sepsis skyldes oftest bakterier, men også sopp og parasitter forekommer. Basert på en rekke epidemiologiske og behandlingsstudier kan vi regne med at etiologisk agens påvises i blodkultur hos en tredjedel av pasientene, den neste tredjedelen får påvist agens gjennom annen infeksjonsdiagnostikk, mens den forblir ukjent hos resten. I denne sammenhengen er det viktig å være klar over at man kan ha positive blodkulturer hos pasienter som har infeksjon med mindre uttalte symptomer. Generelt sett varierer forekomsten avhengig av pasientens alder. Hos nyfødte er gram-negative stavbakterier, med E.coli som den hyppigste, samt gruppe B streptokokker og Listeria monocytogenes viktige årsaker til sepsis. Hos eldre barn er pneumokokker og gule stafylokokker viktige. Blant de eldste (>65år) er gram-negative stavbakterier, gule stafylokokker, pneumokokker og streptokokker viktige årsaker til invasiv bakteriell infeksjon. Ved nosokomiale infeksjoner er stafylokokker og Enterobacteriaceae med vanskelige restistensforhold hyppigst, men også fattigforgjærende gram-negative stavbakterier, enterokokker og gjærsopp er aktuelle mikrobeårsaker.

Adaptert etter Martin [4]. Forskjellen mellom aldersgruppene er statistisk signifikant med P<0.01 for alle risikofaktorene.

Nasjonale kunnskapskilder til forekomst av mikrober som årsak til alvorlige infeksjon:

MSIS, Folkehelseinstituttet

Folkehelseinstituttet (FHI) registrerer og publiserer oppdatert informasjon om insidensrater for en rekke invasive infeksjoner basert på Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) og Nasjonal laboratorieovervåking av et antall spesifikke bakterier [8]. Fordelen med MSIS-baserte data er at de viser forekomst av kliniske sykdomsbilder for viktige enkeltmikrober som pneumokokker, meningokokker og gruppe A streptokokker. En begrensning er at det meldes med utgangspunkt i mikrobefunn. Meldingene er ikke syndromspesifikke, så data for etiologi ved all «akutt bakteriell meningitt» eller «nekrotiserende fasciitt» foreligger ikke. Kvaliteten på MSIS-data avhenger også i betydelig grad av at det støttes opp om meldesystemet. Eksempler på nyttige data er at det har vært en halvering av antallet systemiske pneumokokkinfeksjoner det siste tiåret. Reduksjonen er særlig tydelig blant småbarn etter introduksjon av pneumokokkvaksine i barnevaksineprogrammet, men det er også reduksjon blant eldre over 65 år, selv om forekomsten fremdeles er høy i denne gruppen (38/100.000 per år). Videre svinger insidensen av invasiv gruppe A streptokokksykdom rundt 3/100.000 innbygger per år, mens fallet i forekomst av invasiv meningokokksykdom fortsetter og er i 2014 ned på 3,5/million innbygger per år (9).

NORM-VET (UNN/Veterinærinstituttet/Folkehelseinstituttet) 

Den årlige NORM-rapporten utarbeides ved Universitetssykehuset i Nord-Norge i et samarbeid med en rekke nasjonale institusjoner. Denne rapporten gir en oversikt over forhold vedrørende antibiotikaresistens for blodkulturisolater fra pasienter i norske sykehus [9]. NORM er et godt system for resistensovervåking, men beskriver ikke alle sider av de epidemiologiske forholdene ved sepsis. Blant forbehold ved tolkning av forekomst ved bruk av NORM-data er at det ikke skilles mellom blodkulturer fra pasienter med og uten sepsis. Det skilles heller ikke mellom samfunnservervete og sykehusoppståtte infeksjoner.  Innsamlingsmetodikken tar ikke utgangspunkt i å beregne forekomster av spesifikke agens eller tilstander.  Ikke desto mindre oppleves mange data som relevante når det gjelder forekomst. For organismer som inngår i blodkulturer i NORM, er E. coli hyppigst med omlag 32 % av isolater, når man ekskluderer normalflora.  Dernest følger Staphylococcus aureus (14 %), streptokokker gruppe A/B/C/G (11 %), Klebsiella spp. (9 %), enterokokker (7 %), pneumokokker (<5 %) og candida (<2 %).

Lokale data

En annen viktig kilde til oversikt over forekomsten av invasive infeksjoner er lokale data. Ved vårt sykehus tilbyr Mikrobiologisk avdeling oversiktlig fremstilling av hvilke mikrober som er funnet i blodkulturer (Figur 1) og data for forekomst av resistens (se egen artikkelen om Mikrobiologi i dette nummeret). 

Figur 1: Oversikt over hyppigste mikrober i blodkulturer ved Haukeland Universitetssykehus for perioden 2010-2014. Gjengitt med tillatelse av Avd for Mikrobiologi og Immunologi. http://www.helse-bergen.no/no/OmOss/ Avdelinger/mikrobiologisk/Sider/Resistens.aspx

I tillegg kan lokal forskning bidra med epidemiologiske data. I vårt sykehus har det eksempelvis blitt påvist at forekomsten lokalt av invasiv sykdom forårsaket av gruppe A streptokokker (GAS) varierer fra år til år, uten at det er noen stor endring over tid, samtidig som forekomsten av gruppe G og C streptokokker har økt statistisk signifikant de siste årene og nå passert den for GAS [10]. Likeledes har vi i en lokal, prospektiv studie beskrevet mikrobiologiske årsaker til sepsis og septisk sjokk oppstått utenfor sykehus hos voksne gjennom hele 2008 [11]. De hyppigste mikrobene vi fant var E. coli, pneumokokker og Staphylococcus aureus.

Nasjonale forhold med tanke på antibiotikaresistens

Det viktigste funnet i NORM-rapportene de siste årene er påvisningen av økende forekomst nasjonalt av omfattende antibiotikaresistens i gram-negative stavbakterier [9]. Om lag halvparten av alle bakteriemier er forårsaket av gram-negative stavbakterier.  E. coli utgjør om lag halvparten av disse, mens Klebsiella står for omlag 15 %. ESBL (Extended spectrum betalactamase) er resistensmekanismer som bryter ned betalaktamantibiotika som penicilliner og kefalosporiner. ESBL-resistens er ofte koblet til multiresistens mot flere andre aktuelle midler, og resistens mot multiple antibiotika kan spres raskt, først og fremst ved plasmidmediert overføring. I følge NORM-data for 2015 har 6.5 % av blodkulturisolater av E. coli resistens av ESBL-type, mens 2.9 % av Klebsiella pneumoniae har ESBL. Dessverre har økningen i ESBL-resistens vært størst ved de alvorligste sykdommer der mikroben er isolert fra blodkultur (se figur 2) [9], men det skilles ikke mellom infeksjoner oppstått utenfor eller inne i sykehus i oversikten. Resistens mot gentamicin, en hjørnestein i sepsisbehandling, er nå 6.4% i E. coli og 2.8% i klebsiella, noe som er marginalt lavere forekomsten av ESBL resistens. Fluorkinolonresistens har økt betydelig det siste tiåret i takt med bruken av midlene, og 11,9 % av E. coli isolater i blodkultur er motstandsdyktige mot ciprofloksasin [9].

Bruk av bredspektret antibiotika som fluorkinoloner og kefalosporiner gir et antibiotikapress som favoriserer fremvekst av bakterier med ESBL-resistens. Siste årene er det påvist gram-negative mikrober med ESBL-type resistens som nøytraliserer karbapenemer, våre mest bredspektrete midler mot Gram-negative mikrober. I 2014 var det mer enn 30 tilfeller av karbapenmaser presentert i NORM-rapporten, stort sett ved import fra utlandet [9]. Dette er en særlig problematisk utvikling, ettersom karbapenemer tilhører siste skanse i behandlingen av gram-negative infeksjoner. Ved infeksjoner forårsaket av karbapenemeaseproduserende Klebsiella pneumoniae (KPC-KP), kan siste utvei være bruk av polymyxiner som colistin, tigecyclin, fosfomycin, aminoglykosid, eller kombinasjoner av karbapenemene doripenem og ertapenem [12].

Mens S. aureus er blant de viktigste årsakene til bakteriemi i Norge, er det svært lav forekomst av invasiv sykdom med meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA).  I Norge er 99,3 % av blodkulturisolater følsomme for kloksacillin [9]. Invasiv sykdom med pneumokokker er i tilbakegang, men nå har cirka 5 % av isolatene nedsatt følsomhet eller resistens for penicillin, noe som kan være av betydning for effekten av antibiotikabehandling hos et mindretall [8].

Det pågår lavgradige utbrudd i institusjoner av vancomycinresistente Enterococcus faecium (VRE) i Norge, men forekomsten av vancomycinresistens er under 0,3 % ved invasiv enterokokksykdom. Beta-hemolytiske streptokokker er naturlig penicillinfølsomme. Forekomsten av resistens mot klindamycin og makrolider er lav. Noen viridansstreptokokker er mindre følsomme for penicillin. Klinisk er dette noe som må med i betraktning i valg av behandling og evaluering av effekt ved særlig akutt infeksiøs endokarditt.  Selv om invasiv meningokokksykdom er blitt sjelden, skal man være oppmerksom på at i dag påvises nedsatt følsomhet for penicillin i flesteparten av isolatene (70 %). Candida albicans, den vanligste soppen som gir blodbaneinfeksjon, er følsom for flukonazol i 99,3 % av tilfellene.

For pasienter som nylig er kommet fra utlandet, særlig dersom de har vært innlagt på sykehus utenfor Norden, er det viktig å tenke gjennom mulighetene for infeksjon med resistente mikrober og vurdere å gi antibiotika med bredere dekning.

Lokale resistensforhold

Nasjonale data er viktige, men det er sterkt ønskelig at alle sykehus har oversikter over sine lokale resistensforhold. På samme måte som vi mottar data over hvilke mikrober som påvises, tilbyr Mikrobiologisk avdeling ved HUS oversikt over forekomst av resistensforhold.  Et relevant eksempel er at i E. coli er forekomsten av resistens mot gentamicin lokalt 6,8 % i 2015. Lokale resistensforhold er viktige av flere årsaker. De er av betydning for tilpasninger til terapianbefalinger. Slike oversikter vil også fange opp endringer ved det enkelte sykehus mye raskere enn f.eks. NORM-rapporten. Til sist kan det være et verktøy til å skille infeksjoner oppstått utenfor sykehus fra nosokomiale infeksjoner, en problemstilling vår mikrobiologiske avdeling ser nærmere på nå.

Figur 2. Forekomst av resistens av typen ESBL (extended spectrum beta-lactamase) i norske blodkulturisolater 2003-2015. Tillatelse er gitt fra Overlege Gunnar Skov Simonsen, leder for Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM). [www.antibiotikaresistens.no].

Behandling

Rask start av antibiotika-behandling ved sepsis

Flere studier viser at rask behandling med antibiotika ved sepsis kan redde liv, slik det for eksempel er vist i en retrospektiv studie fra databasen i Surviving Sepsis Campaign.  Blant 28.000 pasienter med sepsis med organsvikt(er) og septisk sjokk ble det påvist en signifikant økning i dødelighet ved forsinket oppstart av antibiotikabehandling fra første time [13].  Subgruppen sepsis med hypotensjon og sjokk (n=2700) hadde økt dødelighet med anslagsvis 7 % for hver times forsinkelse i antibiotikabehandling [14].  Dette er også bakgrunnen for at det er viktig med oppstart av antibiotika raskt etter at blodkulturer er tatt .

Bakteriedrepende effekt

Ved oppstart av antibiotikabehandling må man vurdere antibiotikas forventete effekt mot aktuelle mikrober, resistensforhold, bivirkningsprofil, vevsdistribusjon/biotilgjengelighet, og samtidig ha økologiske ringvirkninger in mente. Først og fremst må man velge antibiotika med hurtig bakterie-

drepende effekt, som aminoglykosider. Fluorkinoloner  er også bactricide, og et alternativt valg. Penicillinene og andre betalaktamantibiotika gir tidsavhengig bakteriedrap og er noe mindre hurtig-virkende. Langsomtvirkende ”bakteristatiske” antibiotika som linezolid, makrolider (erytromycin) og tetracycliner har liten plass i behandling av sepsis. Unntaket her er bruk av tetracycliner ved rickettsioser som kan presentere som sepsis hos pasienter som har vært i endemiske områder.

Riktig dosering

Like viktig som å velge riktige antibiotika, er å gi korrekte doser med rette intervaller. Beta-laktamantibiotika skal doseres hyppig nok, fordi effekten avhenger av tid over minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) i blodet. Penicilliner for eksempel, skal doseres 4 ganger i døgnet, gjerne 6 ganger.  Noen steder bruker man kontinuerlig infusjon med samme argumentasjon. En studie av S. aureus bakteriemi fra København viste at for lave doser av dikloksacillin (<4 gram daglig) resulterte i dobbelt så høy dødelighet (28 vs 14%) selv om stafylokokkene var følsomme for midlet [15]. Aminoglykosider er eksempel på antibiotika med høy postantibiotisk effekt, der man vil få størst nytte av behandlingen med høye toppkonsentrasjoner og mindre bivirkninger ved sjeldnere doseringer. Aminoglykosider som gentamicin doseres derfor 1 gang daglig og justeres etter serum-konsentrasjonsmålinger.

Sammenheng mellom infeksjonsfokus, klinisk bilde og mikrober

For å sikre seg at valgte antibiotika har et virkningsspektrum som dekker mest sannsynlige mikrober, må man vite både hvilke mikrober som er mest sannsynlige og samtidig kjenne til sannsynlig resistensforhold for aktuelle mikrober.

Sepsispasientens sjanse for å overleve øker om man klarer å påvise infeksjonsfokus så tidlig som mulig i forløpet [11]:

• Vi styrer empirisk behandling mot mikrober som er sannsynlige utfra infeksjonsfokus og klinisk bilde
• Vi kan sanere fokus som abscesser, pyonefrose og alvorlige bløtvevsinfeksjoner (se Kildekontroll under)
• Det kan tas representative mikrobiologiske prøver direkte fra infeksjonsfokus, inkludert hurtigdiagnostikk med Gram-preparat, til støtte for valg av riktig antibiotika i akuttfasen

Ved fokus i nedre luftveier er pneumokokker viktigste agens å dekke. Ved bløtvevsfokus er penicillinfølsomme beta-hemolytiske streptokokker hyppigste årsak, mens gule stafylokokker mistenkes ved pussdannelse, anaerober ved gassgrangren og gram-negative stavbakterier ved nærhet til perineum. Ved urinveisfokus bør man ta høyde for E. coli og tidvis enterokokker, mens man ved intraabdominale infeksjoner i tillegg bør sikre dekning for anaerober og vurdere soppbehandling. Videre må antibiotika styres etter om infeksjonen er oppstått utenfor eller i sykehus (tabell 3).

Noen pasienter har infeksjoner med mer resistente mikrober. Pasienter som kommer fra sykehus utenfor Norden kan ha behov for mer bredspektret behandling. Fordi det er økt reiseaktivitet til områder der risikoen for kolonisering med ESBL-produserende mikrober er reell, kan det komme behov for å definere særlige empiriske regimer for pasienter med sepsis etter hjemkomst fra slike områder.

Sepsis innebærer et stort spekter av alvorlighetsgrader, og dette bør ha innflytelse på antibiotikavalg. Ved alvorlig sepsis med sjokk og svikt i flere organer er det svært viktig å treffe riktig med første antibiotikavalg, og dette forsvarer valg av mer bredspektrete regimer, slik det er vanlig i intensivavdelinger. De sykeste pasientene er også relativt sjeldnere og vil i antall ikke utgjøre en stor økologisk trussel med tanke på seleksjon av resistente mikrober.  Samtidig vil mange pasienter, selv i tråd med nye definisjoner, ha mindre systemisk påvirkning.  For denne store gruppen er det ved samfunnservervet sepsis hensiktsmessig å velge antibiotika avhengig av organfokus, slik det rådes til i Den nasjonale retningslinjen vår [19].

Empirisk behandlingsregime

I Norge er det tradisjon å behandle sepsis empirisk med penicilliner kombinert med et aminoglykosid, som gentamicin.  Begrunnelsen er at dette er hurtigvirkende, baktericide antibiotika som med stor sannsynlighet dekker de mest aktuelle mikrobene. Utenfor Norden er det større problemer med multiresistente bakterier og tradisjon for hyppigere bruk av bredspektrete beta-laktamantibiotika, som kefalosporiner eller karbapenemer. Ved mindre alvorlige infeksjoner vil overdreven bruk av bredspektrete midler ha uheldig økologisk påvirkning. Vi støtter tradisjonell norsk valg av empirisk sepsisbehandling med et penicillin i kombinasjon av aminoglykosid, som i liten grad påvirker tarmflora.

Forekomsten av aminoglykosidresistens er betydelig mindre enn ciprofloksacinresistens, og også marginalt lavere enn ESBL-resistens. I tillegg er det økende forekomst av kefalosporinaser som induseres under behandlingen og fører til terapisvikt. I praksis er det derfor ved gram-negativ sepsis sannsynligvis større fare for terapisvikt ved behandling med kefalosporiner eller ciprofloxacin enn med aminoglykosider. Karbapenemer (meropenem m.fl) er effektive mot ESBL-produserende gram-negative stavbakterier, men overdreven karbapenembruk har enda større økologiske implikasjoner.

En internasjonal meta-analyse [16] konkluderte med at bredspektrede beta-laktamer bør foretrekkes foran kombinasjon med aminoglykosid på grunn av sistnevntes nyretoksisitet. Studiene som er inkludert i meta-analysen har store svakheter.  Kun et fåtall av artiklene har metodikk til å vurdere sammenheng mellom styrt behandling og behandlingsutfall. Artikkelen problematiserer ikke potensielle økologiske bivirkninger av bredspektret behandling. Selv om analysen kom noe tilbake i tid, er det av betydning at forfatterne påpeker at konklusjonen ikke nødvendigvis er gyldig for områder som Skandinavia, der det er gunstigere resistensforhold. Det har vært uenighet i landet om hvorvidt det tradisjonelle empiriske regimet med et penicillin pluss aminoglykosid burde vike.  Bekymringen for nyresvikt og annen organsvikt ved bruk av aminoglykosider har i denne sammenhengen vært fremhevet som større enn resistensproblemene og faren for ikke å dekke aktuelle mikrober.

Aminoglykosider er nefrotoksiske.  Vi er enige i at bredspektret beta-laktamer kan være et fornuftig valg ved etablert nyresvikt eller annen kontraindikasjon mot aminoglykosider.  Når det gjelder pasienter uten preeksisterende kontraindikasjon mot aminoglykosider, mener vi at tradisjonelt norsk penicillin-og aminoglykosidregime fremdeles er å foretrekke.

Hovedårsaken til akutt nyresvikt hos sepsispasienter er vanligvis ukontrollert infeksjon og ikke medikamentell bivirkning. Aminoglykosidene er svært potente blodbanemidler som hurtig dreper bakteriene og kan bidra til å få pasienten raskt ”over kneiken”, slik at man kan unngå nyresvikt på grunn av ukontrollert sepsis med hypotensjon. Flere autoriteter, inkludert den svenske legeforeningen, anbefaler aminoglykosider spesifikt ved septisk sjokk [17]. Erfaring fra Haukeland sykehus tyder på at vår seleksjon av sepsispasienter som får aminoglykosidbasert behandling er trygg for pasienten og ikke medfører nyresvikt [11, 18]. Risiko for bivirkninger øker med lengden på behandlingen.  Man må justere doser etter serumspeil, og vurdere fortløpende om aminoglykosidet kan seponeres etter som pasienten blir bedre. Når mikrobe er identifisert og resistensbestemt, kan man vurdere om det er mulig å snevre inn behandlingen.

De anbefalte antibiotikaregimer for sepsis i henhold til Den nasjonale retningslinjen (tabell 4) er basert på ovenstående vurderinger og har penicillin-gentamicin-kombinasjon som empirisk førstevalg [19].  For tiden gjennomgår en bredt sammensatt gruppe disse behandlingsanbefalingene ved sepsis, slik at ny versjon kan ventes i dette året.

Den globale økningen av antibiotikaresistente sykdomsframkallende bakterier true med å gjøre våre viktigste antibiotika uvirksomme. Behandling av sepsis med antibiotika som mikroben ikke er følsom for, medfører stor risiko for dødelig utgang [20]. Foreløpig er Norge og de andre nordiske landene mindre rammet av antibiotikaresistens enn resten av verden, sannsynligvis delvis på grunn av vår tradisjon med restriktiv antibiotikapolitikk med fokus på bruk av smalspektrete antibioitka med minimal økologisk påvirkning. Likevel har totalforbruket i Norge økt frem til 2012, og nasjonal handlingsplan har målsetning om at det nasjonale totalforbruket skal ned 30 % frem til 2020. Det er et paradoks i sepsisbehandlingen at det å gi kombinasjoner av bredspektrete antibiotika, som dekker nær sagt alle tenkelige mikrober, på sikt vil bidra til å fremelske resistente mikrober, som i neste omgang kan gjøre det vanskelig eller umulig å behandle infeksjoner i fremtiden. I tillegg til å behandle enkeltindividet må vi forvalte bruken av antibiotika med et langsiktig samfunnsperspektiv.

* Se Antibiotika konsentrasjonsmålinger for medikamentmonitorering. Tobramycin foretrekkes ved mistanke om Pseudomonas spp. ** Ved høy lokal forekomst av ESBL-produserende Enterobacteriaceae bør et karbapenem (monoterapi) vurderes i det empiriske primærregimet.

Kildekontroll

Grundig klinisk undersøkelse kan avsløre et infeksjonsfokus eller en infeksjonskilde som kan fjernes. Rask fjerning av infeksjonskilden kan gjøre at man får kontroll over infeksjonen og kan bety forskjell på liv og død. Kildekontroll kan være så enkelt som å fjerne et infisert inneliggende fremmedlegeme som et kateter eller en sentralvenøs linje som er blitt infisert. Kilden kan også være en alvorlig bløtvevsinfeksjon, en abscess eller en infeksjon som trenger øyeblikkelig kirurgisk behandling. I mange studier påvises ugunstig forløp ved forsinket kildekontroll ved alvorlige tilstander, slik som ved nekrotiserende fasciitt [21].

Konklusjon

Sepsis er en vanlig medisinsk hastetilstand som alle klinikere må kunne håndtere. Sepsis og septisk sjokk har høy dødelighet.  Forsinkelser i behandlingen øker risikoen for dødelig utgang. Grundig klinisk undersøkelse med påvisning av infeksjonsfokus øker sjansen for korrekt behandling og at pasienten overlever. Selv om problemet med antibiotikaresistens har moderat omfang i Skandinavia, er det en urovekkende utvikling siste årene særlig med multiresistente gram-negative stavbakterier. Begrensninger i bruk av bredspektrete antibiotika kan bremse resistensutviklingen. Empirisk bruk av smalspektret penicillin i kombinasjon med aminoglykosid er økologisk gunstigere og per i dag en effektiv behandling i de fleste samfunnservervete tilfellene.