Terje Hegard.

Terje Hegard, overlege/kardiolog, EHRA certified cardiac device specialist, Sykehuset Telemark, Notodden

Kardiologiske ”device” er en samlebetegnelse for ulike typer implanterbare pacemakere og hjertestartere (ICD). Like viktig som detaljkunnskap er en oversikt over de store linjene. Nedenfor følger et kortfattet overblikk over dette feltet, som man vil ha nytte av som generell indremedisiner.

Pacemaker

En pacemaker har som mål å sikre adekvat puls men også å bevare synkronien mellom atriene og ventriklene der det er mulig. Selve pacemakeren består av en boks (generator) som inneholder hardware og software og 1 eller 2 elektrodeledninger. De distale ledningsendene festes i henholdsvis høyre atrium og/eller høyre ventrikkel. Ledningen har evnen til å stimulere hjertet ved elektriske impulser (pace), samt oppdage egenslag (sense).

Nomenklatur

Et eget system av nomenklatur beskriver en pacemakers basale funksjon (tabell 1). Eksempelvis vil en DDD 60-130 pacemaker pace og sense i begge kamre, den vil både inhiberes av et egenslag og trigges av en utløpt atrioventrikulær tid (AV-tid). Målet er å holde en minimumspuls (basefrekvens) på 60 og en maksimumspuls på 130. Tilsvarende vil en VVI-pacemaker pace og sense i ventrikkelen, pacing hemmes av egenslag og det paces når slaget uteblir. En VVI-pacemaker er typisk aktuelt for en pasient med atrieflimmer, hvor man trenger kun en ledning i ventrikkelen for å unngå symptomgivende bradykardi.

*NBG; The NASPE/BPEG Generic (NBG) Pacemaker Code.

Testing

Å teste en pacemaker vil kreve en del basiskunnskap og skal i utgangspunktet gjøres av kardiolog (evt. kardiologisk sykepleier). Selv om hver enkelt pacemakerleverandør har sin egen avleser og eget testingssystem, er prinsippene nokså like. De fleste gir selvforklarende diagrammer og trender over tid. Det viktigste i testingen er å se på gjenstående batterilevetid, impedanse (elektrodemotstand), terskler for at elektroden skal sense og pace og pulstrender som en funksjon av tid, symptomer og fysisk aktivitet. I tillegg kommer vurdering av eventuelle lagrede rytmehendelser, der man i tillegg til vanlig EKG (elektrokardiogram) gjør bruk av EGM (elektrogram) og markørkanal. Elektrogrammet fremstiller den elektriske impulsen avgitt fra myokardcellene i nærheten av elektrodetuppen. Dens styrke i mV sier noe om terskelen som skal til for at elektroden skal sense et egenslag. Markørkanalen gjengir blant annet når pacemakeren har oppfattet at et slag har vært pacet eller senset (f. eks AS; atriesense; VP; ventrikkelpace).

Pacing

Et overordnet mål for en pacemaker er kun å pace når nødvendig, siden unødvendig pacing av høyre ventrikkel kan være uheldig. Dette gir usynkron pumping av hjertet og kan potensielt føre til eller forverre en hjertesvikt. Moderne pacemakere har programmert inn algoritmer, som stadig søker etter en akseptabel egenrytme for pasienten.

Et eksempel på en slik algoritme er rate respons, som gjør at pacemakeren kan øke pulsen når det er behov for pulsstigning f. eks ved fysisk aktivitet. Her finnes forskjellige løsninger, men den vanligste er en innebygd krystall som vibrerer ved bevegelse og/eller ved registrering av respirasjon. En annen viktig funksjon ved en pacemaker er å kjenne igjen et anfall med atriearrytmi, for å unngå at pacemakeren overfører en atriefrekvens på f. eks 200 til ventriklene. Dette unngås ved funksjonen modeswitch. Den fungerer ved at pacemakeren automatisk skifter til en annen modus (f. eks fra DDD til DDI) når en atriearrytmi oppstår. I DDI overføres sensede atrieslag til ventriklene ikke via pacing. Når atriearrytmien er over, endres modus tilbake til den opprinnelige innstillingen. Det er viktig å merke seg at en pacemaker aldri vil kunne dempe tachyarrytmier og egenslag i atriet, selv om den kan unnlate å overlede de til ventriklene. For å forebygge at disse oppstår, trenger pasienten med pacemaker fortsatt frekvensdempende medisiner (betablokker, kalsiumblokker osv.) på vanlig måte.

Leadless pacing i fremtiden?

Gjennomsnittsalderen hos pasienter som får en pacemaker er 75 år. Omtrent halvparten får den pga forskjellige grader av AV-blokk. Deretter følger syk sinusknute med ca. en fjerdedel. Det legges nå overveiende flest 2-kammersystemer, selv om et 1-kammersystem i høyre ventrikkel brukes hos en fjerdedel. Et 2-kammersystem er vist å kunne gi mindre forekomst av atrieflimmer. I tillegg gir det pasientene bedre arbeidskapasitet og færre tilfeller av pacemakersyndrom, som er symptomer som syncope, palpitasjoner og dyspnoe blant annet fordi atriene og ventriklene ikke slår synkront.

Leadless pacing er siste nytt. Pacemakeren føres inn i hjertet via vena femoralis, festes i hjerteveggen og etterlates der uten ledninger (Figur 1). Foreløpig erstatter den kun 1-kammer pacemakere, og er derfor mest aktuell for pasienter med kronisk atrieflimmer.

Figur 1. Medtronic Micra (til høyre). «Kapselen» inneholder batteri og software. Man trenger derfor ikke noen generator eller ledninger. Med tillatelse fra Medtronic.

Indikasjoner og vurderinger

Det er mange kliniske situasjoner der det er åpenbart behov for en permanent pacemaker, som f.eks ved AV-blokk grad 3 med sirkulasjonskollaps. Ofte tolereres imidlertid en forbigående bradyarrytmi, som ved f.eks ved akutt høyresidig hjerteinfarkt, kardial borreliose eller medikamentintoksikasjon. Temporær (midlertidig) pacing vil i slike situasjoner være et mer riktig valg i påvente av bedring.

For andre indikasjoner vil vurderingen av om det foreligger en ustabil rytme være avgjørende for om man vil velge permanent pacing. Dette vil gjelde AV-blokk grad 2, Wenckebach (Mobitz type 2), skiftende venstre og høyre grenblokk, trifasikulære blokk med synkope eller asymptomatiske pauser over 6 sekunder. I tillegg kan noen ha symptomgivende intermitterende bradyarytmi. Her vil målet med utredningen være å fastslå en sammenheng mellom symptomer og arrytmi. I denne gruppen vil særlig eldre pasienter med uforklarige syncoper være en utfordring som er hyppig forekommende. Grundig utredning med langvarig rytmeregistrering kontra tidlig pacemakerimplantasjon påvirkes i stor grad av alvorligheten av slike syncoper.

ICD

En implanterbar kardioverter defibrillator (ICD) består i sin enkle form av en enkelt ledning til i høyre ventrikkel, men kan også være integrert i et vanlig 2-kammer system eller i en kronisk resynkroniseringsterapi (CRT). Som navnet tilsier, gir ICD’en kraftige elektriske støt med defibrilleringsevne. Det er ganske utrolig at et batteri på drøye 3 V i en ICD i løpet av 10 sekunder kan samle opp og levere et støt på nær 600 V.

Bare i Europa og USA dør ca. 400 000 mennesker årlig som følge av plutselig hjertedød. Ved alder over 35 år er kardial årsak den vanligste årsaken til plutselig død, og koronar hjertesykdom er den hyppigste bakenforliggende etiologien. 90% er arrytmibetinget, og ventrikulær takykardi dominerer med 60%. Det er en stor utfordring at de fleste plutselige dødsfall skjer utenfor sykehus.

Indikasjoner

Når vi snakker om indikasjoner for ICD, skiller vi mellom primær- og sekundærprofylakse. Sekundær profylaktisk ICD vil typisk være etter en overlevd hjertestans eller strukturell hjertesykdom med vedvarende VT, hvor man har utelukket forbigående årsaker. Studiene har ikke vist effekt av å legge ICD rett etter et hjerteinfarkt. Direkte ICD-implantasjon under en ACB operasjon har heller ikke vist effekt. Derav er anbefalingen å vente med vurderingen av ICD til minst 6 uker etter infarktet.

Det finnes kun 3 studier på verdensbasis som tar for seg sekundærprofylaktisk ICD. Ifølge en meta-analyse av disse, forlenger en ICD levetiden med ca. 5 måneder over en periode på 6 år. Analyser viste ingen signifikant effekt hos de med EF (ejeksjonsfraksjon) >35 %.

På primærprofylaktisk indikasjon finnes imidlertid en rekke studier. Disse danner grunnlaget for anbefalingen om ICD til pasienter med EF ≤35 % som er i NYHA klasse II eller høyere. I bunn ligger et mål om minst 3 måneder med optimal sviktmedi-kasjon før implantasjon. I tillegg er Cordarone godt egnet til symptomatisk kontroll av arytmier dersom bivirkninger tolereres. Komorbiditeter, alder og forventet levetid er også viktige faktorer i vurderingen, der forventet levetid på minst 1 år til nå har vært et vanlig krav.

En nyere opsjon er ICD der defribillatorledningen legges parallelt med sternum til en generator som legges subcutant i thorax (Figur 2). Fordelen med dette er at man slipper å legge et fremmedlegeme i det venøse systemet, som kan være uheldig og medføre økt infeksjonsrisiko. Denne typen ICD har foreløpig ikke alle funksjoner som de mest brukte ICD’ene idag.

Figur 2. Plassering av en subcutan ICD generator med ledning til defibrillator- coilen, som ligger langs sternum. Egnet bl.a til yngre pasienter, ved høy infeksjonsfare eller problemer med venøs tilgang. Generatoren er en del større enn en vanlig ICD generator. Trykkes med tillatelse fra Boston Scientific.

Innslag av ICD

I vaktsituasjoner blir man av og til konfrontert med pasienter som har fått ICD-støt. Dersom det kun er avgitt ett støt, og pasienten ellers er i fysisk god form, kan ICD’en avleses neste dag. Det er ikke grunn til å alarmere stans-teamet i en slik situasjon. Ved flere avgitte støt etter hverandre, bør den imidlertid avleses straks. Mye informasjon kan hentes ut av en ICD. Det skal godt gjøres å gjøre noe galt dersom man bare leser av. ICD’ene kontrolleres av samme testingssystem som pacemakerne av samme fabrikant. Det at enkelte systemer lager en pipelyd når avleseren legges på ICD’en, betyr bare at man har med en ICD å gjøre, og er ikke en feilmelding.

Det er viktig å huske at avleseren er en magnet, som vil deaktivere støt, og du skal derfor ikke forlate en pasient med denne liggende på. I alle akuttmottak bør det finnes rundmagneter, slik at man kan deaktivere ICD’er dersom det er fornuftig.

Ved undersøkelse etter at det er avlevert støt, vil spørsmålet først være om støtet var rettmessig eller urettmessig. Har det vært et rettmessig støt, kan konklusjonen være at ICD’en har gjort jobben sin og ferdig med det. Urettmessige støt kan være betinget i supraventrikulære arrytmier som ICD’en har feiltolket, eller støy som følge av problemer med elektrodeledningen. Dette kan fordre endringer i innstillinger for å forebygge at dette skjer igjen.

ICD og algoritmer

Den viktigste oppgaven til en ICD er å kjenne igjen en malign arrytmi og gi behandling med støt. For å for eksempel kunne skille store utslag ved en ventrikkeltakykardi fra et fint ventrikkelflimmer, er en viktig egenskap til en ICD at den har en syklisk justering av følsomheten. Det er programmert inn mange algoritmer for å diskriminere mellom forskjellige arrytmier. Her kan man godt tenke seg en parallell til når man selv vurderer QRS-komplekser på et EKG med en rask rytme. Vi ser kanskje først på selve komplekset og sammenlikner det med et normalslag dersom det foreligger. ICD’en gjør det samme, ved at den sammenligner alle QRS-komplekser med et såkalt template (basiskompleks). Dette er ansett som det mest robuste diskrimineringsverktøyet for en ICD. Dernest vil man på et EKG kanskje se på hvor regelmessig rytmen er og om det var plutselig start. Det samme gjør en ICD. Videre finnes algoritmer som kan skille ventrikkelkomplekser fra atriekomplekser og se på forholdet mellom atrie- og ventrikkelkompleksene. Nyere ICD’er har også algoritmer for å detektere atrieflimmer. De spesifikke algoritmene blir utenfor målet med denne artikkelen.

Antitakykardipacing og støt

En ICD kan behandle en arrytmi på 2 måter; antitakykardipacing (ATP) og støt. Ved ATP prøver den å pace raskere enn arrytmien, noe som kan føre de elektriske strømmene tilbake til de normale ledningsbanene igjen, og slik bryte arytmien. Fordelen med ATP er at den er smertefri, effektiv i 80 % av tilfellene og kan spare et unødvendig støt. For hvert støt tappes batteriet for strøm tilsvarende 1 måneds bruk.

Hva slags behandling ICD’en velger er avhengig av den såkalte sonen som den plasserer arrytmien i. Sonen bestemmes av frekvensen på arrytmien. Det er som regel 3 soner: Slow VT (VT1), Fast VT (FVT) og VF. Behandling ved ATP vil oftest være effektivt nok ved VT, mens VF vil kreve støt. Dersom man stiller inn for lav frekvensgrense for VF-sonen, kan en rask VT oppfattes som en VF. Dette er bare en av innstillingene som må vurderes under testing av ICD.

Ofte vil ATP under samtidig støt være effektivt for å bryte en arrytmi. Slik kan noen ICD’er ”lære”, og ved neste arrytmi kan den prøve kun ATP for å spare batteri. Ved første sjokk kontrollerer en ICD alltid rytmen før den leverer støtet. Hvis det er behov for flere sjokk etter hverandre, vil imidlertid rytmen etter det første støtet ikke bli kontrollert, selv om det like før støtet kan foreligge en normal rytme. Dette kan ha uheldige konsekvenser og gi pasienten unødvendige symptomer. Imidlertid gir ikke en ICD mer enn 6 støt for en og samme episode.

Kardial resynkroniseringsterapi

Kardial resynkroniseringsterapi (CRT) inngår nå i ca. 15 % av alle deviceimplantasjoner i Europa. Slik behandling gis i dag ved hjertesvikt med behov for bedre synkronisering av hjertets kontraktile faser. CRT med pacemakeregenskaper betegnes CRT-P. CRT kan også kombineres med en hjertestarter (CRT-D, der D står for defibrillator). Implantasjon av et slikt system er som regel aldri en akutt prosedyre, men baserer seg på en grundig utredning av pasienter med hjertesvikt.

Hjertesvikt

CRT-behandling tas i bruk i økende grad ved hjertesvikt og kommer i tillegg til standard optimal sviktmedikasjon. Da CRT-behandlingen kan gi stor symptombedring og mortalitetsgevinst, er det essensielt å finne de rette pasientene i tide.

Patofysiologisk vil elektrisk dyssynkroni utvikle seg til en mekanisk dyssynkroni, hvilket gjør at hjertet arbeider uøkonomisk med økt tilbøyelighet for hjertesvikt. Man skiller mellom to former; interventrikulær dyssynkroni der høyre og venstre hjertekammer slår i utakt, og intraventrikulær dyssynkroni med en ustemt kontraksjon mellom de forskjellige segmentene innad i venstre ventrikkel. En CRT vil ha en ekstra ledning i venstre hjertehalvdel, i tillegg til ledningene i et vanlig pacemakersystem. Den ekstra ledningen legges via sinus koronarious til venesystemet og ligger slik utenpå hjertet. Ledningselektroden plasseres over det senest kontraherende segment. En begrensende faktor ved dette er arr etter myokardinfarkt som vanskeliggjør riktig plassering. Målet er å samstemme de ulike segmentene i venstre ventrikkel best mulig, såkalt konkordant plassering. Ledningen på venstre side kan dermed pace venstre ventrikkel til å tilpasse seg høyre ventrikkel. Enten ved å pace synkront i ventriklene eller ved adaptiv pacing. Det siste er når pacingen skjer fra venstre, ”hengende” på høyre side. Dette igjen for å gi en mer fysiologisk pumpefunksjon i hjertet.

Dyssynkroni

Den elektriske dyssynkronien gjenspeiles i pasientens EKG ved et grenblokkmønster; jo bredere QRS, desto mer dyssynkroni. Effekten av CRT synes å være tilstede fra en QRS-bredde over 120 ms, men flater mer eller mindre ut fra en QRS-bredde på 170 ms eller mer. European Society of Cardiology (ESC) anbefaler CRT hos de med en QRS-bredde fra 130 ms eller mer. Studier ha imidlertid vist at hjertets geometri også kan bidra til dyssynkroni, og ikke bare grenblokk. I CRT sammenheng snakker man derfor nå om en større QRS-bredde som ”cut-off” (>140 ms hos menn og >130 ms hos kvinner). Denne definisjonen av grenblokk er sannsynligvis mer riktig når vi snakker om indikasjonen for CRT.

CRT-respons

Pasienter som er kandidater for CRT er en heterogen gruppe. Siden enkelte synes å respondere bedre på CRT-behandling, skiller man mellom såkalte respondere og non-respondere. CRT er ofte mer effektivt hos pasienter med ikke-iskemisk kardiomyopati og hos kvinner. Ser man på de forskjellige grenblokkmønstrene, er det venstre grenblokk som tydeligst assosieres med behandlingseffekt. Atrieflimmer er ikke et eksklusjonskriterium for CRT. Selv om evidensen er lav, dreier pendelen i retning av å gi CRT til aktuelle hjertesviktpasienter med atrieflimmer. I noen tilfeller vil disse pasientene også være kandidat for HIS-ablasjon, hvor man ”brenner” bort forbindelsen mellom atriene og ventriklene og lar pacemakeren styre rytmen.

CRT i fremtiden

Det er til nå inkludert over 10 000 pasienter i studier på CRT. De aller fleste har satt som inklusjonskriterium EF ≤35 %. CRT er foreløpig ikke anbefalt hos pasienter med en høyere EF, selv om man kan tenke seg at også denne pasientgruppen vil kunne dra fordel av behandlingen. Pågående studier ser bl.a på effekt av CRT hos pasienter med bradyarrytmier som er avhengig av mye pacing i høyre ventrikkel. Som artikkelen har vært inne på, kan unødvendig pacing fra en 1- eller 2-kammer pacemaker i høyre ventrikkel være uheldig. Om det i fremtiden blir mer utbredt bruk av CRT i denne gruppen for å unngå dette, gjenstår å se. Dette vil i så fall åpne for nye pasient-populasjoner for CRT, som til nå har vært forbeholdt de med grenblokk.

Figur 3. Figuren viser skjematisk hvordan en multipointpacing kan se ut. Grå felt indikerer arr etter infarkt. Ved å pace to steder (røde stjerner) kan en mer ordnet impulsutbredelse skje.

Oppfølging

Etter en vellykket CRT-implantasjon følger regelmessige kontroller, som regel hver 3-6 mnd. Et sentralt mål vil være å forsikre seg om at CRT-pacemakeren styrer nær 100% av pulsen, for å få full effekt (såkalt biventrikulær pacing). Lavere grad av biventrikulær pacing betyr ikke nødvendigvis non-response, og det er viktig å undersøke hva som ligger bak. Målrettede tiltak er ofte nødvendige.

Dislokasjon av den venstre ledningen er en viktig mulighet til sviktende CRT funksjon. Har man fulgt en CRT-pasient lenge, må man også tenke på om nye faktorer har kommet inn i bildet, som for eksempel koronarsykdom, som kan forklare økende symptomer. Ved store arr etter myokardinfarkt kan ett enkelt pacingfokus i venstre ventrikkel være utilstrekkelig for optimal synkronisering, og det kan være behov for flere. Multipointpacing (Figur 3) er en spennende, men batterikrevende affære.

Fremtiden

Et vanlig pacemakersystem, enten som 1- eller 2-kammer, vil fortsatt være det vanligste tilbudet fremover. Stadig mindre generatorer med bedre batteri og mer avanserte algoritmer er å vente. Med leadless pacing kan kanskje antall ledninger reduseres. En bedre risikomarkør for maligne arytmier hos pasienter med høyere EF kan åpne for flere ICD-implantasjoner. På verdensbasis legges flest 1-kammer ICD. Dette har nok et økonomisk perspektiv, men også mindre komplikasjoner med færre ledninger. Et utvidet indikasjonsområde for CRT kan også komme. Nær alle nye anlegg som legges, er under visse forutsetninger MR-kompatible. Flere av de eldre anleggene vil nok vise seg også å være det, ettersom man får testet de ulike kombinasjonene. Telemedisin gjør det mulig å kontrollere ICD- og CRT-pasienter over mobilnettverket, og dermed redusere antall besøk på poliklinikken. Slike system vil også automatisk alarmere sykehuset om noe er galt. Kommunikasjon med pasientens smarttelefon kan også åpne for nyttige tilbakemedlinger
til pasienten.

Referanser

1. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: European Heart Journal 2013; 34: 2281-2329.
2. Additional diagnostic value of very prolonged observation by implantable loop recorder in patients with unexplained syncope. J. Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 67-71.
3. SCD Foundation (online)
4. Herlitz J et al. Characteristics of cardiac arrest and resuscitation by age group: an analysis from the Swedish Cardiac Arrest Registry. Am J. Emergency Med (2007) 25: 1025-1031.
5. Myerbuerg RJ. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical trials: design features and population impact. Circulation 1998; 97: 1514-1521.
6. Conolly et al. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg . Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J 2000; 21: 2071-2078.
7. Hohnloser et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: 2481-1.
8. Wilber et al. Time dependence of mortality risk and defibrillator benefit after myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1082-1084.
9. Bigger JT jr et al. Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary-artery bypass graft surgery. Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial Investigators. ; N Eng J Med 1997; 337: 1569-75.
10. Theuns et al. Effectiveness of prophylactic implantation of cardioverter-defibrillators without cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic or non-ischaemic heart disease: a systematic review and meta-analysis. Europace 2010; 12: 1564-1570.
11. www.eucomed.org/medical-technology/facts-figures
12. Goldenberg. Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure N Engl J med 2014; 370: 1694-701
13. Cleland. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart Journal 2013; 34: 3547-56.
14. Zareba. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation 2011; 123: 1061-72.
15. Sipahi. Effect of QRS morphology on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials Am Heart J 2012; 163: 260-7.
16. Strauss. Defining left bundle branch block in the era of cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2011; 107: 927-34.
17. Barsheshet. Response to preventive cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic and nonischaemic cardiomyopathy in MADIT-CRT). Eur Heart J 2011; 32: 1622-30.
18. Aldenstein. Impact of scar burden by single-photon emission computed tomography myocardial perfusion imaging on patient outcomes following cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J 2011; 32: 93-103
19. Hayes D. Cardiac resynchronization therapy and the relationship of percent biventricular pacing to symptoms and survival. Heart Rythm 2011; 8: 1469-1475.
20. Ganesan. Role of AV nodal ablation in cardiac resynchronization in patients with coexistent atrial fibrillation and heart failure a systematic review.  J Am Coll Cardiol; 2012:59:719-26.
21. BioPace Trial. JJ . Blanc ESC 2014.
22. ESC Guidelines 2015. Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death.

Lydia CT Buer og Bjørn A Moum.

Lydia CT Buer, LiS, Gastromedisinsk avdeling, OUS
Bjørn A Moum, overlege og professor, gastromedisinsk avd, OUS og UIO

Inflammatoriske tarmsykdommer rammer ofte unge mennesker og forekomsten i vestlige land er tydelig økende. Tidlig diagnose og identifisering av risikofaktorer for alvorlig sykdom er viktig for å kunne gi tilpasset behandling.

Introduksjon

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er en samlebetegnelse på kroniske betennelsessykdommer som rammer tarmkanalen. Betegnelsen omfatter Crohns sykdom (CD), ulcerøs kolitt (UC), og uklassifiserbar IBD-kolitt (1). De fleste IBD-pasientene er unge ved diagnosetidspunktet (15-25 år for CD og 25-35 år for UC) og kommer til å leve med sin kroniske sykdom gjennom et langt liv. Sykdomsforløpet er svært varierende; fra milde og sjeldne forverringer til utbredt og alvorlig tarmbetennelse som krever gjentatte, kirurgiske inngrep. Sykdommen er i stor grad uforutsigbar, hvorfor det er viktig å tilpasse behandling og oppfølging individuelt.

* L4 og B4 kan brukes i tillegg til L1-L3 og B1-B3.

Epidemiologi

IBD forekommer med store geografiske variasjoner i insidens og prevalens. Høyest prevalens er beskrevet i Nordvest-Europa (2) og i Nord-Amerika (3, 4). Norske tall viser en årlig insidens på 5,8/100.000 for CD (5) og 13,6/100.000 for UC (6). De siste tiårene har man sett en økende forekomst av IBD, sterkest i vestlige land (7).  I Norge har prevalensen for CD økt med 110 % mellom 1999 og 2014, dette tilsvarte i 2014 en prevalens på 185/100.000. For UC er økningen på 80 %, noe som i 2014 tilsvarte en prevalens på 250/100.000(8).

Etiologi

Patogenesen bak IBD er ikke kjent, men den ledende hypotesen er at det oppstår en feilaktig immunrespons mot tarmens mikrobiota i genetisk predisponerte individer. Den raskt økende forekomsten av IBD i vestlige land indikerer at miljøfaktorer kan spille en viktig rolle. Røyking er en av de mest konsistent rapporterte risikofaktorene for CD, samtidig som det beskytter mot UC (9).         

Diagnoser

CD kan ramme hele tarmkanalen, fra munnhule til endetarmsåpning. Typisk er transmural betennelse, granulomer og fisteldannelse. Ved UC er betennelsen i prinsippet lokalisert til tykktarm og begrenset til mucosa og submucosa.  Diagnosen baseres derfor på en kombinasjon av kliniske symptomer, endoskopiske funn og bildediagnostikk. MR er ofte nyttig i kartlegging av CD da dette kan  avdekke sykdom i tynntarm, samt fremstille fistler eller abscesser (både intraabdominalt og perianalt). For både CD og UC kan tarmbetennelsen gi symptomer som diaré med blod og slim, magesmerter og plutselig avføringstrang. Ved mer alvorlig sykdom sees ofte allmennsymptomer som feber, vekttap og utmattelse. Pasienter med CD kan også ha plager fra fistler og strikturer. IBD kan ledsages av såkalte ekstraintestinale manifestasjoner som kan ramme ledd (artritter og artralgier), hud (erytema nodosum, pyoderma gangrenosum), øye (iridocyklitt, uveitt), eller lever.

Klassifisering i undergrupper

UC og CD kan inndeles i undergrupper basert på alder ved diagnose, lokalisering, utbredelse, alvorlighetsgrad og eventuell tilstedeværelse av fistler. Montrealklassifikasjonen brukes i klinisk praksis (tabell 1-3)(10). For eksempel vil en pasient som debuterte med Crohns sykdom i terminale ileum i en alder av 20 år, og som har fått påvist trange partier i tynntarm, klassifisere som A2, L1, B2. Ved diagnosetidspunktet har omtrent 40 % av alle med CD sykdom i kolon alene, 30 % har affeksjon av både tynn- og tykktarm, og 30 % har kun sykdom i tynntarm. Utbredelsen er som regel stabil over tid. For UC er utbredelsen tilnærmet tredelt ved diagnose: distal kolitt (kun sykdom i rektum), venstresidig kolitt (sykdom begrenset til rektum og kolon distalt for venstre fleksur) og totalkolitt (sykdom som strekker seg proksimalt for venstre fleksur). Ulikt fra CD progredierer utbredelsen i tarmen gjerne over tid ved UC (11). Omlag 17 %

av alle med IBD opplever ekstra-intestinale manifestasjoner ila de første 10 årene med sykdom, dobbelt så ofte hos pasienter med CD som med UC (12). Til tross for klart økt morbiditet i gruppen er det ikke vist økt dødelighet eller økt forekomst av kreft for pasienter med IBD (13, 14).

Prediktorer for alvorlig sykdom

Tidlig behov for steroider, høy CRP eller SR ved diagnose, sykdomsdebut i ung alder og utbredelse er viktige faktorer som kan peke mot et alvorlig sykdomsforløp (15-17). Det er viktig med god sykdoms-kontroll, for eksempel med biologisk behandling tidlig i sykdomsforløpet, som er mer avgjørende for langtidsprognose. Man ser en tendens til mindre sykehusinnleggelser og lavere kolektomifrekvens og trolig kan dette ha sammenheng med økende bruk av immunsuppressiv behandling og biologisk behandling(18).

IBD-konsultasjonen

Mange av de samme prinsippene gjelder for både nyoppdaget IBD som ved oppfølging av pasienter med stabil eller ustabil sykdom. Ved diagnosetidspunktet er det viktig å karakterisere sykdommens utbredelse og alvorlighetsgrad ved endoskopiske undersøkelser og eventuelt bildediagnostikk (fortrinnsvis MR) av affiserte områder.  Dette bør gjentas ved alvorlige forverringer, hvor det er mistanke om progresjon av sykdom, eller for å vurdere effekt av behandling. Blodprøver (spesielt viktig er Hb, CRP, lever-/galleprøver) og fekaltest bør tas jevnlig og kan bistå i å monitorere sykdomsaktiviteten. Tabell 4 illustrerer viktige momenter ved IBD-konsultasjonen.

Figur 1. Behandlingspyramide for ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Sykdommens alvorlighetsgrad avgjør behandlingsnivå. 5-aminosalisylsyre (5-ASA) = po eller lokal behandling (stikkpiller). Immunmodulerende behandling = azatioprin og metotreksat. Biologisk behandling = infliksimab, adalimumab, golimumab, vedolizumab.

Behandling

Behandlingen av pasienter med IBD avhenger av flere faktorer. Klassifikasjon i henhold til Montrealkriteriene er viktig da den forteller noe om alvorlighetsgrad og utbredelse. Videre er pasientens symptombelastning viktig. Dette må understøttes av objektive parametre som CRP, hvite, leukocytmåling, temperatur, fekaltest, endoskopi og radiologi. Dette forteller om risiko for å utvikle alvorlig sykdom i det videre forløpet. Hos pasienter med alvorlig sykdom ved diagnose, eller høy risiko for å utvikle alvorlig sykdom, vil det være naturlig å starte høyere oppe i behandlingspyramiden (Figur 1).

Man skiller mellom induksjonsbehandling, hvor målet er å dempe pågående inflammasjon, og vedlikeholdsbehandling av pasienter for å hindre tilbakefall.

Pasienter med mild til moderat UC behandles med 5-Aminosalisylsyre(5-ASA). Dette brukes både som induksjons -og vedlikeholdsbehandling. 5-ASA er den terapeutisk aktive substansen mot inflammasjon i alle disse midlene og omfatter virkestoffene mesalazin, balsalazid, olsalazin, sulfasalazin. Disse kan administreres peroralt eller rektalt (stikkpille og klystér) og har hovedsakelig virkning på kolonslimhinnen. Ved distal kolitt kan lokale midler være tilstrekkelige, alternativt i kombinasjon med systemisk behandling. Døgndosen kan med fordel gis på én gang. Virkningen på CD er høyst usikker.

Budesonid brukes ved mild til moderat aktiv kolitt. Det er et glukokortikoid med lite systemiske bivirkninger. Middelet kan administreres peroralt (Entocort®, Cortiment®, Budenofalk®) eller rektalt som (Entocort®).

*Systempåvirkning: anemi (Hb < 10.5), takykardi (puls > 90), febrilia (temp > 37.5 °C) og SR eller CRP over 30.

Hos UC- og CD-pasienter med moderat til alvorlig aktiv tarmbetennelse vil ofte perorale steroider være nødvendig for å oppnå sykdomskontroll (19). Ved alvorlig sykdom og allment medtatt pasient er innleggelse med intravenøs behandling nødvendig. På grunn av bivirkningene av glukokortikoider er det et mål at pasienter med IBD skal bruke minst mulig av disse.

Immunmodulerende behandling

Hos pasienter med aktiv tarmbetennelse til tross for behandling med systemiske steroider, eller der inflammasjonen blusser opp så fort steroiddosen reduseres, vil det være naturlig å introdusere immunmodulerende eller biologisk behandling. Immunmodulerende midler er i denne sammenheng azatioprin eller metotreksat. De brukes hovedsakelig for å opprettholde remisjon og kan være «steroidbesparende», det vil si redusere eller helt unngå behovet for steroider hos pasienten (19). Azatioprin er et cytostatikum, en anti-metabolitt, som har antiinflammatorisk effekt. Bivirkninger (pankreatitt, beinmargspåvirkning, leverutfall), som nødvendiggjør seponering hos 10-20 %. Derfor er det viktig med tett klinisk oppfølging og monitorering av blodprøver (hematologi, lever, amylase). Azatioprin bør ikke brukes av pasienter over 60-65 år på grunn av økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. MTX har en sterkere antiinflammatorisk effekt enn azatioprin, og en noe svakere immunsuppressiv virkning. Metotreksat er embryotoksisk og må under ingen omstendigheter brukes av gravide eller kvinner som planlegger graviditet. Både menn og kvinner som står på metotreksat bør ha stoppet behandlingen minst 3 måneder før.

Biologisk behandling

De fleste medikamentene nevnt over kan gi bedring av symptomer og dempe betennelsen, men griper ikke inn i den underliggende sykdomsårsaken. Biologiske medisiner har vært i bruk som behandling av pasienter med IBD i snart 20 år, og viser seg å ha potensiale til å bedre sykdomsforløpet. Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)-hemmere brukes nå i utstrakt grad hos pasienter med moderat til alvorlig CD og UC. Dette er monoklonale antistoffer som binder seg med høy affinitet til løselig membranassosiert TNF-α og hemmer aktiviteten av TNF-α. De viktigste bivirkningene er hyppigere infeksjoner og infusjonsrelaterte reaksjoner. I Norge er infliksimab (Remicade®, Remsima®, Inflectra®) og adalimumab (Humira®)  mest brukt. Disse administreres henholdsvis intravenøst og subcutant. Golimumab (Simponi®) er godkjent til bruk hos pasienter med UC  og administreres subcutant. Nylig har vedolizumab (Entyvio®) blitt godkjent til bruk hos pasienter som ikke responderer eller har mistet effekten av TNF-α-hemmere. På grunn av sin tarmspesifisitet har vedolizumab lite bivirkninger sammenlignet med anti-TNF-α(20).

Dessverre er det en del som ikke responderer på biologisk behandling (primær non-responder), mens andre mister effekt over tid pga antistoffer eller av årsaker vi ikke kjenner (sekundær non-responder). Initial respons sees hos i overkant av 2/3 av pasientene, og ca 1/3 går i endoskopisk remisjon. Det anslås at rundt

10 – 12 % stopper behandling eller bytter per år pga tap av effekt eller intoleranse. De til nå godkjente biologiske medisinene er svært dyre og har i løpet av få tiår blitt den største utgiftsposten innen IBD-omsorgen. I 2014 kom det første biotilsvarende infliximab (Remsima®) på markedet i Norge.  Med en prisreduksjon på 69 %
sammenlignet med originalpreparatet Remicade®, hadde Remsima® ved utgangen av 2015 nesten overtatt markedet fullstendig. Prisreduksjonen vil trolig endre den kliniske bruken av biologiske medisiner i retning av at flere pasienter får dette, tidligere og i mer tilpassede doser. Man så allerede en klar økning i total bruk av infliksimab i 2015 (21).

For pasienter med CD vil 30 – 50 % trenge IBD-rettet intraabdominal kirurgi ila de første 10 årene med sykdom (13). Sykdom i terminale ileum, strikturerende eller penetrerende sykdom og tidlig sykdomsdebut øker risiko for kirurgi. For UC blir omtrent 10 % kolektomert ila 10 år, med høyest sannsynlighet de første 2 årene etter diagnose (14). Her er totalkolitt og høy alder ved diagnose viktige risikofaktorer.

Avslutning

Inflammatorisk tarmsykdom rammer stadig flere i den vestlige verden. Opp mot halvparten av pasientene får et komplisert sykdomsforløp, og mange vil trenge kraftig antiinflammatorisk behandling eller kirurgi. Uførhet og sykefravær er høyere for pasienter med IBD, men det sees ikke økt dødelighet. Individuell oppfølgning fra diagnosetidspunktet, med vekt på spesielle prognostiske faktorer, kan styre sykdomsforløpet i en mildere retning. Stadig nye behandlingsalternativer (inkludert biologisk behandling) gir flere muligheter for pasienter med alvorlig sykdom, men stiller også økende krav til behandlers kompetanse.

En modifisert utgave av artikkelen trykkes parallelt i Best Practice gastroenterologi, juni 2016.

Referanser

1. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;170:2-6; discussion 16-9.
2. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Brinar M, Kaimakliotis I, Duricova D, et al. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort. Gut. 2014;63(4):588-97.
3. Loftus CG, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Tremaine WJ, Melton LJ, 3rd, et al. Update on the incidence and prevalence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(3):254-61.
4. Bernstein CN, Wajda A, Svenson LW, MacKenzie A, Koehoorn M, Jackson M, et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease in Canada: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1559-68.
5. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, Aadland E, Fausa O, Lygren I, et al. Incidence of Crohn’s disease in four counties in southeastern Norway, 1990-93. A prospective population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway (IBSEN) Study Group of Gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 1996;31(4):355-61.
6. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, Aadland E, Fausa O, Lygren I, et al. Incidence of ulcerative colitis and indeterminate colitis in four counties of southeastern Norway, 1990-93. A prospective population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway (IBSEN) Study Group of Gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 1996;31(4):362-6.
7. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012;142(1):46-54.e42; quiz e30.
8. Hoivik ML.  Norwegian Gatroenterology Forum; Lillehammer, Norway2016.
9. Ng SC, Bernstein CN, Vatn MH, Lakatos PL, Loftus EV, Jr., Tysk C, et al. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Gut. 2013;62(4):630-49.
10. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 2006;55(6):749-53.
11. Moum B, Hovde O, Hoivik ML. What have we learnt about the role of the environment and natural course of IBD in the new millennium? 20-year follow-up of the IBSEN cohort. Dig Dis. 2014;32 Suppl 1:2-9.
12. Isene R, Bernklev T, Hoie O, Munkholm P, Tsianos E, Stockbrugger R, et al. Extraintestinal manifestations in Crohn’s disease and ulcerative colitis: results from a prospective, population-based European inception cohort. Scand J Gastroenterol. 2015;50(3):300-5.
13. Hovde O, Smastuen MC, Hoivik ML, Bernklev T, Huppertz-Hauss G, Hoie O, et al. Mortality and Causes of Death in Ulcerative Colitis: Results from 20 Years of Follow-up in the IBSEN Study. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(1):141-5.
14. Hovde O, Kempski-Monstad I, Smastuen MC, Solberg IC, Henriksen M, Jahnsen J, et al. Mortality and causes of death in Crohn’s disease: results from 20 years of follow-up in the IBSEN study. Gut. 2014;63(5):771-5.
15. Solberg IC, Hoivik ML, Cvancarova M, Moum B. Risk matrix model for prediction of colectomy in a population-based study of ulcerative colitis patients (the IBSEN study). Scand J Gastroenterol. 2015;50(12):1456-62.
16. Solberg IC, Cvancarova M, Vatn MH, Moum B. Risk matrix for prediction of advanced disease in a population-based study of patients with Crohn’s Disease (the IBSEN Study). Inflamm Bowel Dis. 2014;20(1):60-8.
17. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, Henriksen M, Cvancarova M, Bernklev T. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. Gut. 2013;62(3):368-75.
18. Annese V, Duricova D, Gower-Rousseau C, Jess T, Langholz E. Impact of New Treatments on Hospitalisation, Surgery, Infection, and Mortality in IBD: a Focus Paper by the Epidemiology Committee of ECCO. Journal of Crohn’s & colitis. 2016;10(2):216-25.
19. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2006;130(3):940-87.
20. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, Sandborn W, Danese S, D’Haens G, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut. 2016.
21. Available from: https://farmastat.no/tall/tnf-hemmere.

Per Bakke.

Per Bakke. Professor Dr Med, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.

Pasienter med KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom) kan ha periodevise forverrelser av tilstanden (eksaserbasjoner). En undergruppe har hyppige forverrelser. Artikkelen beskriver hva som karakteriserer disse pasientene, hvordan de best kan identifiseres og hva nyere forskning har avklart med tanke på behandling av denne pasientgruppen.

KOLS (Kronisk obstruktiv lungesykdom) er en sykdom som er karakterisert av en luftstrømsobstruksjon som ikke lar seg fullt reversere og normalisere. Luftstrømsobstruksjonen er langsomt progredierende og assosiert med en inflammatorisk reaksjon og strukturelle forandringer i små, perifere luftveier (obstruktiv bronkiolitt) og/eller destruksjon av lungeparenkym (emfysem). Ekstrapulmonale manifestasjoner og samtidige andre sykdommer (komorbiditeter) er medvirkende årsak til økt sykdomsbyrde (1).

Mange pasienter med KOLS opplever periodevise forverrelser av tilstanden, såkalte eksaserbasjoner. En forverring eller eksaserbasjon er økning av tungpusthet, hoste, oppspytt med eller uten farge og/eller andre symptomer fra øvre (tett nese, snue, nesesekresjon) og nedre luftveier (piping i brystet) hos en person med KOLS. Symptomene øker ofte i løpet av få dager og er mer uttalte enn den daglige symptomvariasjonen ved sykdommen (2).

KOLS-eksaserbasjoner er forbundet med økt systemisk inflammasjon, økt fall i lungefunksjon, redusert livskvalitet og økt dødelighet (1). For samfunnet representerer KOLS-eksaserbasjoner en stor byrde i form av forbruk av helsetjenester og i indirekte kostnader (3).

KOLS-eksaserbasjoner, og spesielt de med hyppige eksaserbasjoner, har derfor vært gjenstand for stor forskningsoppmerksomhet de siste årene. Hensikten med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over den kliniske nytten av denne forskningen.

Definisjon av hyppige eksaserbasjoner

Begrepet «hyppige eksaserbasjoner» ble første gang brukt i 1998 i en publikasjon fra East London COPD cohort (4). Man definerte der ”hyppig” som minst 3 eksaserbasjoner per år. Senere har en rekke studier brukt ulike operative definisjoner og ulike krav til antall eksaserbasjoner per år for at de skal kalles hyppige. GOLD (Global Inititiative for Chronic Obstructive Lung Disease) anfører 2 eller flere eksaserbasjoner per år som hyppig, og denne grensen har etter hvert fått aksept (1). Også graderingen av eksaserbasjonene har variert i ulike studier, men den inndelingen som er anført i tabell 1 er nå vanlig i kliniske og epidemiologiske studier (2).   

Inndelingen er hentet fra referanse nr 2.

Hva karakteriserer pasienter med hyppige KOLS-eksaserbasjoner?

ECLIPSE-studien er kanskje den største studien av KOLS-pasienter som er fulgt regelmessig over 3 år. Den inkluderte til sammen 2450 pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS som ble undersøkt hver 6. måned (5). I tillegg ble alle pasientene hver måned oppringt for å høre om de hadde hatt en eksaserbasjon de siste fire ukene. Eksaserbasjon ble her definert som at pasienten enten hadde blitt foreskrevet antibiotika og/eller prednisolon, eller at pasienten hadde vært innlagt på sykehus for en KOLS-forverrelse. To eller flere slike episoder per år ble definert som hyppige eksaserbasjoner. Dess lavere lungefunksjon i form av FEV1 (forsert ekspiratorisk volum i ett sekund) av forventet verdi, dess større risiko for at pasienten ville ha hyppige eksaserbasjoner. Blant de med moderat KOLS hadde 27% hyppige eksaserbasjoner, mens i gruppen med svært alvorlig KOLS var tallet 47%. Andre forhold som predikterte eksaserbasjoner var redusert livskvalitet og økt alder. Pasienter med dyspepsi hadde også en økt risiko for hyppige forverrelser uavhengig av sykdomsgrad (5). Den sterkeste prediktoren for hyppige eksaserbasjoner var imidlertid antall eksaserbasjoner forrige år (6). De som hadde hatt to eller flere eksaserbasjoner det første studieåret, hadde en 60%-80% sjanse for å få to eller flere slike episoder de neste ett og to årene. Motsatt hadde de som ikke hadde opplevd en forverrelse første året, 60% sjanse for å være uten en forverrelse år to og av disse igjen var 70% eksaserbasjonsfrie det tredje året av studien (6).

Tendensen til at de som hadde hatt hyppige eksaserbasjoner, fortsatte å ha det, er så konsistent i ulike studier, at man kan snakke om en egen fenotype eller undergruppe av KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (7).

Den kliniske betydningen av disse funnene er at pasienter med to eller flere eksaserbasjoner det siste året, bør følges nøye opp både med tanke på behandling, KOLS rehabilitering og kanskje også med tanke på telemedisinsk intervensjon (1, 5). Viktig hos disse pasientene er også å sjekke inhalasjonsteknikk, medikamentetterlevelse samt vurdere andre årsaker til forverrelsene enn KOLS og da spesielt kardial årsak (1).

Biomarkører og hyppige KOLS-eksaserbasjoner

Selv om det altså er ulike karakteristika som kan si noe om hvem som vil ha økt sannsynlighet for å få en forverrelse, ville det ideelle være å finne en biomarkør som med stor sannsynlighet kunne forutsi en eksaserbasjon før den kommer, slik at man kan starte behandling for å forhindre eksaserbasjonen. I ECLIPSE-studien fant man at økt antall hvite blodceller var en uavhengig risikofaktor for hyppige eksaserbasjoner (5). I en stor dansk befolkningsstudie hvor man fulgte deltakerne i 5 år fant man at KOLS pasienter med økt nivå av fibrinogen, hvite blodceller og CRP (C reaktivt protein) hadde økt risiko for eksaserbasjoner uavhengig av sykdomsnivå (8). Man har altså i både kliniske og epidemiologiske studier funnet biomarkører som kan si noe om risiko for å få en forverrelse. Men dette er på gruppenivå. I møte med den enkelte pasient er biomarkørene fortsatt ikke anvendbare og kan ikke brukes til å forutsi eksaserbasjon i nær fremtid. Den beste måten å identifisere pasienter med økt risiko for forverrelser er fortsatt å spørre etter antall forverrelser de siste 12 månedene.

Konsekvenser for behandling

Det er velkjent at behandling med inhalasjonssteroider (ICS), langtidsvirkende beta-2 agonister (LABA) og langtidsvirkende muskarin antagonister (LAMA) virker til å redusere forverrelser hos pasienter med KOLS. Bruk av enkelte andre medikamentgrupper har vært testet hos KOLS pasienter med hyppige eksaserbasjoner:

Phosfodiesterase-4-hemmere er vist å kunne redusere inflammatoriske celler i sputum hos pasienter med KOLS. En posthoc analyse av data fra to placebo-kontrollerte, dobbel blinde, multisenterstudier viste at phosfodiesterasehemmeren roflumilast kunne flytte pasienter fra å være en fenotype med hyppige eksaserbasjoner over til en fenotype med ikke-hyppige eksaserbasjoner (9). Totalt ble 837 pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 2 eksaserbasjoner siste året) undersøkt i de to studiene. Av de som fikk roflumilast var 32% fortsatt i denne gruppen etter ett år, mens av pasientene som fikk placebo var 41% fortsatt i gruppen med hyppige eksaserbasjoner. Det var altså en reduksjon på ca 20% for å ha hyppige forverrelser. Effekten var størst hos de med alvorlig KOLS. GOLD-retningslinjene anbefaler nå roflumilast til KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner og med en FEV1 under 50% av forventet verdi (1).   

Antibiotika

Azitromycin er et makrolid antibiotikum som har anti-inflammatoriske egenskaper i tillegg til sin antibiotiske effekt. En nylig Cochrane review gjennomgikk syv randomiserte kontrollerte studier gjennomført i perioden 2001 til 2011 og konkluderte med at profylaktisk bruk av makrolid antibiotika reduserte signifikant eksaserbasjonsfrekvensen hos pasienter med KOLS av moderat og alvorlig grad (10). En fersk studie fra Nederland undersøkte effekten av azitromycin på KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 3 eksaserbasjoner siste året) (11). Pasientene ble randomisert til azitromycin 500 mg tre ganger ukentlig eller placebo i 12 måneder. Gruppen med aktiv behandling reduserte eksaserbasjonsfrekvensen til halvparten i forhold til placebogruppen. Hvorvidt effekten av makrolid-antibiotika skyldes dets antiinflammatoriske eller antibiotiske effekt er ikke klart. Bekymring relatert til resistensutvikling ved kronisk bruk av azitromycin gjør at profylaktisk behandling ikke anbefales. Makrolider uten antibiotisk effekt, men med bare antiinflammatorisk effekt er under utprøving. Hvis de fortsatt skulle ha effekt med tanke på å redusere eksaserbasjoner, er dette et potensielt nytt medikament i vedlikeholdsbehandling av pasienter med hyppige KOLS-forverrelser.

Medikamenter mot dyspepsi

Som nevnt over påviste man i ECLIPSE-studien at pasienter med dyspepsi hadde hyppigere eksaserbasjoner enn pasienter uten dyspespi, også etter justering for en rekke potensielt forstyrrende faktorer.  Om dyspepsibehandling vil kunne redusere KOLS-forverrelser krever randomiserte studier. Det finnes en slik japansk studie av 100 KOLS-pasienter fulgt over et år (12). De som fikk behandling med protonpumpehemmeren lansoprazol hadde i gjennomsnitt 0,34 forverrelser, mens placebogruppen hadde 1.18 i gjennomsnitt (p < 0.001). Basis karakteristika i de to gruppene var imidlertid ikke like. Placebogruppen hadde flere eksaserbasjoner året før randomisering enn lansoprazol-gruppen. Det er derfor ikke mulig å trekke en sikker konklusjon fra studien. Det er behov for flere randomiserte studier for å avklare om dyspepsibehandling faktisk virker til å forhindre eksaserbasjoner hos KOLS-pasienter.

Prednisolon

Det er velkjent at prednisolon per oralt har effekt i behandlingen av pasienter som har fått en eksaserbasjon. Det vanlige har vært en 2 ukers kur med 30-40 mg daglig. I en fersk studie ble pasienter med alvorlig KOLS-eksaserbasjon randomisert til en 5 dagers kur med prednisolon 40 mg daglig eller standard behandling med 40 mg daglig i 14 dager (13). Begge gruppene fikk i tillegg vanlig, øvrig behandling for en KOLS forverrelse. De to gruppene kom like godt ut på liggetid på sykehus, residiv av eksaserbasjonen og livskvalitetsendring. Studien har resultert i at man nå anbefaler 5 dagers kurer med prednisolon til pasienter med KOLS-forverrelser. Dette er en viktig endring spesielt for pasienter med hyppige eksaserbasjoner fordi de får redusert sin totale eksponering for prednisolon betraktelig. Vedlikeholdsbehandling med prednisolon til pasienter med hyppige eksaserbasjoner har ikke vist å ha effekt på antall forverrelser og anbefales ikke.

Konklusjon

KOLS-pasienter med 2 eller flere forverrelser per år som krever behandling med antibiotika og eller prednisolon, betraktes å ha hyppige eksaserbasjoner. De regnes som en egen fenotype av KOLS, og krever tett oppfølging. Den enkleste måten å identifisere disse pasientene er å spørre etter antall eksaserbasjoner siste året. Det finnes per i dag ingen biomarkører som kan brukes i klinikken for å forutsi en forverrelse. I tillegg til standardbehandling med inhalasjonssteroider og langtidsvirkende beta-2 agonister og muskarin antagonister er fosfodiesterasehemmer aktuell. Hos pasienter med dyspepsi er det mulig at protonpumpehemmer kan redusere eksaserbasjonsfrekvensen. Ved etablert eksaserbasjon kan predninsonkuren avsluttes etter 5 dager.

Referanser

1. GOLD. Global Initiative of Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategi for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Revised 2016) 2016
2. Helsedirektoratet. KOLS. Nasjonal faglig retningslinje og veileder for forebygging, diagnostisering og oppfølging. 2012.
3. Nielsen R, Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Askildsen JE, Gulsvik A. Excessive costs of COPD in ever-smokers. A longitudinal community study. Respir Med. 2011; 105: 485-93.
4. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1418-22
5. Vestbo J, Agusti A, Wouters EF, Bakke P, Calverley PM, et al. Should we view chronic obstructive pulmonary disease differently after ECLIPSE? A clinical perspective from the study team. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189:1022-30.
6. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Mullerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1128-38.
7. Vestbo J. COPD: definition and phenotypes. Clinics in chest medicine. 2014;35:1-6.
8. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Inflammatory Biomarkers and Exacerbations in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JAMA. 2013;309: 2353-61.
9. Efficacy of roflumilast in the COPD frequent exacerbator phenotype. Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez FJ, Bredenbröker D, Brose M, Goehring UM, Calverley PM. Chest. 2013; 143: 1302-11.
10. Herath SC, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD009764.
11. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van’t Veer NE, Ermens AA, et al . Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 361-8
12. Sasaki T, Nakayama K, Yasuda H, Yoshida M, Asamura T, Ohrui T et al. A randomized, single-blind study of lansoprazole for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in older patients. J Am Geriatr Soc. 2009; 5: 1453-7
13.   Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, Bodmer M, Briel M, Drescher T, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. Jama. 2013 Jun 5; 309: 2223-31.

Knut E. A. Lundin og Guro Løvik Goll.

Knut E. A. Lundin. Overlege, professor dr. med. Seksjon for Gastromedisin, Avdeling for Transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet. Institutt for Klinisk medisin, Det Medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo.
Guro Løvik Goll. Overlege, dr.med. Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus

Såkalt biologisk behandling baserer seg oftest på monoklonale antistoffer som målrettet kan blokkere uhensiktsmessig immunaktivering. Denne type behandling har fått en viktig plass innen gastroenterologi og revmatologi men også flere andre kliniske spesialiteter. Vi diskuterer her nåværende og kommende typer behandling.    

Introduksjon

Felles for mange sykdommer innen feltene gastroenterologi og revmatologi er at betennelsesprosesser står sentralt. Dette gjelder spesielt viktige sykdommer som ulcerøs kolitt og Crohn’s sykdom samt Revmatoid artritt. Disse tilstandene er vanlige, ofte alvorlige, og har de siste årene opplevd nærmest en revolusjon innen spesifikk behandling. Vi kan i dag, med aktiv medisinering, i mange tilfeller oppnå både symptomfrihet og full tilheling av det syke organet. Denne utviklingen har vært mulig med medikamenter som spesifikt retter seg mot enkelte aspekter av betennelsesprosessen. Noen av medikamentene virker både mot gastroenterologiske og revmatologiske sykdommer, andre kun innen et av områdene.

Biologisk behandling

Köhler og Milstein beskrev i 1975 hvordan man kunne fusjonere en myelomcellelinje med antistoffproduserende celler fra en immunisert mus [1]. Dette la grunnlaget for muligheten til å produsere såkalte monoklonale antistoffer og ble belønnet med Nobelprisen i medisin i 1984. En rivende teknisk utvikling har siden gitt muligheten for å produsere monoklonale antistoffer til terapeutisk bruk innen humanmedisin for store markeder. Felles for de fleste er at de opprinnelige aminosyre-sekvensene fra musene som ble brukt, er erstattet av humane sekvenser [2]. Det finnes også monoklonale antistoffer som er basert på humane sekvenser funnet i B-celle biblioteker. Det er videre produsert reseptor-fusjonsproteiner. Medikamentene er som forventet dyre, og to av de mest brukte medikamentene, anti-Tumor Nekrose Faktor antistoffene infliximab (solgt som Remicade®) og adalimumab (solgt som Humira®), har i en årrekke omsatt for ca 10 milliarder USD.

De siste to årene har vi sett en betydelig prisnedgang etter at de såkalte ”biotilsvarende” medikamentene har kommet på markedet. Dette er ikke ”kopipreparater” slik vi kjenner for generiske små molekyler, men de er så like at de sannsynligvis er terapeutisk ekvivalente. Dette er blitt studert i en nylig avsluttet, men ikke publisert, studie fra Norge (NOR-SWITCH) [3].

Figur 1. Respons på henholdsvis azathioprin, infliximab og kombinasjonen av disse hos pasienter med Crohns sykdom, og som ikke tidligere hatt fått disse medikamentene. (Gjengitt fra Columbel et al, NEJM, (ref. 6) med tillatelse.)

Gastroenterologi

Ulcerøs kolitt og Crohn’s sykdom betegnes ofte felles inflammatorisk tarmsykdom (engelsk: inflammatory bowel disease (IBD)). Årsaken til sykdommene er ukjent, men sentralt i prosessen finner man en uhensiktsmessig immunreaksjon mot tarmens egne bakterier. Sykdommene er ikke akkurat arvelige, men har en betydelig genetisk komponent. Det er funnet nesten 200 gener som er involvert, de fleste av dem styrer immunsystemet [4]. Det betyr imidlertid også at hvert enkelt gen har liten innvirkning. Hos den enkelte pasient finner man alt fra helt lette og forbigående tilfeller på den ene side, til svært aggressive sykdomsbilder på den annen side [5].

Behandlingen retter seg mot betennelsen. 5-ASA preparater som Asacol®, Pentasa® og en rekke andre danner basis for behandlingen (gjerne lokalt med stikkpiller eller klyster) av ulcerøs kolitt, men er mindre aktuelle ved Crohn’s sykdom. Prednisolon er ofte effektivt men bør unngås som langtidsbehandling på grunn av bivirkninger, ikke minst osteoporose. Lokalt virkende steroider som budesonid (Entocort® eller Cortiment®) omgår langt på vei dette.

Hos IBD-pasienter som er ”steroid-avhengige” eller har dårlig respons, eller som i utgangspunktet har alvorlig sykdom, er det naturlig å gå rett på såkalt sykdomsmodifiserende medi-kamenter som immunmodulatorer som azathioprin (Imurel®) eller methotrexat, eller til biologisk behandling med anti-TNF antistoffer [6]. Dette ble belyst i den såkalte SONIC studien (Figur 1). Det er som oftest riktig å kombinere disse medikamentene på grunn av immunogenisitets-problemer, dette omtales nedenfor.

Vi har tre anti-TNF antistoffer som er godkjent for IBD. Infliximab og adalimumab er godkjent for begge sykdommene, mens golimumab (Simponi®) kun er godkjent for ulcerøs kolitt. Infliximab gis intravenøst hver 8. uke, de andre to hyppigere subcutant. Det finnes knapt sammenlignende data på effekt, men i klinisk praksis gis som oftest infliximab i solide doser ved kraftig, akutt sykdom. Effekten av medisinene er god til svært god – avhengig av sykdomsaktivitet og sykdomsmekanisme. Men vi kjenner lite til hvilke personspesifikke faktorer som gjør at den enkelte pasient responderer eller ikke responderer på anti-TNF behandling. Effekt bedømmes klinisk, endoskopisk, biokjemisk og med avføringstester på betennelsesmarkøren calprotektin. Ved god effekt vil de fleste klinikere gi kontinuerlig behandling, i hvert fall ved Crohn’s sykdom, hvis man stopper med medisinene er det betydelig sjanse for tilbakefall. Vi ser lite bivirkninger av medikamentene så lenge pasientene screenes adekvat for tuberkulosesmitte før behandling. Anti-TNF er kontraindisert ved malign sykdom og grad IV hjertesvikt.  

Figur 2. Illustrasjon av immunpatogenese ved IBD og aktuelle angrepspunkter for målrettet, biolgoisk behandling. (Figur fra referanse 8, trykkes med tillatelse.)

Hos pasienter som ikke har respons på anti-TNF eller der slike ikke kan brukes, utvikles det en rekke nye alternativer (figur 2)[7, 8]. Et nytt medikament er vedolizumab (Entyvio®), et monoklonalt antistoff mot en overflatemarkør på T-lymfocytter. Denne markøren har betegnelsen α4β7, denne binder seg til Madcam-1 og gjør at sirkulerende T-lymfocytter kan finne frem fra blodbanen til tarmen. Dermed hemmes rekruttering av nye T-lymfocytter til det inflammerte området, og betennelsen reduseres. Både dokumentasjon for stoffet og den kliniske erfaring tilsier at effekten av vedolizumab er langsommere enn av anti-TNF hemmerne. Et lignende stoff (natalizumab, Tysabri®) brukes for øvrig innen behandling av multippel sklerose, men da med spesifisitet for integrinet α4, det hemmer trafikk av T-lymfocytter både til sentralnervesystemet og gastrointestinaltraktus.

Det er flere andre som sannsynlig kommer på markedet [7]. Et monoklonalt antistoff mot Interleukin-12/23 (ustekinumab, selges som Stelara®) er godkjent for bruk mot psoriasis, men har også effekt ved IBD. Noen dato for eventuell godkjenning er ikke kjent. Et annet medikament, et antistoff mot Interleukin-17 (secu-kinumab, selges som Cosentyx®) har frapperende effekt mot psoriasis, men virker ikke mot Crohn’s. Dette betyr at hvert enkelt medikament må testes ut for hver sykdom. Det er for øvrig flere andre biologiske preparater som på papiret og i laboratorier så ut til å være aktuelle, men som sviktet i kliniske forsøk.

Det er opplagte ulemper med biologiske medikamenter. De må tas som injeksjon eller infusjon. Utvikling av intoleranse er et betydelig problem med de aller fleste. Utvikling av nye, effektive medikamenter bygget av små molekyler er derfor velkomment. Et eksempel er mongersen, et anti-sense genfragment som effektivt blokkerer Smad7 [9]. Dette er et protein som blokkerer TGFβ, et cytokin med sterkt antiinflammatorisk effekt. I tarmen hos IBD-pasienter er det mye TGFβ, men det er ikke aktivt før Smad7, som også er oppregulert, blir tatt ned. Andre eksempler er hemmere av Janus kinaser (JAK), som for eksempel tofacinitib som er aktivt ved revmatoid artritt, men som også er aktivt ved IBD [10].                        

Revmatologi

Som ved IBD har det revmatologiske fagfeltet blitt totalt forandret de siste 20 årene, med langt bedre behandlings-resultater for mange pasienter med inflammatoriske revmatiske sykdommer. Dette gjelder spesielt leddsykdommene og skyldes bl.a. at nye medikamenter er tatt i bruk. De vanligst forekommende inflammatoriske revmatiske sykdommene er revmatoid artritt (RA), spondyloartritt og psoriasisartritt. Ankyloserende spondylitt ble tidligere ofte kalt Morbus Bekterev og inngår som en viktig undergruppe av spondyloartrittene. Også enteroassosiert artrittsykdom, slik vi ser hos noen IBD-pasienter, regnes blant spondyloartrittene.

Revmatoid artritt

Av disse revmatiske sykdommene er årsaksforholdene ved RA best studert, men noen klar forståelse av sykdommens opprinnelse og utvikling har vi fortsatt ikke.  Det skilles mellom seropositiv og seronegativ RA. Ved seropositiv RA påvises det enten revmafaktor eller anti-citrullin antistoffer (anti-CCP) hos pasienten. Revmafaktor er relativt uspesifikk for RA, dette er anti-IgG antistoffer. Anti-citrullin antistoffer er mer RA-spesifikke og rettet mot citrullinerte proteiner. Citrullinering er et eksempel på såkalt post-translasjonell modifisering av egne proteiner. Når kroppsegne proteiner endres på en slik måte, kan det hos noen gjøre at immun-systemet oppfatter det endrede proteinet som fremmed og farlig. Det vil igjen utløse en immunrespons mot proteinet. Vi vet at en bestemt gruppe gener – HLA-gener kalt Shared Epitope – disponerer for å utvikle seropositiv RA. Vi vet også at sigarett-røyking er en vesentlig risikofaktor for å danne anti-citrullin antistoffer og for å  utvikle seropositiv RA, særlig hvis røykeren er Shared Epitope positiv [11]. Slik  ser vi nå en sammenheng mellom miljøfaktorer, gener  og immunologiske prosesser som var ukjente før. Det har også vært stor interesse for de prosessene som kan føre til citrullinering av kroppens egne proteiner, f eks  visse tannkjøttsykdommer. Det er tenkelig at en lokal immunrespons rettet mot slike citrullinerte proteiner er starten på en immunaktivering som etter hvert utvikler seg til RA [12].

Alle de legemidlene vi benytter for å behandle leddbetennelsene ved RA har som mål å dempe immun-aktivering – enten det er syntetiske legemidler som methotrexat (fortsatt førstevalget for behandling ) eller biologiske legemidler. Et hovedmål ved behandlingen er å forhindre varig leddskade hos pasienten. Medikamenter som evner å hindre slik leddskade kalles DMARDs (Disease-modifying anti-rheumatic drugs) og deles i de konvensjonelle, syntetiske DMARDs og de biologiske DMARDs.

Mange RA-pasienter oppnår gode behandlingsresultater med methorexat-behandling alene. Noen har allikevel en sykdom som ikke lar seg behandle godt nok ved konvensjonelle DMARDs.  Ved RA har vi da en lang rekke biologiske midler tilgjengelig. Disse benyttes som regel i kombinasjon med enten methotrexat eller andre syntetiske DMARDs som salazopyrin. Dette er dels for å oppnå bedre effekt, dels for å forhindre immunogenisitet og tap av effekt.

TNF-hemmerne nevnt under gastroenterologiske indikasjoner brukes også ved RA. I tillegg benyttes den løselige TNF-reseptoren Etanercept (selges som Enbrel® og som biotilsvarende Benepali®) og det PEGylerte Fab-fragmentet  certolizumab Pegol (Cimzia®).

Foruten disse TNF-hemmerne har også IL-6 hemmeren Tocilizumab (RoActemra®) indikasjon RA. Likeledes benyttes T-celle hemmeren abatacept (Orencia®). Rituximab (mabThera®) er kjent for noen fra onkologien, og er et antistoff rettet mot CD20 på B-celler. Ved MabThera-infusjon vil B-cellene depleteres fra pasientens sirku-lasjon og pasientens RA bedres.

Spondyloartritt og psoriasisartritt

Selv om de immunologiske mekanismene ved spondyloartritt og psoriasisartritt er mindre godt karakterisert, vil mange pasienter med disse sykdommene respondere på biologisk behandling. Også her er TNF-hemmerne relativt ofte benyttet. Vi har helt nylig fått tilgang til IL-17 hemmeren cosentyx som har indikasjon ankyloserende spondylitt og psoriasisartritt.

Ved spondyloartritter skiller vi mellom aksial affeksjon, hvor ryggsøylen er inflammert, og perifer affeksjon, hvor ledd utenom ryggsøylen er angrepet. Ved aksial affeksjon er ikke-medikamentelle tiltak som fysioterapi og egentrening meget viktig. NSAIDs har også en sentral plass i behandlingen for pasientene i denne gruppen, forutsatt at de tåler slike medikamenter. Ved aksial affeksjon har methotrexat ingen effekt.

Hjerte- og karsykdom

De siste årene har det vært sterkt økende oppmerksomhet rundt utvikling av hjerte- og karsykdom hos revmatikere. Denne pasientgruppen synes å ha en betydelig øket risiko for kardiovaskulær sykdom [13]. Igjen er RA-gruppen best studert. Risikoen for slike sykdommer synes å være knyttet til sykdomsaktivitet. Også i denne sammenheng har betydningen av røykekutt for revmatikere fått et sterkt fokus.

Tidlig diagnose og behandling

Mer enn noen gang før er det revma-tologiske fagmiljøet fokusert på å stille diagnose tidlig og å starte opp med sykdomsmodifiserende behandling tidlig, for å hindre leddskade og komorbiditeter. De pasientene som i særlig grad er aktuelle for aggressiv behandling inkludert biologiske legemidler, er de som tidlig utvikler leddskade, har høye nivåer av anti-CCP i blodet og får sykdommen i ung alder. Ikke bare er medikamentvalg viktig: målstyrt behandling hvor medisinering endres og forsterkes til man når et predefinert behandlingsmål har bidratt sterkt til bedre behandlings-resultater for revmatikere.

Medikamentanalyser

Som nevnt er biologiske legemidler proteiner som alltid vil kunne oppleves som fremmede av den pasienten som blir behandlet med dem. Dette kan gi immunogenisitets-problemer. Immunogenisitet reflekterer egentlig en naturlig, sunn immunreaksjon mot fremmede proteiner som trenger inn i kroppen. Pasientens immunsystem vil – hos noen – gjenkjenne det proteinet som gis sc eller iv som en fremmed, farlig inntrenger og lage en antistoff-respons mot det. Slike antistoffer kalles anti-drug antibodies (ADAb). Vi vet svært lite om hvorfor noen mennesker raskt får en slik immunrespons mot biologiske legemidler, mens andre aldri gjør det. Trolig er det gunstig med adekvate doser av biologisk medisin samt jevnlig dosering fremfor dosering bare av og til. Komedikasjon med andre immun-dempende medisiner ser også ut til å hemme utviklingen av ADAb [14].

En pasient som utvikler ADAb, vil få dårligere effekt av medikamentet. De sirkulerende antistoffene som er rettet mot det biologiske legemiddelet (i mange tilfelle selv et antistoff-molekyl) vil binde lege-middelet. Dels vil dette medføre at legemiddelet inngår i et kompleks som raskt brytes ned; dels vil det medføre at det biologiske legemiddelet aldri får interagert med sitt målmolekyl og dermed aldri heller får noen terapeutisk effekt. Nivået av fritt, sirkulerende biologisk medi-kament vil falle. Det er generelt bred enighet om at pasienter som utvikler ADAb, som  gruppe betraktet, har vesentlig dårligere effekt av det aktuelle legemiddelet enn pasienter som ikke utvikler ADAb. Antistoffer mot et biologisk legemiddel er spesifikke, dvs at de ikke kryss-reagerer med andre biologiske legemidler.

Analyse på serumspeil av biologiske legemidler, og ADAb, gjøres av flere laboratorier i Norge, desidert størst er miljøet på OUS Radiumhospitalet. De får tilsendt prøver fra klinikere i hele Norge.

Konklusjon

Behandling med nye, potente legemidler har langt på vei revolusjonert behandlingen av pasienter med inflammatoriske sykdommer som IBD og RA. De muliggjør målrettet intervensjon, og at klinikerne kan stoppe sykdomsprogresjonen før uopprettelig vevsskade har skjedd. Mange av våre pasienter vil neppe trenge slike medisiner, men mange har også fått et nytt liv og unngått operasjon med fjerning av tarm eller ortopediske inngrep. Kostnadene er raskt på vei ned for de etablerte medikamentene der såkalte biotilsvarende medisiner gjør sitt inntog. Dette tillater at vi tar i bruk nye medikamenter hos de pasientene som ikke har oppnådd god nok effekt av eksisterende midler, eller som har mistet slik effekt. Bivirkningsraten er egentlig overraskende lav. Man forventer at det blir mer vanlig med bruk av flere preparater samtidig hos den enkelte pasient.    

Referanser

1. Kohler, G. and C. Milstein, Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975. 256(5517): p. 495-7.
2. Baumgart, D.C. and S.R. Carding, Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet, 2007. 369(9573): p. 1627-40.
3. Faccin, F., et al., The design of clinical trials to support the switching and alternation of biosimilars. Expert Opin Biol Ther, 2016: p. 1-9.
4. Cleynen, I. and S. Vermeire, The genetic architecture of inflammatory bowel disease: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol, 2015. 31(6): p. 456-63.
5. Solberg, I.C., et al., Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(12): p. 1430-8.
6. Colombel, J.F., et al., Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 2010. 362(15): p. 1383-95.
7. Dulai, P.S. and W.J. Sandborn, Next-Generation Therapeutics for Inflammatory Bowel Disease. Curr Gastroenterol Rep, 2016. 18(9): p. 51.
8. Danese, S., L. Vuitton, and L. Peyrin-Biroulet, Biologic agents for IBD: practical insights. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 12(9): p. 537-45.
9. Monteleone, G., et al., Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease. N Engl J Med, 2015. 372(12): p. 1104-13.
10. Danese, S., et al., JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016. 310(3): p. G155-62.
11. Padyukov, L., et al., A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2004. 50(10): p. 3085-92.
12. Quirke, A.M., et al., Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase: a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 263-9.
13. Semb, A.G., et al., Cardiovascular disease assessment in rheumatoid arthritis: a guide to translating knowledge of cardiovascular risk into clinical practice. Ann Rheum Dis, 2014. 73(7): p. 1284-8.
14. Garces, S., J. Demengeot, and E. Benito-Garcia, The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis, 2013. 72(12): p. 1947-55.

Bergithe Eikeland Oftedal og Eystein S. Husebye.

Bergithe Eikeland Oftedal, PhD, Universitet i Bergen. 
Eystein S. Husebye, professor, overlege, Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen

Organspesifikke autoimmune sykdommer er svært vanlige og en viktig årsak til redusert livskvalitet og død. De rammer ofte i ung alder og kan ha sterk familiær opphopning. En og samme person kan affiseres av flere sykdommer, noe som kalles et autoimmunt polyendokrint eller polyglandulært syndrom (APS). Tradisjonelt har en antatt at risiko for utvikling av disse sykdommene er knyttet til varianter i en rekke immungener i interaksjon med miljøfaktorer. Nye funn ty der på at monogene former forekommer hyppigere enn vi tidligere har antatt. Nå kan ny diagnostikk hjelpe oss å stille diagnosen.

Organ spesifikke autoimmune sykdommer rammer ofte endokrine organer og innbefatter sykdommer som autoimmune tyreoideasykdommer både med hypotyreose og hypertyreose som resultat (blant annet Graves sykdom), type 1 diabetes, binyrebarksvikt, ovariesvikt, hypofysesvikt og hypoparatyreoidisme i fallende frekvens. Assosiert er også sykdommer i en rekke ikke-endokrine organer som hud (vitiligo), hår (alopesi), og gastrointestinaltraktus (autoimmun gastritt og cøliaki) [1]. Som gruppe rammer disse sykdommene i ung alder, kvinner oftere enn menn, og de fører ofte til redusert livskvalitet og økt dødelighet. Et autoimmunt polyendokrint syndrom (APS) foreligger når en person har flere av disse sykdommene.

APS

Ved APS type-3 (APS-3) har pasienten autoimmun thyreoideasykdom kombinert med type 1 diabetes eller andre organ-spesifikke sykdommer som autoimmun gastritt, vitiligo eller alopesi. Ved APS type 2 (APS-2) er den definerende komponenten autoimmun binyrebarksvikt (Addisons sykdom) kombinert med autoimmun thyreoideasykdom og/eller type-1 diabetes. APS-2 og APS-3 er assosiert med de samme immungenene, hvor først og fremst HLA («human leukocyte antigen») varianter i interaksjon med eksterne miljøfaktorer ligger bak. Hvorfor en person får type 1 diabetes og en annen Addisons sykdom og en tredje begge, kan bero på ulike miljøfaktorer eller rett og slett tilfeldigheter. Det har derfor vært foreslått å samle APS-2 og -3 til en gruppe og kalle dem APS-2 [2].

APS type 1 (APS-1) skiller seg fra de øvrige formene ved å være monogent arvelig og svært sjelden (1:80 000). APS-1 er et av noen få eksempler på at et enkelt gen kan gi et auto-immunt polyglandulært syndrom [3]. Studier av APS-1 og andre monogene sykdommer i immunsystemet har vært ekstremt nyttig, ikke bare for å forstå sykdomsmekanismene, men også for å forstå normal fysiologi og for å utvikle ny terapi [4].

Hva er APS-1?

Klinisk defineres APS-1 med funn av to av de tre hovedkomponentene hypoparatyreoidisme, primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom) og kroniske ikke-invasive kandidainfeksjoner på slimhinner, hud og negler. En av de tre hovedkomponentene er tilstrekkelig for diagnose dersom et søsken allerede er diagnostisert, eller dersom mutasjoner er funnet på begge allelene i AIRE [5] (beskrives nærmere lenger ned i teksten). APS-1 bør mistenkes hvis en av de tre hovedkomponentene presenteres før pasienten er 20 år eller om det foreligger uvanlige organ-spesifikke manifestasjoner som emaljehypoplasi, keratitt eller ovariesvikt i ung alder [6]. Majoriteten av kvinnelige APS-1 pasienter går i menopause før 30 års alder. En rekke gastrointestinale komponenter er også vanlig. Rundt en tredjedel rammes av autoimmun enteritt med malabsorpsjon, kronisk diare, av og til avløst av perioder med hardnakket obstipasjon. Autoimmun hepatitt rammer i ung alder og kan være dødelig. Autoimmun gastritt med pernisiøs anemi er også vanlig. I tillegg utvikler mange såkalte ektodermale komponenter. Emaljehypoplasi av blivende tenner ses hos om lag 80 prosent av pasientene [6]. Mange utvikler vitiligo og alopesi. Keratitt kan lede til blindhet og sialoadenitter til tørre øyne og nedsatt spyttsekresjon (Figur 1).

Figur 1. Illustrasjonen av de ulike sykdomskomponentene ved APS-1. Gjengitt fra ref 5, med tillatelse.

Prevalens av APS-1

I Norge er prevalensen rapportert til 1:80 000 [7], et tall som regnes som representativt for de fleste andre land og som ganske sikkert er en underestimering. I noen befolkninger er betydelig høyere prevalenssifre rapportert som i Finland (1:25000), på Sardinia (1:14000) og blant Persiske jøder (1:9000). Diagnosen vanskeliggjøres ved stor variasjon i sykdomsbildet, også innen samme familie. Sykdommen presenterer seg typisk tidlig i barnealder, men nye autoimmune manifestasjoner kan tilkomme gjennom hele livet [6]. Det kan gå lang tid mellom utviklingen av nye komponenter og sykdommen kan også starte i ungdomsår eller tidlig voksen alder. Det kan derfor i starten være vanskelig å vite om pasienten har den «vanlige» formen for organ-spesifikk autoimmun sykdom eller om APS-1 foreligger.

Klinisk bilde ved APS-1

Kroniske soppinfeksjoner er ofte det første tegnet på APS-1 og opptrer typisk i det første leveåret med infeksjoner med Candida Albicans på negler, hud og i slimhinner i munnen, spiserøret og vagina. Hos finske pasienter ble en av seks diagnostisert med kronisk soppinfeksjon før ett års alder, og dette tallet økte til 98 % ved 30 års alder [8]. Vi finner liknende sifre blant de norske pasientene [6]. Infeksjonene varierer i alvorlighetsgrad, men kommer ofte tilbake og kan være vanskelig å behandle. Vedvarende infeksjoner disponerer for plateepitelkarsinom i munnhule og stenoser i spiserøret. Det er derfor viktig med god soppbehandling og å unngå røyking [5].

Hypoparatyreoidisme er den nest vanligste manifestasjonen i APS-1 og opptrer hos 85 % av pasientene ved fylte 30 år [8]. Ved ikke-medfødt hypoparatyreoidisme skal APS-1-diagnosen aktivt utelukkes (se nedenfor). Dette er vanligvis den første endokrine manifestasjonen, og den opptrer noe hyppigere hos kvinner enn hos menn. Hypoparatyreoidisme skyldes autoimmun ødeleggelse av paratyroidiavevet, noe som resulterer i redusert plasma-kalsium med parestesier og kramper. Typiske laboratoriefunn er lav parathyreoideahormon, lav kalsium og høy fosfat uten nyresvikt.

Autoimmun Addisons sykdom opptrer gjerne etter kroniske soppinfeksjoner og hypoparatyreoidisme. Blant finske pasienter opptrer binyrebarksvikt i 78 % av tilfellene innen 30 års alder [8], i Norge hos 63 % uansett alder [6]. Addisons sykdom karakteriseres av trøtthet, salthunger, vekttap og økt pigmentering av hud og slimhinner. Diagnosen stilles ved å påvise lav serum kortisol i en morgenprøve kombinert med forhøyet ACTH eller manglende stigning i kortisol etter tilførsel av synachten (ACTH-analog). Substitusjonsbehandling med hydrokortison/kortisonacetat og fludrokortison vil i stor grad normalisere mortalitetsratene. Om Addisons sykdom opptrer i ung alder (under 20 år) skal en tenke på om APS-1 kan foreligge.

Autoantistoffer ved APS-1

Siden pasienter med APS-1 ikke etablerer immuntoleranse mot selv-antigenene, vil B-celler og plasma-celler fra pasienter typisk produsere flere ulikeautoantistoffer mot intracellulære enzymer i affiserte organer og mot enkeltkomponenter i immunforsvaret, blant annet cytokiner og interlevkiner (Tabell 1). Man deler derfor gjerne autoantistoffene i organ-spesifikke og cytokin-autoantistoffer, men felles for begge gruppene er at de ofte opptrer før kliniske symptomer og kan brukes i diagnostikk av pasienter med APS-1. Noen av autoantistoffene er relativt spesifikke for APS-1, mens andre finnes ved de vanlige sykdomskomponentene som inngår i APS-2 og APS-3 [1]. De organ-spesifikke autoantistoffene gjenkjenner typisk intracellulære enzymer som er spesifikke for organet de utrykkes i. Autoantistoffer mot enzymet 21-hydroksylase (21-OH) som uttrykkes i binyrebarken, er en spesifikk markør for autoimmun Addisons sykdom, mens autoantistoffer mot «side-chain cleavage» enzymet (SCC) er markør for både Addisons sykdom og ovariesvikt; dette enzymet uttrykkes i både binyrebarken og ovarier. Autoantistoffer mot 21-OH er tilstede fra måneder til år før andre biokjemiske og kliniske tegn på binyrebarksvikten inntrer [9]. I og med at binyrebarksvikt er så hyppig ved APS-1 er det klinisk indisert å følge autoantistoffer hos pasientene og regelmessig teste binyrefunksjonen når autoantistoffer foreligger. Tilsvarende er autoanti-stoffer mot NACHT leucine-rich-repeat protein 5 (NALP5), et protein med ukjent funksjon og en markør som for hypoparatyreoidisme, uttrykt nesten utelukkende i paratyreoideakjertlene [10].

Autoantistoffer mot aromatisk L-aminosyre dekarboksylase (AADC) er vanlig ved autoimmun hepatitt og vitiligo [11], mens tryptofanhydroksylase, et enzym i serotoninbiosyntesen som det finnes mye av i tarm, er et autoantigen assosiert med autoimmun enteropati [12].

Autoantistoffer mot cytokiner og interleukiner er mer spesifikke for APS-1, og spesielt anti-interferon omega antistoffer detekteres hos nesten alle pasientene (> 99 %) (Figur 2) [13]. Denne analysen kan derfor brukes som en screeningmarkør for diagnosen APS-1 som siden kan bekreftes ved sekvensering av autoimmune regulator (AIRE). Autoantistoffer mot interleukin 17 og 22 er beskrevet, med en mulig link til de kroniske soppinfeksjonene man ser hos disse pasientene [14]. Også anti-interferon omega opptrer før kliniske symptomer, og er funnet så tidlig som ved 7 måneders alder. Opphavet og rollen til disse autoantistoffene er fortsatt uklar, og er også beskrevet hos pasienter med myasthenia gravis med tymom og milde former for immundefekter på bakgrunn av mutasjoner i rekombinasjonsgenene RAG1 og RAG2. Felles for disse tilstandene er en defekt funksjon/uttrykk av AIRE i thymus og thymomer.

AIRE

AIRE-genet ble identifisert som den underliggende årsaken til APS-1 i 1997. Genet ligger på kromosom 21 og har 14 eksoner som koder for et 545 aminosyre langt protein, som er aktivt som en dimer eller multimer. Det er per i dag rapportert 115 mutasjoner i AIRE, og mutasjoner er funnet i 95 %

av de kliniske tilfellene [15]. AIRE utrykkes i thymus, i celler kalt thymiske medullære epiteliale celler. AIRE spiller en viktig rolle i negativ seleksjon av selv-reaktive T-celler og utviklingen av T-regulatoriske celler. AIRE er ikke en tradisjonell transkripsjonsfaktor, men en transkripsjonsregulator som stimulerer uttrykket av organ-spesifikke proteiner som insulin og amelogenin, proteiner som vanligvis ikke uttrykkes i thymus. Slik er AIRE essensiell for å eksponere T-celler under modning for peptider fra et stort repertoar av kroppens proteiner slik at autoreaktive T-celler kan fjernes fra det immunologiske repertoaret. Fungerer ikke AIRE, vil autoreaktive T-celler slippe ut i periferien der de senere kan bidra til autoimmun sykdom [1].

Kan AIRE-varianter forklare vanlig autoimmunitet?

En rekke studier har undersøkt om varianter og mutasjoner i AIRE er assosiert med vanlige autoimmune sykdommer som type 1 diabetes, autoimmun thyreoideasykdom, alopesi og reumatoid artritt uten å komme fram til klare sammenhenger [16]. De fleste studiene har vært små og basert på «single nucleotid polymorphism» (SNP) analyser, ikke på sekvensering av genet. Nylig har vi beskrevet familier med et mildere APS-1-liknende sykdomsbilde assosiert med bare en mutasjon i AIRE, som alle grupperer seg til et avgrenset område av genet, det såkalte PHD1- (plant homeo-domain 1) [17]. Mutasjoner her ser ut til å ha en dominant negativ effekt på det friske allelet og dermed inhibere AIRE sin funksjon. Familier med slike mutasjoner har en klinisk fenotype som varierer fra klassisk APS-1 til isolert organ-spesifikk autoimmunitet, med overvekt av vitiligo og pernisiøs anemi. Når en mutasjon er tilstrekkelig til å utvikle sykdom er arvegangen dominant med nedarving fra en generasjon til en annen. Tilgjengelige databaser viser at de dominante mutasjonene i PHD1 har en frekvens på minst en av tusen [17]. Det kan derfor se ut som at familiær opphopning av autoimmunitet i noen tilfeller skyldes mutasjoner i AIRE.

Norsk register for organ-spesifikke autoimmune sykdommer

I 1996 ble det norske registeret for organspesifikke autoimmune sykdommer (ROAS) etablert ved Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen (www.haukeland.no/roas). Registeret som er et nasjonalt medisinsk kvalitetsregister samler informasjon fra pasienter med endokrine autoimmune sykdommer, spesielt pasienter med APS-1, Addisons sykdom og hypoparatyreoidisme. ROAS inneholder informasjon vedrørende sykdomskomponenter, pågående behandling, autoantistoffprofiler og genvarianter for flere gener relevant for autoimmune sykdommer. Biobanken inkluderer blod, sera, DNA, mononukleære celler fra blod, tårer og spytt, regelmessig samlet inn fra pasientene. Både karakteriseringen og samlingen av biologisk materiale er et pågående arbeid som inkluderer et nettverk av endokrinologer ved sykehus i alle helseregioner i Norge.

Konklusjoner

APS-1 er en uvanlig, men under-diagnostisert sykdom, karakterisert av organ-spesifikk autoimmunitet mot en lang rekke organer. Diagnosen stilles klinisk ved påvisning av to av de tre hovedkomponentene binyrebarksvikt, hypoparatyreoidisme og kroniske soppinfeksjoner eller påvisning av mutasjoner i AIRE og en sykdomskomponent. Autoantistoffer mot interferon omega er en god screeningmarkør ved klinisk mistanke. Dominant ikke-klassisk APS-1 kan forklare tilfeller av familiær opphopning og er karakterisert ved dominant arvegang og høy frekvens av vitiligo og pernisiøs anemi. Det er viktig å informere om sykdomsbildet til leger og tannleger med ulike spesialiteter slik at pasientene kan diagnostiseres tidlig før livstruende komplikasjoner oppstår.

Forfatterne har ingen interesse-konflikter å rapportere

John Willy Haukeland

John Willy Haukeland, PhD, spesialist i generell indremedisin og fordøyelsessykdommer, overlege, Gastromedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Det kliniske bildet ved kroniske autoimmune leversykdommer er heterogent, og beror i stor grad på om sykdomsprosessen rammer leverparenchymet eller galleveiene, og om det utvikler seg levercirrhose, portal hypertensjon og malignitet. Autoimmune leversykdommer medfører ofte betydelig sykelighet, og er en viktig årsak til levertransplantasjon.

Innledning

Autoimmun sykdom kan inntreffe når balansen mellom immuntoleranse og immunreaktivitet forrykkes mot immunreaktivitet. Leveren regnes som et relativt immuntolerant organ, noe som gjenspeiles i at behovet for immunsuppresjon etter levertransplantasjon ofte er mindre enn ved andre organtransplantasjoner. En viss grad av immuntoleranse er antagelig viktig for at leveren skal kunne rense portveneblodet uten at immunforsvaret blir «uhensikts-messig aktivert». Men eksponeringen for antigene stimuli er kontinuerlig til stede, og autoimmun sykdom kan derfor også ramme leveren (1).

Autoimmun hepatitt (AIH), primær biliær cirrhose (PBC) og primær scleroserende cholangitt (PSC) er kroniske leversykdommer som oppfattes som autoimmune. Argumenter for dette er gjengitt i tabell 1.

Årsaken til disse sykdommene er ikke kjent, men genetisk disposisjon i kombinasjon med utløsende miljøfaktorer spiller antagelig en avgjørende rolle. Forekomsten er relativt lav (Tabell 2) (2).

Nedenfor presenteres disse tre sykdommene separat, men i praksis er det kliniske bildet ikke alltid like tydelig. Noen ganger ses overlapp mellom AIH og PBC eller AIH og PSC. I denne artikkelen omtales ikke IgG4-relatert sykdom, en «ny» steroidresponsiv sykdomsentitet som bl.a. kan ramme pancreas, galleveier og lever. Hepatisk sarkoidose og hepatisk affeksjon ved andre revmatologiske sykdommer omtales heller ikke.

Når skal man mistenke autoimmun leversykdom?

Ved mistanke om kronisk leversykdom er autoimmun leversykdom alltid en av flere aktuelle differensialdiagnoser. Hvis det samtidig foreligger andre funn som passer med disse sykdommene, vil mistanken skjerpes; f.eks er AIH assosiert med leddsmerter og generell sykdomsfølelse, PBC med asteni og kløe mens PSC er assosiert med inflammatorisk tarmsykdom. Andre leversykdommer er dog vanligere, og utredningen må som et minimum alltid avklare om det foreligger alkoholisk leversykdom, nonalkoholisk fettlever (NAFLD), kronisk viral hepatitt eller hemokromatose.

Kroniske leversykdommer er ofte asymptomatiske inntil det foreligger cirrhose. Derfor bør også pasienter uten symptomer utredes når kliniske funn, blodprøver eller billeddiagnostikk gir mistanke om leversykdom.

Man må skille mellom «skade-markører» (ASAT, ALAT, ALP, GT) og «funksjonsmarkører» (INR, albumin, bilirubin). Funksjonsmarkørene blir som regel ikke patologiske før det foreligger avansert sykdom. Skademarkørene derimot, vil som regel være patologiske allerede tidlig i sykdomsprosessen, men ikke nødvendigvis veldig uttalt, og i perioder vil de også kunne være innenfor normalområdet. Ved AIH stiger primært ASAT og ALAT som uttrykk for hepatocyttskade. Ved PBC og PSC stiger primært ALP og GT som uttrykk for skade i galleveiene. Ved langtkommen sykdom vil skademarkørene kunne normaliseres som følge av tap av gjenværende leverparenchym eller fordi sykdomsprosessen brenner ut.

Figur 1. Leverbiopsier ved autoimmune leversykdommer. A) Autoimmun hepatitt; betennelsesinfiltrat i portalområdet som strekker seg innover i leverlobuli (interfaseaktivitet) og nekrotisk hepatocytt (pil), B) Primær biliær cirrhose; betennelsesinfiltrat i og omkring en gallegang, C) Primær scleroserende cholangitt; konsentrisk fibrose omkring en gallegang. Bildene er stilt til rådighet av Dr. Løberg (A,B) og Dr. Reims (C), Oslo universitetssykehus.

Autoimmun hepatitt (AIH)

Klinisk presentasjon

Det kliniske bildet ved AIH er mangfoldig. Hos et mindretall manifesterer sykdommen seg som en akutt hepatitt med ikterus, kvalme, anorexi og nedsatt almentilstand. De fleste blir imidlertid diagnostisert i asymptomatisk fase eller med uspesifikke symptomer som f.eks artralgier, noe som er relativt vanlig. Ettersom sykdommen ofte utvikler seg uten spesielle symptomer, har hele 30% rukket å utvikle cirrhose på diagnosetidspunktet.

Hvordan settes diagnosen?

AIH skyldes en cellemediert immunrespons rettet mot levervevet. Leverbiopsi er nødvendig for diagnosen. Typisk ses inflammatorisk aktivitet i portalområdene som sprer seg innover i leverlobuli (Figur 1A), ofte ses økt mengde plasmaceller. Det histologiske bildet vil kunne støtte diagnosen, men er ikke patognomonisk.

Diagnosen baserer seg også på funn av moderat eller høyt titer av visse autoantistoffer slik som glatt muskel antistoffer (SMA), kjerneantistioffer (ANA) og/eller høye IgG verdier. Andre autoantistoffer som er assosiert med AIH er anti-LKM-1 (liver kidney-microsome) og anti-SLA (soluble liver antigen). Positiv SMA og ANA i lavt titer er vanlig ved kroniske leversykdommer, ikke minst ved NAFLD (3), og skal ikke tillegges vesentlig vekt. I tilfeller der diagnosen er usikker, vil en klar biokjemisk respons etter et behandlingsforsøk med steroider kunne styrke diagnosen. Ved samtidig kronisk viral hepatitt vil det i praksis være vanskelig å si om det også foreligger AIH. I slike tilfeller må det først gis antiviral behandling, før man eventuelt kan konkludere med AIH.

Behandling

Ubehandlet er AIH en potensielt alvorlig sykdom med økt risiko for levercirrhose og død. Immundempende behandling bedrer prognosen, de fleste vil derfor ha normale leveutsikter når behandling innsettes tidlig. Men ved behandlingssvikt, og når diagnosen stilles sent i forløpet, vil det kunne inntreffe betydelig sykelighet og livstruende komplikasjoner.

Behandling ved AIH er godt beskrevet i europeiske retningslinjer (4). Målet med behandlingen er å indusere komplett remisjon og dermed forhindre videre sykdomsprogresjon. Indikasjon for behandling er klart til stede når det foreligger histologisk bekreftet inflammasjon utover det helt minimale og alltid i tilfeller med avansert fibrose. Selv ved etablert cirrhose er det riktig å tilby behandling da tilstanden kan stabiliseres, men ved dekompensert cirrhose må man avstå fra immunsuppresjon da risikoen for komplikasjoner blir større enn den potensielle gevinsten.

I tilfeller der transaminasene kun er lett forhøyet (< 2 x øvre normalverdi) samtidig som det bare foreligger minimal histologisk sykdomsaktivitet, kan en avventende holdning forsvares. Man må da tilby langtidsoppfølging med blodprøver 2-4 ganger pr år for å fange opp en eventuell økt sykdomsaktivitet som krever behandling.

Standard induksjonsbehandling er prednisolon 0,5-1 mg/kg. De aller fleste oppnår med dette klinisk og biokjemisk respons med tydelig fall av transaminaser i løpet av dager/uker. Fall i IgG, som korrelerer godt med sykdomsaktivitet, kommer noe senere. Det anbefales å legge til azatioprin (1-2 mg/kg) etter noen uker samtidig som prednisolondosen reduseres. Dosering av begge medikamenetene individualiseres og styres etter responsen. Noen trenger langtidsbehandling med både prednisolon og azatioprin, men mange kan klare seg med kun et av disse medikamentene. Hvilket medikament som velges må avgjøres sammen med pasienten, og man må ta hensyn til bl.a. alder, komorbide tilstander, risiko for medikament-bivirkninger m.m. Budesonid, et kortikosteroid med mindre systemiske effekter, er et godt alternativ til prednisolon hos dem som ikke har utviklet cirrhose. Hvis man ikke oppnår full remisjon med ovenstående medikamenter, er annen immunsupresjon aktuelt, f.eks mycofenolat mofetil eller tacrolimus.

Seponering av behandling

AIH er en kronisk sykdom der 80-90% får tilbakefall ved seponering av immunsupresjon, som regel innen et år. Det kan likevel være viktig å gjøre seponeringsforsøk hos enkelte, spesielt der det ikke foreligger avansert leversykdom. Seponeringsforsøk anbefales tidligst etter tre år, og kun hvis ny leverbiopsi bekrefter histologisk remisjon og hvis det har vært biokjemisk normalisering i minst to år. Ved eventuell seponering må pasienten følges tett for å fange opp tilbakefall.

Primær biliær cirrhose (PBC)

Klinisk presentasjon

PBC skyldes en inflammatorisk prosess rettet mot de små, intrahepatiske galleganger. Sykdommen rammer i all hovedsak kvinner. PBC er sjelden før 30 års alder, men kan ramme alle aldersgrupper etter det. Kardinalsymptomene er asteni og kløe, men symptomene er ofte vage, og mange diagnostiseres uten å ha disse plagene eller andre symptomer på leversykdom. Diagnosen settes ofte før det har utviklet seg cirrhose. Betegnelsen primær biliær cirrhose er derfor inadekvat og i dag anvendes betegnelsen primær biliær cholangitt i økende grad. Mellom 30 og 50% av pasientene har andre autoimmune sykdommer, de vanligste er Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyroiditt (5).

PBC er en cholestatisk sykdom der kolesterol- og gallesyremetabolismen er påvirket. Det ses ofte hyperkolesterolemi, men uten at den kardiovaskulære risiko nødvendigvis er økt. Ved avansert sykdom kan man se mangel på fettløselige vitaminer, deriblant vitamin D, noe som er med på å forklare økt forekomst av osteoporose ved PBC, men her spiller også andre faktorer en rolle.

Hvordan stilles diagnosen?

Autoantistoffer rettet mot mitokondrier (AMA) er en svært sensitiv markør for PBC idet om lag 95% er positive. Samtidig er AMA relativt spesifikk. Ved forhøyet ALP uten annen forklaring (f.eks. beinsykdom eller ekstrahepatisk obstruksjon av galleveiene) er påvisning av AMA i titer ≥1/40 diagnostisk for PBC. Mange har også høy IgM, og noen har påvisbare kjerneantistoffer (ANA).

Positiv AMA kan også ses hos pasienter uten PBC, men kan da betraktes som en risikomarkør for fremtidig PBC (20% innen 5 år) (6).

Biopsi anses ikke nødvendig for diagnosen, men er nyttig for å kartlegge grad av fibrose, og for å se om det foreligger overlapp mot AIH eller andre leversykdommer som f.eks. steatohepatitt. Ved PBC ses inflammatorisk infiltrat rundt galleveiene (Figur 1B), av og til med granulomer.

Figur 2. Cholangiogram ved primær scleroserende cholangitt fremstilt ved MRC (A) og ved ERC (B) (to forskjellige pasienter). På MRC-bildet ses bortfall av galleganger (korte piler), stent i en stenotisk choledochus (lang pil) og prestenotisk dilatasjon (X). På ERC-bildet ses klassisk «kaliberveksling» av intrahepatiske galleganger. Bildene er stilt til rådighet av Dr. Hanekamp (A) og Dr. Aabakken (B), Oslo universitetssykehus.

Behandling

Langtidsbehandling med gallesyren ursodeoksykolsyre, 13-15 mg/kg/dg, forsinker sykdomsprogresjonen og øker transplantasjonsfri over-levelse (7). Med mindre det foreligger avansert sykdom, vil pasienter som responderer på behandlingen ha leveutsikter lik alders- og kjønnsmatchete kontroller. Ursodeoksykolsyre er relativt vannløselig, noe som medfører at «gallen flyter lettere». I tillegg har denne gallesyren antiinflammatoriske egenskaper. Nord-amerikanske svartbjørn har høye nivåer av ursodeoksykolsyre, spesielt i vinterhalvåret, og dette er sannsynligvis en viktig fysiologisk adapatasjon som muliggjør bjørnens lange vinterdvale (8).

40 % er imidlertid non-respondere på ursodeoksykolsyre, og for disse har vi per i dag ingen effektiv behandling. Immunsupresjon har ingen effekt ved PBC. I en fersk studie med obetikolsyre så man biokjemisk respons hos om lag halvparten av non-respondere (9), men det er foreløpig uavklart hvilken plass obetikolsyre skal ha i behandlingen ved PBC ettersom langtidsstudier mangler. Virkningsmekanismen ved obetikolsyre beror på dens agonistiske effekt på farnesoid-X reseptor noe som resulterer i økt gallesekresjon og nedregulering av proinflammatoriske og profibrotiske signalveier.

Kløe er vanlig ved PBC og kan noen ganger utgjøre et betydelig problem. Ursodeoksykolsyre hjelper ikke. Gallesyrebinderen cholestyramin og antibiotikumet rifampicin kan ha gunstig effekt, men disse behand-lingene har flere problematiske bivirkninger. Antihistaminer brukes mye, men effekten er dårlig dokumentert. Lysbehandling kan være nyttig.

Ulike grader av asteni er vanlig ved PBC og er i liten grad relatert til sykdomsstadiet. Hos noen medfører dette en betydelig funksjonsned-settelse. Hverken ursodeoksykolsyre eller annen medikamentell terapi har vist effekt i forhold til dette.

Primær scleroserende cholangitt (PSC)

Leverenheten ved OUS Rikshospitalet og senere Norsk senter for PSC har i en årrekke gjennomført omfattende forskningsaktivitet som har bidratt til økt kunnskap om PSC (10, 11).

Klinisk presentasjon

Pasienter med PSC er ofte unge (mellom 20 og 40 år). Sykdommen rammer menn oftere enn kvinner (2:1). 85 % av pasientene har inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Motsatt, blant pasienter med IBD, ses PSC hos 5-10%.

Ved PSC pågår en inflammatorisk/fibrøs prosess omkring ekstra- og intrahepatiske galleveier. Dette resulterer i strikturer i galletreet som disponerer for episoder med icterus og ascenderende cholangitter. Mange plages med kløe. Alvorlighetsgraden er ulik fra pasient til pasient, og sykdomsbildet karakteriseres av stor variasjon og uforutsigbarhet.

Den inflammatoriske prosessen forårsaker etter hvert økende leverfibrose. Noen utvikler lever-cirrhose. Det at fibrosedannelsen har sitt utspring i portalområdene, og ikke i parenchymet, medfører at portal hypertensjon kan inntreffe før det foreligger biokjemiske tegn til nedsatt leverfunksjon og i noen tilfeller før det foreligger levercirrhose.

Cholangiocarcinom er en fryktet komplikasjon av PSC. Livstidsrisikoen for dette er så høy som 10-20%. Mange er dessverre inoperable når diagnosen stilles, og prognosen er da dårlig med meget lav 5-årsoverlevelse.

Hvordan stilles diagnosen?

Diagnosen baseres på kombinasjonen kronisk forhøyede staseparametre (ALP, GT) og kalibeveksling av galletreet enten fremstilt ved magnetisk resonans cholangiografi (MRC) (Figur 2A) eller ved endoskopisk retrograd cholangiografi (ERC) (Figur 2B). Positivt funn ved MRC er vanligvis tilstrekkelig for diagnosen, og ERC benyttes primært når det er behov for børstecytologi eller terapeutiske prosedyrer som f.eks. blokking og stenting av strikturer. Klinisk bakgrunnsinformasjon er viktig for å utelukke aktuelle differensialdiagnoser som f.eks. sekundær scleroserende cholangitt som følge av langvarig steinsykdom.

Autoantistoffer kan være positive ved PSC, men spesifisiteten er lav. Leverbiopsi er ikke nødvendig for diagnosen, men kan være nyttig for å estimere grad av leverfibrose, og ved mistanke om overlapp mot AIH. Et klassisk biopsifunn ved PSC er såkalt «løkring-fibrose» omkring intrahepatiske galleveier (Figur 1C).

Hos pasienter med kjent IBD ses noen ganger bioptiske funn forenlig med PSC uten at det foreligger kaliberveksling i galleveiene. Dette defineres som «small duct PSC», en tilstand som har bedre prognose enn PSC generelt.

Oppfølging

Tidligere trodde man at ursodeoksykolsyre kunne bremse sykdomsprosessen, men nyere forskning har trukket dette i tvil, og preparatet brukes ikke lenger rutinemessig. Per i dag finnes ingen medisinsk behandling som demper sykdomsprosessen ved PSC. Det forventes at nye terapeutiske prinsipper (endre gallesyresammensetningen, manipulering av tarmflora, farnesoid X reseptor antagonisme, selektiv immunmodulering m.m.) kan komme til anvendelse i årene som kommer(12).

I fravær av effektiv medikamentell terapi må man i oppfølgingen av PSC-pasienter fokusere på forebygging og håndtering av komplikasjoner. Endokopisk behandling av gallegangsstrikturer kombinert med antibiotika når det er mistanke om ascenderende infeksjon står helt sentralt. Mange pasienter har stor nytte av kortvarig stent-behandling av galleveisstrikturer.

Overvåking i forhold til cholangiocarcinom er meget utfordrende. Den maligne utvikling kan komme snikende, og i tidlig stadium foreligger ofte ingen spesielle symptomer. Tumormarkøren CA 19-9 brukes, men hverken sensitivitet eller spesifisitet er tilfredsstillende. Man skal alltid tenke på cholangiocarcinom når det kliniske bildet forverres. Ved nytilkomne domi-nante gallegangstrikturer tas børstecytologi av det affiserte området, men sensitiviteten i forhold til cholangiocarcinom er relativt dårlig. Fortolkning av prøvematerialet er vanskelig og krever en erfaren cytopatolog. Diagnostikken må ofte suppleres med CT eller MR undersøkelse.

Prognose

I dag stilles PSC- diagnosen ofte på et relativt tidlig stadium, og sannsynligvis identifiseres flere pasienter med et mildere sykdomsforløp. Tidligere ble median transplantasjonsfri overlevelse angitt til ni år. En populasjonsbasert studie fra Nederland har vist median transplantasjonsfri overlevelse på 21 år (13). For mange er PSC likevel en svært alvorlig sykdom som etterhvert gir livstruende komplikasjoner. Levertransplantasjon er den eneste kurative behandling, og PSC er en av de vanligste årsaker til transplantasjon i Norge. Selv om sykdommen residiverer hos 20-30%, er resultatene gode med median 5-årsoverlevelse nær 90% (Figur 3).

Figur 3. Overlevelse etter levertransplantasjon ved autoimmun hepatitt (blå linje), primær biliær cirrhose (grønn linje) og primær scleroserende cholangitt (rød linje) basert på data fra Nordisk levertransplantasjonsregister (www.scandiatransplant.org).

Oppsummering

De autoimmune leversykdommene er heterogene, og det er et stort spekter fra de mildeste tilfeller til de med avansert organsykdom og livstruende komplikasjoner. Tidlig diagnose er viktig da medikamentell og endoskopisk terapi bedrer sykdomsforløpet hos mange. Alle tre autoimmune leversykdommer kan resultere i cirrhose. Optimal håndtering av cirrhose komplikasjoner er derfor avgjørende. En del av de sykeste pasientene gjennomgår levertransplantasjon med gode resultater.

Referanser

1. Grant CR, Liberal R. Liver immunology: How to reconcile tolerance with autoimmunity. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016.
2. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand.J.Gastroenterol. 1998;33:99-103.
3. Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, Azimy S, Marit Loberg E, Haaland T, Birkeland K, et al. Abnormal glucose tolerance is a predictor of steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1469-1477.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
5. Carey EJ, Ali AH, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2015;386:1565-1575.
6. Dahlqvist G GF, Carrat F. Characterization and outcome of antimitochondrial type 2-positive patients without a diagnosis of primary biliary cirrhosis: a French nationwide prospective study. J Hepatol 2014;60:S188.
7. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:884-890.
8. Sola S, Garshelis DL, Amaral JD, Noyce KV, Coy PL, Steer CJ, Iaizzo PA, et al. Plasma levels of ursodeoxycholic acid in black bears, Ursus americanus: seasonal changes. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006;143:204-208.
9. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, Drenth JP, et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016;375:631-643.
10. Karlsen TH, Boberg KM. Update on primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2013;59:571-582.
11. Schrumpf E, Boberg KM, Karlsen TH. Primary sclerosing cholangitis – the Norwegian experience. Scand J Gastroenterol 2015;50:781-796.
12. Williamson KD, Chapman RW. New Therapeutic Strategies for Primary Sclerosing Cholangitis. Semin Liver Dis 2016;36:5-14.
13. Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, Rauws EA, Spanier BW, Poen AC, van Nieuwkerk KM, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2013;58:2045-2055.

Knut Aasarød

Knut Aasarød, overlege og professor. Avdeling for nyresykdommer, St Olavs Hospital og Det medisinske fakultet NTNU

Glomerulonefritter kan føre til endestadium nyresvikt hos mange av pasientene. Også i de tilfellene der glomerulonefritt gir moderat kronisk nedsatt nyrefunksjon, innebærer sykdommen risiko for økt morbiditet og mortalitet hos dem som rammes. Som ved andre autoimmune sykdommer, vil den spesifikke behandlingen med bruk av immunmodulerende terapi også kunne gi alvorlige bivirkninger med risiko for betydelig morbiditet.

I denne oversikten vil jeg først skrive generelt om glomerulære sykdommer, og så særlig omtale tre primære glomerulonefritter som jeg mener generelle indremedisinere bør ha økt kunnskap om. De sekundære glomerulonefrittene er viktige, og nevnes innledningsvis, men en større omtale av dem får ligge i denne omgangen.

Glomerulonefrittene kan deles inn i to grupper: de primære, der kun nyrene er affisert (f.eks. de fleste tilfeller av IgA nefropati, minimal change nefropati, primær membranøs nefropati), og de sekundære glomerulonefrittene, der nyrene er inndratt som ledd i en systemsykdom (f.eks. LUPUS, ANCA-assosierte vaskulitter, Henoch Schönlein purpura). Selv om en slik inndeling er et godt utgangspunkt når man diagnostiserer en nyresykdom, vil ikke nyrebiopsien alene avgjøre om nyresykdommen er primær etter sekundær. Man må derfor lete etter holdepunkt for sykdom i andre organ (hud, ledd, lunger, allmennsymptomer), gjøre utvidet blodprøvescreening, blant annet med infeksjonsimmunologi, og ta blodprøver med tanke på inflammatoriske sykdommer.  Generelt kan man si at når nyrene inndras i en systemsykdom, vil sykdommen gå inn i en mer alvorlig fase.

I litteraturen vil man se at begrepene glomerulopati, eller nefropati, og glomerulonefritt ofte brukes om hverandre.  Stort sett brukes imidlertid glomerulonefritt om tilstander der betennelses-elementet i glomeruli, ved lysmikroskopi, er dominerende (membranoproliferativ glomerulonefritt, post streptokokk glomerulonefritt, ANCA-assosiert glomerulonefritt), mens glomerulopati/nefropati brukes når betennelsesforandringene ikke er framtredende (IgA nefropati, minimal change nefropati, membranøs nefropati).

Forekomst

Det er vanskelig å si noe sikkert om forekomsten av glomerulære sykdommer, siden diagnosen er avhengig av at det blir utført nyre-biopsi. Asymptomatiske pasienter blir som regel ikke diagnostisert. Videre varierer bruken av nyrebiopsi land imellom, og også mellom regioner i et enkelt land.  Ved Norsk nyrebiopsi-register i Bergen er glomerulonefritter de siste år blitt påvist i ca. 27 % av alle biopsier. I følge Norsk nefro-logiregister er primære og sekundære glomerulonefritter årsaken hos hhv 16 % og 3 % av pasientene som utvikler endestadium nyresvikt.

Klinisk presentasjon

Tegn på aktiv glomerulonefritt er hematuri og/eller proteinuri. Er ingen av disse funnene tilstede, vil aktiv glomerulonefritt være lite sannsynlig.  Ved urin mikroskopi kan man påvise granulære sylindre, og ved hissig inflammasjon i glomeruli kan man også se erytrocytt-sylindre (figur 1). Nyrefunksjonen, målt som glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), kan være normal eller nedsatt.

Ved nefrotisk syndrom er proteinurien betydelig (> 3,5 g/dg) og det er uttalt ødem.  Blodtrykket er i tidlig fase ofte normalt og GFR kan være normal. Ved nefrittisk syndrom er proteinurien mindre uttalt, det er alltid hematuri, GFR vil være nedsatt og blodtrykket forhøyet (tabell 1). I noen tilfeller blir glomerulær sykdom tilfeldig påvist som mikrohematuri eller lavgradig albuminuri uten at GFR eller blodtrykket er avvikende. Først ved nyrebiopsi vil man kunne påvise den glomerulære sykdommen. Dette sees ofte tidlig i forløpet ved IgA nefropati.

Figur 1. Urinfunn ved glomerulonefritt. Kornede sylindre (bildene til venstre), og erytrocyttsylinder (høyre). (Bildene av kornede sylindre er hentet fra «Urine Microscopy App» av Heidi Andersen, Diakonhjemmet sykehus, Oslo).

Hematuri, som regel mikroskopisk, og proteinuri skyldes skade på filtrasjonsbarriæren i glomeruli. Ved nefrotisk proteinuri vil det som regel være skade på podocyttene, og ved dominerende hematuri er endotellaget i de glomerulære kapillærene inndratt i en inflammatorisk prosess (figur 2).

Proteinuri er både et tegn på glomerulær sykdom og en risiko-faktor for progresjon av nyresykdommen. Filtrasjonsbarriæren i glomeruli vil normalt slippe noe av proteinene over, og det meste blir reabsorbert av cellene i proks-imale tubuli og via en lysosomal prosess degradert og omdannet til aminosyrer som på nytt kan gå inn i proteinsyntesen. Denne prosessen har begrenset kapasitet, og stor proteinuri og derav økt reabsorbsjon, vil føre til inflammasjon som i sin konsekvens kan gi fibrotisk omdannelse av tubulusceller og interstitium (1). Uansett hvilken terapi men velger ved de ulike glomerulonefrittene, vil derfor reduksjon av proteinurien være en viktig del av behandlingen. Det gjøres i hovedsak ved å benytte ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptor blokkere, men også aldosteron-antagonister har i noen studier vist å kunne redusere proteinuri. Hos pasienter med nedsatt GFR vil det være et element av salt-retensjon som årsak til hypertensjon, og behandling med diuretika er ofte indisert.

Figur 2. Elektronmikroskopi av filtrasjonsbarriæren i de glomerulære kapillærene. Ved glomerulonefritt vil de tre lagene være skadet i ulik grad. Ved nefrittisk syndrom vil endotellaget være inndratt i en inflammatorisk prosess, og ved nefrotisk syndrom vil det i hovedsak være skade på podocyttene.

IgA nefropati

Dette er en undergruppe av mesangio-proliferative glomerulonefritter, og er den hyppigste av alle diagnostiserte glomerulonefritter (figur 3). I Norge blir sykdommen påvist i ca. 14 % av alle nyrebiopsier. I mange tilfeller presenterer den seg som mikroskopisk hematuri, med normal GFR, normalt blodtrykk og minimal albuminuri, men noen ganger er nyrefunksjonen nedsatt, og det er proteinuri og hypertensjon (nefrittisk bilde). Mange pasienter med IgA nefropati kan dessuten fortelle om episoder med mørk urin (makrohematuri) ved interkurrente, virale øvre luftveissymptomer.

Hos pasienter med IgA nefropati har man kunnet påvise defekt glykosylering av en fraksjon av IgA-molekylene. Det dannes immun-komplekser av normale IgA- og IgG molekyler som reagerer med de defekte IgA-molekylene. Immunkompleksene felles ut i mesangie-området i glomeruli og fører til inflammasjon, bl.a. med komplementaktivering, proliferasjon av mes-angieceller og økt mesangial matrix. Defekt glykosylering er imidlertid ikke tilstrekkelig for å få sykdommen, for også hos friske slektninger kan man påvise denne glykosylerings-defekten uten at det gir sykdomsutvikling, så en «second hit» må åpenbart være tilstede. Diagnosen stilles ved indirekte immunfluoresens i nyrebiopsi der man påviser nedslag av IgA og C3 i mesangie-området .

Hos 20 – 40 % av pasientene vil sykdommen føre til en gradvis forverring av nyrefunksjonen med utvikling av endestadium nyresvikt i løpet av 20 til 25 år. De viktigste risikofaktorene for dette er redusert GFR ved presentasjon, økende proteinuri og høyt blodtrykk. Man har også kunnet påvise at visse histologiske mønstre er risikofaktorer for progresjon av sykdommen (2).

Figur 3. Geografisk variasjon av forekomsten av IgA-nefritt. Tallene angir prosent IgA nefritt av alle biopserte med glomerulær sykdom Tallene i parentes indikerer forekomsten hos urbefolkningen i de respektive områder.

Behandling

Basis for behandling av IgA-nefropati er å redusere proteinurien ved bruk av ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptor blokkere (ATII blokkere). Man doserer til maksimal tolerert dose uavhengig av blodtrykk. Hos pasienter med hypertensjon er reduksjon av blodtrykk til < 130/85mmHg anbefalt (3). Man må ofte kombinere ACE-hemmere eller ATII blokkere med diuretika eller andre antihypertensiva for å nå behandlingsmålet. Dersom proteinurien fremdeles er over 1g/døgn, og GFR er relativt bevart – GFR > 30 ml/min, vil en 6 mnd. kur med høydose kortikosteroider være den foretrukne behandlingen (4). Denne terapien har vist å redusere proteinurien, men etter en stor europeisk multisenterundersøkelse, er det reist tvil om behandlingen også reduserer progresjonen av nyresvikten (5). Kliniske studier med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolat-mofetil eller rituximab har ikke vist gunstig effekt ved IgA nefropati.

Når man følger pasienter som bare har mikroskopisk hematuri, eller minimal proteinuri, så er det viktig at man kvantiterer protein i urinen, måler blodtrykk og GFR en til to ganger i året i 10 år eller mer. Hypertensjon eller økende proteinuri kan komme seint og innvarsle en mer alvorlig utvikling av sykdommen. Som alle primære glomerulonefritter kan også IgA nefropati residivere etter transplantasjon, men det fører ikke nødvendigvis til tap av transplantatet, og i de tilfeller der graftet tapes, skjer det gjerne seint, etter 10 – 15 år (6).

Minimal change nefropati.

Dette er den vanligste årsaken til nefrotisk syndrom hos barn. Den er en så hyppig årsak i barnealder at man starter prednisolonbehandling uten forutgående nyrebiopsi, og biopserer kun ved residiv eller mang-lende behandlingseffekt. Hos barn utvikler det nefrotiske syndromet seg relativt raskt, proteinurien er betydelig, ødemene ofte store, og det er hypoalbuminemi og hyperkolesterol-emi. Blodtrykk og GFR er normalt.

Ved lysmikroskopisk undersøkelse finner man få forandringer i glomeruli, derav navnet. Ved elektronmikroskopi påvises diffus avflating av fotprosessene. Årsaken til sykdommen er ikke klarlagt fullstendig, men er mest sannsynlig en følge av unormal regulering av en undergruppe av T-lymfocytter. Disse T-lymfocytter synes å produsere en permeabilitetsfaktor, sannsynligvis et lymfokin, som skader podocyttene og fører til økt permeabilitet for protein. En støtte for betydningen av T-celler er at kortikosteroider og alkylerende stoffer induserer remisjon svært effektivt. Det er vist at om man transplanterer nyre fra en pasient med minimal change nefropati til en som ikke har sykdommen, så forsvinner proteinurien raskt (7). Dette støtter antakelsen om at det er en permeabilitesfaktor produsert i sirkulasjon hos pasienten som skaper den glomerulære sykdommen. Flere tilstander er assosiert med minimal change nefropati, bl.a. virusinfeksjoner, allergiske reaksjoner, maligne sykdommer (Hodgins sykdom), og bruk av noen medikamenter (bl.a. NSAID, Litium).

Også hos voksne er minimal change nefropati en vanlig årsak til nefrotisk syndrom, men ikke den hyppigste. Sykdommen gir nesten alltid nefrotisk syndrom, svært sjelden isolert lavgradig proteinuri.  Hos voksne kan sykdommen en sjelden gang debutere med hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon. Årsaken til dette er omdiskutert, men både endret intrarenal hemodynamikk og obstruksjon i tubuli på grunn av proteinut-fellinger er foreslåtte mekanismer. Tilstanden er reversibel og minimal change nefropati utvikler seg bare unntaksvis til endestadium nyresvikt.

Behandling

Ved nefrotisk syndrom behandles ødemene med diuretika, vanligvis slyngediuretika og saltrestriksjon. På grunn av endret farmakokinetikk må diuretikadosene ofte økes og noen ganger gis intravenøst. Det er viktig å dosere slyngediuretika 2 – 3 ganger daglig for å motvirke diuretikaresistens (8). Pasienter med nefrotisk syndrom har sekundær hyperkolesterolemi og økt tendens til tromboembolisk sykdom. Dette synes å være mest uttalt ved betydelig hypoalbuminemi, og risikoen øker ved sengeleie og ved intens avvanning. Profylaktisk antikoagulasjon bør i slike situasjoner vurderes. Dersom det nefrotiske syndrom ikke går i remisjon og hyperkolesterolemien vedvarer, anbefales statinbehandling.

Den primære spesifikke behandlingen av minimal change nefropati hos voksne er høydose kortikosteroider (som prednisolon 1 mg/kg/dg) gitt i inntil 16 uker. Dersom proteinurien avtar under behandlingen, reduseres dosen gradvis, men det er vist at for kort varighet av steroidbehandlingen etter sykdomsdebut øker sjansen for residiv. I en studie av 89 voksne som fikk behandling med prednisolon, gikk sykdommen i remisjon hos 60 % etter 8 uker, i 76 % etter 16 uker, og 81 % i løpet av hele studien. Hos de 58 pasientene som responderte på behandlingen hadde 24 % ingen residiv, 56 % hadde ett eller få residiv, mens 21 % hadde hyppige residiv. (9).

Pasienter med hyppige residiv eller som må ha vedlikehold med kortikosteroider, trenger alternativ terapi. Cyklofosfamid, gitt per os (2 mg/kg/dg) i inntil 12 uker har i noen studier vist å gi varig remisjon. Behandlingen startes da gjerne med steroider, som trappes ned mens cyklofosfamid introduseres. Calsineurin-hemmere (cyklosporin, tacrolimus) har i ukontrollerte studier vist å kunne indusere remisjon, men residiv etter seponering er svært vanlig. En strategi kan da være å behandle i 6 mnd.  etter remisjon med full dose (Cyklosporin 5 mg/kg/dg), for så å la pasienten stå lenge på en lavere dose. Ulempen med langvarig behandling med calsineurin-hemmere er blant annet fare for utvikling av nyreskade. Denne risikoen synes å være doseavhengig.

Pasienter som ikke svarer på den initiale behandlingen med kortikosteroider (steroid-resistente), vil også ofte være resistente for andre medikamenter. Det er imidlertid i ukontrollerte studier vist positiv effekt av cyklosporin etterfulgt av mykofenolat mofetil og månedlig pulset cyklofosfamid (10). Det publiseres også stadig små studier og enkelt-kasuistikker om vellykket behandling med B-lymfocytt reduserende behandling (rituximab) hos pasienter med steroidavhengig eller steroid-resistent minimal change nefropati.

Hos pasienter som er steroid-resistente, er det viktig å gjøre rebiopsi. Dette fordi det kan dreie seg om udiagnostisert fokal segmental glomerulosklerose, en glomerulonefritt som krever en noe annerledes behandling.

Membranøs nefropati

Membranøs nefropati er den hyppigste årsaken til nefrotisk syndrom hos voksne, og forekommer i ca 25 % av tilfellene.  Det er imidlertid vist at 10 – 20 % kan ha proteinuri < 2 g/dg, noe som tyder på at forekomsten er underdiagnostisert, siden asymptomatiske pasienter i liten grad blir nyrebiopsert (11).  Membranøs nefropati opptrer i sin primære form som følge av antistoff mot visse antigener på podocytt-delen av filtrasjonsmembranen i glomeruli. Det viktigste av disse antistoffene er rettet mot fosfolipase A2 reseptor (PLA2R) (12). Påvisning av antistoffet i nyrebiopsi har sannsynligvis større sensitivitet enn påvisning i serum.  Ved lysmikroskopi kan man se fortykket basalmembran, og ved immunfluoresens er det granulære nedslag langs karslyngene, særlig av IgG, svakere av IgA, IgM og C3. Diagnosen stilles sikrest ved elektronmikroskopi der man ser immunkompleksnedslag subepitelialt i glomeruli (figur 4).

Figur 4. Elektronmikroskopi av kapillærslynge hos pasient med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom. Immunkompleksnedslag subepitelialt i basalmembranen(brede blå piler). Endotelcelle (rød pil). Podocytt med avflatete fotprosesser (svart pil). Erytrocytt i lumen. Avdeling for patologi St Olavs Hospital.

Membranøs nefropati kan også forekomme sekundært til en rekke ikke-renale sykdommer, bl.a. SLE, hepatitt B, hepatitt C, medikamenter, kreftsykdommer. Hos eldre med membranøs nefropati er det derfor særlig viktig å gjøre malignitetsutredning før man slår seg til ro med at det dreier seg om primær nyresykdom.

Selv om det i hovedsak er pasienter med primær membranøs nefropati som har antistoff mot PLA2R, vil påvisning av antistoffet som eneste faktor for å skille primær fra sekundær sykdom ikke være tilstrekkelig. Så mange som 64 % av pasienter med membranøs nefropati og hepatitt C eller B, og 25 % av pasienter med kreft og membranøs nefropati er antistoff positive (13). Har man imidlertid påvist primær membranøs nefropati med positivt anti-PLA2R, vil antistoffet kunne brukes i oppfølging av pasienten. Antistoffet synes å bli borte før klinisk remisjon inntreffer, og kan være en indikator på at behandlingen virker. Videre vil påvisning av anti-PLA2R hos en pasient som er i remisjon, og som har vært anti PLA2R negativ, indikere at residiv kan være nært forestående.

De fleste pasientene med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom har hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi og økt forekomst av tromboembolisk sykdom. Flertallet har normal eller lett nedsatt nyrefunksjon, og hypertensjon forekommer i 15 % – 50 % av tilfellene (14). I en meta-analyse av 1189 pasienter med membranøs nefropati, var sannsynligheten for nyreoverlevelse (dvs nyrefunksjon uten behov for dialyse eller trans-plantasjon), 86 % ved 5 år, 65 % ved 10 år og 59 % etter 15 år (15). Ubehandlet vil ca. 35 % utvikle ende-stadium nyresvikt etter 10 år, men så mange som 25 % vil gå i komplett remisjon innen 5 år (16).  I en italiensk studie av 100 ubehandlede pasienter med membranøs nefropati utviklet 30 % progressive nyresvikt over 8 år. Av de 62 % som debuterte med nefrotisk syndrom, gikk 50 % i spontan remisjon etter 5 år (17).

Behandling

Det at en så stor andel av pasientene går i spontan remisjon, gjør det vanskelig å tolke resultatene av retrospektive behandlingsstudier uten kontrollgrupper, og det gjør det også vanskelig for den enkelte kliniker å vite hvilke av pasientene som vil ha behov for spesifikk immundempende behandling. Et annet vesentlig poeng når man skal tolke resultatene fra studier er at man sannsynligvis må følge pasientene i mange år (10 +) for å kunne si om en behandling er virksom eller ikke.

Behandlingsmålet vil være å redusere/eliminere proteinurien og stabilisere GFR. Skulle man ikke oppnå komplett remisjon er det viktig å huske at også partiell remisjon (proteinuri < 3,5 g/døgn) gir god nyreoverlevelse (18) (figur 5).

Graden av proteinuri ved debut av sykdommen synes ikke å være av betydning for langtids nyre-overlevelse, men vedvarende proteinuri > 8 g/dg i minst 6 måneder øker sjansen for å utvikle progressiv nyresvikt betydelig, det samme gjør nedsatt GFR ved debut (15,19). Det anbefales at pasienter med membranøs nefropati observeres med konservativ behandling (ACE-hemmer eller ATII blokker) i 6 mnd. før man starter spesifikk immunmodulerende behandling.

Den til nå best dokumenterte behandlingen ved membranøs nefropati er en seks måneders kur med cyklofosfamid eller klorambucil i kombinasjon med kortikosteroider. Denne behandlingen har vist gunstig effekt på nyreoverlevelse også ved langstidsoppfølging (20). Behandlingsalternativer vil være calsineurin-hemmere og rituximab. Det foregår nå kontrollerte prospektive studer som sammenligner rituximab med tradisjonell behandling, siden rituximab har vist lovende resultater i ukontrollerte studier.

Tendensen til trombo-emboli synes å være større ved membranøs nefropati enn ved andre årsaker til nefrotisk syndrom, og en relativt stor andel av pasientene kan få nyrevenetrombose i forløpet, noe man må tenke på ved rask og uforklarlig forverring av nyrefunksjonen.  Når man skal gi antikoagulasjon som primærprofylakse, er omdiskutert. Risikoen synes å være korrelert til serum albumin, mer enn til graden av proteinuri. Det finnes ikke kontrollerte studier, men en retrospektiv studie med lavdose heparin til pasienter med serum albumin < 20 g/l og acetylsalisylsyre 75 mg/dag ved albumin 20 – 30 g/l, syntes å være effektiv og å gi lite komplikasjoner(21).

Figur 5. Betydningen av komplett og partiell remisjon for nyreoverlevelse ved membranøs nefropati. Fem av 348 pasienter hadde glomerulær filtrasjonsrate (GFR) under 15 ml/min og ble ekskludert fra studien. CR: komplett remisjon. PR: partiell remisjon. NR: non respondere. Ref 18. Trykkes med tillatelse.

Oppsummering

Glomerulonefritter er autoimmune sykdommer, der den presise patogenesen ennå ikke er klarlagt. Siden vi ikke vet årsakene til disse sykdommene, vil diagnose og behandling være avhengig av at vi kombinerer resultatet av kliniske undersøkelser, blodprøver og urinprøver, og ikke minst av det nyrebiopien viser. Nyrebiopsi, undersøkt ved lysmikroskopi, immunfluoresens og elektronmikroskopi, er derfor indisert i de fleste tilfeller der man mistenker glomerulonefritt.  Basisbehandlingen vil nesten alltid være intensiv blodtrykksbehandling og proteinreduserende behandling. Ut fra klinisk presentasjon og resultatet av nyrebiopsien, vil man så avgjøre valget av immunmoduler-ende terapi. Det foregår nå en rekke prospektive, kontrollerte studier som forhåpentligvis vil gi oss bedre svar på hvordan vi skal behandle pasienter med glomerulonefritt i framtida.

Referanser

1. Remuzzi G, Bertani T: Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998; 339:1448-1456
2. Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int  2009;76:534-545
3. KDIGO clinical guidelines for glomerulonephritis. Chapter 10: Immunglobulin A nephropathy. Kidney Int Suppl 2. 2012.:S209-S217
4. Pozzi C, Andrulli S, Del VL, et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol  2004;15:157-163
5. Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy N Engl J Med 2015;373:2225-36
6. Moroni G1, Longhi S, Quaglini S, et al. The long-term outcome of renal transplantation of IgA nephropathy and the impact of recurrence on graft survival. Transplant 2013; 28:1305-14
7. C Pru, CM Kjellstrand, RA Cohn, et al. Late recurrence of minimal lesion nephrotic syndrome. Ann Intern Med  1984; 100:69-72
8. Heramb L, Hallan S, Aasarød K. Bruk av diuretika ved nyresykdom. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134:840-4
9. Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up. Kidney Int 1986; 29:1215-1223
10. El-Reshaid K, El-Reshaid W, Madda J. Combination of immunosuppressive agents in treatment of steroid-resistant minimal change disease and primary focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 2005;27:523-530
11. Mallick NP, Short CD, Manos J. Clinical membranous nephropathy. Nephron 1983; 34:209-219
12. Beck LH Jr, Bonegio, RG Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009; 361:11-21
13. Larsen CP, Messias NC, Silva FG et al. Determination of primary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies. Mod Pathol 2013; 25: 709 – 15.
14. Honkanen E, Tornroth T, Gronhagen R. Natural history, clinical course and  morphological evolution of membranous nepphropathy. Nephrol Dial Transplant 1992 (Suppl 1); 7:35 -41.
15. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, et al. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy.  Am J Kidney Dis 1995; 25:862-875
16. Davison AM, Cameron JS, Kerr DN, et al. The natural history of renal function in untreated idiopathic membranous glomerulonephritis in adults. Clin Nephrol 1984; 22:61-67
17. Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:85-89
18. Troyanov S, Wall CA, Miller JA et al. Idiopathic membranous nephropathy: definition and relevance of partial remission. Kidney Int 2004;66:1199-1205
19. Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Predicting chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;42:960-966
20. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al.: Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N Engl J Med 1992; 327:599-603
21. Medjeral-Thomas N, Ziaj S, Condon M, et al. Retrospective analysis of a novel regimen for the prevention of venous thromboembolism in nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:478-483.

Fredrik Schjesvold og Anders Tveita.

Fredrik Schjesvold, PhD, overlege/forsker ved Avdeling for blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet og overlege, Bærum sykehus.
Anders Tveita, post.doc., Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, OUS, Rikshospitalet

I løpet av få år har immunterapi gått fra å være teoretiske spekulasjoner til å revolusjonere behandlingen av enkelte kreftformer. Innen myelomatose har man prøvd forskjellige former for manipulasjon av immunforsvaret, men uten den store suksessen. Nylig er imidlertid dette endret, og man begynner nå å se potensialet for immunterapi også ved denne sykdommen.

Man har de siste årene i økende grad blitt oppmerksom på at immunsystemet spiller en viktig rolle i beskyttelse mot kreft. Immun-systemet motvirker utvikling av kreft gjennom en kontinuerlig deteksjon og eliminasjon av malignt transformerte celler; såkalt immunovervåkning. Dette betyr at kreftcellene må motvirke effekten av tumorreaktive immunceller i en grad som tillater fortsatt vekst. Dette skjer bl.a. gjennom endringer i overflatestruktur, samt produksjon av overflatebundne og utskilte immunmodulerende faktorer. Denne typen immunsupprimerende signaler utgjør angrepspunktene for mange av de immunterapeutiske agens som er utviklet de siste årene (f.eks. ipilimumab og nivolumab). Den maligne cellen ved myelomatose er en plasmacelle. Plasmaceller er ende-differensierte B-lymfocytter hvis viktigste jobb er å produsere antistoffer. Gjennom sin sentrale rolle i det adaptive immunsystemet er B-celler spesielt utrustet for aktiv immunmodulering. Ikke overraskende finner man derfor at myelomceller produserer en rekke immunsupprimerende faktorer, deriblant interleukin-10 (IL-10), IL-6 og TGF-beta, samt inhibitoriske overflatemolekyler som PD-L1. Den hyppige forekomsten av anemi og infeksjoner hos pasienter med myelomatose illustrerer myelomcellenes betydelige effekter på hematopoiese, det medfødte, og det adaptive immunsystemet. Dysregulering av immunologiske responser bidrar til økt morbiditet i form av økt risiko for bakterielle og virale infeksjoner, men utgjør sannsynligvis også et vesentlig hinder for effektiv behandling av sykdommen.

Blokkering av PD1/PD-L1-signalering og andre immunsuppressive signalveier ved bruk av antistoffer (såkalte «checkpoint inhibitors») har gitt slående effekter ved enkelte krefttyper(1), og man har håpet at slik behandling ville kunne være virksom også mot B-cellemaligniteter. Vi vil i denne artikkelen gjennomgå noen hovedtrekk i den pågående utviklingen av immunterapi mot myelomatose.

Vaksiner, virus og T-celler

En velprøvd strategi for å fremme immunologiske responser mot myelomatose er vaksinasjon. Myelomceller utskiller monoklonalt immunoglobulin (M-komponent) og/eller frie lette kjeder. Disse antistoffene, som også befinner seg på overflaten til myelomcellene, inneholder unike antigenbindende determinanter (idiotoper) som dannes i forløpet av B-celleutviklingen, og utgjør dermed et attraktivt tumorspesifikt angrepspunkt for immunresponser. Vaksiner som inneholder slikt monoklonalt immunglobulin har vært utprøvd i flere formater. Tross en rekke kliniske studier, har resultatene av slik behandling vært skuffende, med begrensede tegn til immunologiske responser og liten effekt på sykdomsforløp (2).

Andre forskningsgrupper har forsøkt bruk av hele tumorceller som substrat for vaksinasjon. En studie fra 2013 benyttet tumor-celler høstet i forbindelse med høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon (HMAS, hvor pasientene etter transplantasjon fikk injisert tumorceller som var fusjonerte med pasientens egne antigenpresenterende celler (3). Pasientene viste økte tegn til immunreaktivitet mot tumorceller etter vaksinasjonen, og man observerte en signifikant reduksjon i restsykdom.

En nyere tilnærming til vaksinasjon, er bruk av såkalte onkolytiske virus. Slik behandling innebærer injeksjon av virus som spesifikt infiserer og destruerer tumorceller. Virusmediert drap av tumorceller utløser kraftige immunresponser lokalt i tumorvevet, og vil dermed kunne fungere som en «endogen vaksine». Spesifikk infeksjon av kreftcellene kan oppnås ved uttrykk av tumorbindende antistoff-fragmenter på viruspartiklene, eller ved andre modifikasjoner som sikrer spesifikt opptak/replikasjon i kreftceller. Denne typen behandling har vist effekt mot en rekke solide tumores, og et HSV-1-virus ble godkjent i USA for behandling av inoperabelt melanom i 2015. Onkolytiske virus har vært rapportert brukt hos enkeltpasienter med behandlingsrefraktær myelomatose med lovende effekter (4). En fase I-studie med bruk av reovirus viste effektiv målstyring av virus til myelomceller, men begrenset lytisk aktivitet og virusreplikasjon (5). Valg av virusstamme og kombinasjon med annen behandling synes å være vesentlig for resultatet av denne typen behandling. Det pågår for tiden tre fase 1- og 2-studier hvor man ser på effekt av ulike meslingvirusstammer som tillegg til konvensjonell behandling mot behandlingsrefraktær myelomatose.

Autolog stamcelletransplantasjon

HMAS har i dag en ubestridt plass som del av førstelinjebehandlingen til alle som forventes å tåle det, i praksis de fleste under 70 år. De yngste og sprekeste vil også få en HMAS nr. 2 hvis effekten av den første har en varighet på minst 1-2 år. Kort forklart gjennomføres myelomrettet behandling med en kombinasjon av medi-kamenter over 3 – 4 måneder, før man gjør et forsøk på stamcellehøsting. Ved vellykket høsting vil det omtrent en måned senere gis en myeloablativ (høy-)dose cellegift, med påfølgende infusjon av stamcellene, som så gjenbygger blodets og benmargens bestanddeler. Høsting av stamceller til HMAS skjer i dag i hovedsak ved oppsamling av perifert blod etter G-CSF-mediert mobilisering av stamceller til blodbanen. Produktet som tilbakeføres vil derfor inneholde et varierende antall T-celler. Enkelte studier har funnet en korrelasjon mellom andelen av T-lymfocytter i transplantatet og behandlingsresultat etter HMAS. På bakgrunn av dette har det vært spekulert i at autolog stamcellebehandling kan innbefatte et element av T-celleterapi. Den myeloablative kjemoterapien som gis før tilbakeføring av stamceller resulterer i en lymfopeni som vedvarer inntil transplantatet har reetablert seg. Når T-celler administreres til pasienter med lymfopeni, ser man en økt overlevelse og ekspansjon av de overførte cellene (6).  Ved de fleste former for T-celleterapi forbehandler (prekondisjonerer) man derfor pasienten gjennom subletal bestråling eller lymfodepleterende kjemoterapi (f.eks. HMAS) for å potensere effekten. I proof-of-principle-studier har man foretatt pneumokokkvaksinasjon av myelomatosepasienter planlagt for HMAS-behandling, og samlet T-celler i forbindelse med stamcellehøsting. Ved tilbakeføring etter HMAS ser man en rask og sterk oppvekst av pneumokokk-spesifikke T-celler i pasientene (7). Autolog stamcelleterapi ser derfor ut til å være godt forenlig med introduksjon av T-celleterapi. Dersom man kan identifisere og samle tumorspesifikke T-celler før HMAS-behandling, er det derfor tenkelig at reintroduksjon av disse, sammen med stamcellene, kan gi en kraftig anti-tumorrespons mot gjenværende myelomatoseceller. Likeledes kan HMAS-behandling være et gunstig tidspunkt for behandling med CAR T-celler (se avsnitt under). Prekliniske studier antyder at affisert beinmarg fra myelomatosepasienter inneholder tumorspesifikke T-celler som kan ekspanderes i laboratoriet (8), og nylige resultater fra en pågående klinisk studie viser at behandling med beinmargsinfiltrerende T-celler 3 dager etter HMAS-behandling synes å kunne ha en signifikant effekt på progresjonsfri overlevelse (9). Disse resultatene aktualiserer spørsmålet om hvorvidt konven-sjonell HMAS-terapi har et immunterapeutisk aspekt, og viser potensialet for en forsterkning av effekten av slik behandling.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-tx), en terapi der stamceller overføres fra en person til en annen, ble utviklet mellom 1950 og 1980 av E. Donnall Thomas ved Fred Hutchinson Cancer Research Center, og ble den første etablerte immunterapien. Thomas fikk senere Nobelprisen for dette, og per i dag gjøres det i overkant av 100 slike behandlinger i Norge hvert år. Metodens langvarige effekt antas å basere seg på at immunceller fra donor gjenkjenner kreftcellene som fremmede, og klarer å eliminere (ev. kontrollere) disse på ubestemt tid. I motsetning til deres etablerte rolle i behandling av andre hematologiske sykdommer, både maligne og ikke-maligne, er indikasjonen for allogen transplantasjon ved behandling av myelomatose frem til nå ikke avklart. Studier har vist uakseptabel høy mortalitet (10) og forekomst av tilbakefall (11), men samtidig vist langvarige responser hos enkelte pasienter. For å redusere morbiditeten har man forsøkt å redusere intensiteten av cellegiftbehandlingen i forkant av transplantasjonen (non-myeloablativ transplantasjon), samt å kombinere behandlingen med autolog transplantasjon (med stamceller fra pasienten selv). Flere randomiserte studier har blitt gjort, men med sprikende resultater (12-14). Introduksjonen av et kroppsfremmed immunforsvar ved allo-tx innebærer også varierende grad av immunresponser mot normalt vev, og «graft versus host disease» (GVHD) er en viktig årsak til behandlingsmortalitet og skaper problematiske komplikasjoner. Vedlikeholdsbehandling etter allo-tx har vært forsøkt for å forhindre tilbakefall av myelomatosen, både med bortezomib og lenalidomide (15). Bortezomib later til å ha en viss begrensende effekt på GVHD. Lenalidomide kan forverre GVHD, samtidig som det øker den immunologiske responsen mot myelomcellene.

Behandling med allo-tx ved diagnosetidspunktet er lite vanlig, men kan vurderes tidlig hos unge pasienter med ekstremt aggressiv sykdom eller plasmacelleleukemi hvor sykdommen responderer godt på initial behandling. Den vanligste indikasjonen finnes hos unge pasienter som har hatt et raskt tilbakefall etter HMAS, og hvor man etter å ha fått god respons på sykdommen trenger en potensielt varig konsoliderende behandling (16). Etter gjentatte tilbakefall er allo-tx ikke et aktuelt behandlingsalternativ (17).

IMiDs

Thalidomid og derivater av dette omtales med fellesbetegnelsen IMiDs (Immunomodulatory drugs). Per i dag omfatter gruppen, i tillegg til thalidomid, de to preparatene lenalidomid og pomalidomid. Lenalidomid brukes i Norge hos mer eller mindre alle pasienter enten i førstelinje-behandling eller ved første tilbake-fall. Pomalidomid er det eneste medikamentet mot myelomatose som har vist signifikant effekt på overlevelse ved tilbakefall etter behandling med bortezomib (en proteasomhemmer) og lenalidomid.

Man har nylig funnet at IMiDs virker gjennom binding til proteinet cereblon, og at dette leder til nedregulering av transkripsjonsfaktorer (Ikaros og Aiolos), som er sentrale for vekst av plasmaceller, og derved hemmet vekst av myelomcellene. I tillegg har IMiDs tydelige direkte effekter på immunsystemet. De fremmer dannelse av interferon-produserende T-celler (Th1 celler), hemmer regulatoriske T celler, og gir redusert uttrykk av den immundempende faktoren PD-1 på T-cellenes overflate (18). En del av basisen for dette synes å være at Ikaros undertrykker produksjon av IL-2, som er en viktig vekstfremmende faktor for T-celler. IMiD-mediert nedregulering av Ikaros gir derfor økt proliferasjon av flere typer lymfocytter (NK, NKT, Th-celler) som kan hemme tumorceller (19). Hvor viktig denne immunaktiveringen er for IMiDenes kliniske effekt er uavklart; et interessant poeng i denne sammenheng er at kombinasjonsbehandling med lenalidomid og antistoffet elotuzumab (som aktiverer NK-celler) viser seg å kunne ha effekt hos pasienter som ikke har effekt av monoterapi med elotuzumab eller lenalidomid (se neste avsnitt). Det samme gjelder for kombinasjoner av lenalidomid og PD-1-hemmere (se neste avsnitt).

Antistoffer

I mange år har myelomatoselegene misunt lymfomlegene deres rituximab, et monoklonalt antistoff med potent effekt på kreftsykdommen samt beskjedne bivirkninger. Tiden virker nå å ha kommet for lignende behandlingsalternativer for myelomatose. To antistoffer er nylig godkjent av det Europeiske «legemiddelverket» (European Medicines Agency – EMA); elotuzumab og daratumumab.

Elotuzumab (Figur 1) er rettet mot SLAMF7 (tidligere CS1), som tilhører en familie av lymfocytt-aktiverende overflatereseptorer som er tilstede på blant andre plasmaceller, NK-celler, samt aktiverte monocytter(20). Antistoffet tar ikke livet av myelomceller direkte (og er ikke effektivt som monoterapi), men virker via NK-mediert aktivering av ADCC (antibody-dependent-cell-mediated-cytotoxicity), samt gjennom blokkering av interaksjonen mellom myelomatoseceller og mikromiljøet i benmargen. Eloquent-2 var en klinisk studie som sammenlignet lenalidomid(Revlimid)-dexametason (Rd) med og uten elotuzumab. Studien viste en betydelig økning av progresjonsfri overlevelse, og foreløpige tall viser signifikant økning i totaloverlevelse (21). På denne bakgrunn er nå elotuzumab godkjent i Europa og USA for behandling av tilbakefall av myelomatose, og får markedsføringstillatelse i Norge i løpet av året. Medikamentet gir veldig liten tilleggstoksisitet.

Figur 1. Elotuzumab binder seg til SLAMF7/CS1 som finnes på NK-celler og myelomceller. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstått. Modifisert fra Liu et al. Blood and lymphatic cancer: Targets and therapy, 2014.

Daratumumab er det andre antistoffet som er godkjent i Europa/USA for behandling av myelomatose, og er på mange måter mer likt rituximab. Den gjenkjenner CD38, som er en relativt selektiv markør for plasmaceller. Binding induserer celledød på ulike måter, bl.a. via komplementaktivering (Complement-dependent cytotoxicity – CDC), uavhengig av andre celletyper (22), men også ADCC via mange typer effektorceller. I motsetning til elotuzumab har daratumumab god effekt i monoterapi hos behandlingsrefraktære pasienter (23). Dette ligger til grunn for godkjenningen som foreligger i Europa per i dag, og som snart kommer i Norge, sannsynligvis tidlig høst 2016. Også i likhet med rituximab gir daratumumab primært infusjonsrelaterte bivirkninger, og mange pasienter må innlegges i forbindelse med første administrasjon. Bortsett fra dette er det så langt observert beskjedne bivirkninger av behandlingen. I tillegg til den nåværende godkjenningen, ble det på to kongresser i juni (16) presentert data fra to store studier der man sammenlignet tilbakefallsbehandling med bortezomib-dexametason (Vd) med og uten daratumumab (Palumbo et al., EHA 2016, abstrakt LB2236), og Rd med og uten daratumumab (Dimopoulos et al., EHA 2016, abstrakt LB2238). Begge studier viste data som antyder at daratumumab om ikke alt for lenge (2017-18?) kan forventes å få en sentral plass også ved behandling i tidligere faser av behandlingsforløpet.

PD-1/PD-L1-hemmere (Figur 2). Blokkerende antistoffer mot den immunosuppressive overflateresept-oren PD-1 eller dens bindingspartner PD-L1 har gitt lovende resultater i prekliniske studier, og er gjenstand for klinisk utprøvning ved mange krefttyper, også myelomatose (se under introduksjonen i denne artikkelen). De første studiene av PD-1-hemmere i myelomatose benyttet nivolumab i monoterapi, og dette ga liten eller ingen effekt på sykdomsprogresjon hos pasienter med tilbakefall (24). Kombinert med lenalidomid, som også har effekter på immunsystemet (se over), har man imidlertid sett tegn til synergistisk effekt ved bruk av en annen PD-1-hemmer (pembrolizumab) hos pasienter som i utgangspunktet var refraktære mot lenalidomid. Disse dataene ble publisert på en kongress i 2015 (San Miguel et al., ASH 2015, abstrakt 505), og har dannet grunnlaget for pågående fase-III-studier for pembrolizumab i kombinasjon med IMIDs (NCT02576977, NCT02579863, NCT02289222). Både nivolumab og durvalumab (PD-L1-hemmer) inngår også i kliniske studier på myelomatose i ulike kombinasjoner.

Figur 2. Mange myelomceller uttrykker PDL1, og kan således hemme T-cellenes aktivitet. Denne interaksjonen hemmes av PD-1/PD-L1-antistoffer. Fra www.cancerresearch.org (modifisert).

Moderne T-celle-behandlinger

Som et alternativ til konvensjonell antistoffbehandling er det utviklet en rekke agens hvor antistoffenes spesifisitet utnyttes på nye måter, ofte gjennom overstyring av normale immunresponser. Blant annet kan man ved å føye sammen den antigenbindende delen av to eller flere ulike antistoffer danne relativt små molekyler som binder kombinasjoner av målstrukturer. Et eksempel på dette er såkalte BiTEs («Bi-specific T-cell engager») (Figur 3). Her er et tumorspesifikt antistoff-ragment bundet til et antistoff-ragment som binder og aktiverer T-celler. BiTEs danner dermed en kunstig bro mellom tumorceller og T-celler, og kan på denne måten gi en lokal T-celleaktivering uavhengig av normale regulatoriske mekanismer og antigen-presentasjon. BiTEs spesi-fikke for CD19 har vist lovende effekter i behandling av non-Hodgkins lymfom og akutt lymfatisk leukemi. Tilsvarende strategier for behandling av myelomatose har vist gode effekter i prekliniske studier (25).

Figur 3. Et syntetisk produkt av to antistoffenheter binder sammen T-celler og målcellen og aktiverer T-celledrap. Fra en.wikipedia.org.

T-celler genetisk modifisert til å uttrykke kimære antigen-reseptorer (CAR T-celler) representerer et av de største gjennombruddene innen immunterapi de siste årene (Figur 4), og har vært vist å kunne indusere komplett remisjon av behandlingsrefraktær sykdom hos selekterte pasienter med akutt leukemi og en del andre maligniteter. Grunnprinsippet i slik behandling er konstruksjon av en kunstig overflatereseptor som inneholder den antigen-bindende delen av et tumorspesifikt antistoff og det intracellulære signaleringsapparatet til en T-cellereseptor (oppsummert i (26)). Ved å sette inn slike molekyler i T-celler fra pasienten overstyres normal regulering av T-celleaktivering, og man oppnår potente immunresponser mot kreftcellene. Fordi en slik reseptor ikke er begrenset av HLA-klasse vil en og samme kimære reseptoren kunne benyttes hos alle pasienter. En hovedutfordring i utvikling av CAR T-celler er å identifisere overflatemolekyler som er uttrykt i tilstrekkelig omfang på tumorcellene til at man oppnår en effektiv eliminasjon av disse, samtidig som de ikke uttrykkes på andre typer celler i en grad som gir omfattende vevsskade.

En rekke myelomspesifikke CAR T-celler (CARs) er under utprøving, med spesifisitet for bl.a. CD38, SLAMF7 og BCMA. Særlig BCMA-spesifikke CARs har fått oppmerksomhet, og preliminære data fra en fase I-studie på tilbakefallspasienter antyder en doseavhengig anti-tumoreffekt, med en tilsvarende økning i bivirkninger med økende dose (Ali et al., ASH 2015, abstrakt LBA-1). Det er også igangsatt en fase I-studie hvor man benytter CARs hvor antigengjenkjennelsen skjer via en reseptor som vanligvis benyttes av NK-celler (NKG2D), og som gjenkjenner en klasse av molekyler som uttrykkes ved cellulært stress (Nikiforow et al., ASCO 2016, abstrakt TPS3102). Resultatene fra disse studiene vil være av stor verdi i å etablere gjennomførbarhet og praktisk implementering av T-celleterapi i behandling av myelomatose. Det synes nærliggende å forvente at den betydelige interessen for utvikling av antistoffmediert behandling mot myelomatose (se forrige avsnitt) også vil kunne bidra til nye CAR T-cellevarianter med økt effektivitet og spesifisitet.

Studier i Norge – preklinisk

Immunologimiljøet ved Rikshospitalet har gjennom flere år arbeidet med dyremodeller hvor man studerer ulike aspekter av T-cellemediert immunterapi mot myelomatose, inkludert kombinasjonsbehandling med checkpointhemmere samt konvensjonelle cytostatika. I tett samarbeid med hematologiavdelingen samles det inn beinmargsprøver fra myelomatosepasienter for å undersøke muligheter for human ekstensjon av resultatene fra slike studier. Ved å studere det naturlige samspillet mellom myelomceller og immunceller lokalt i beinmargsmiljøet forsøker vi å forstå hvilke immunmodulerende faktorer som er aktive og som dermed er til hinder for immunmediert drap av kreftcellene. Et fokus i dette arbeidet er strategier for ekspansjon av tumorspesifikke T-celler fra beinmarg for bruk i immunterapeutiske intervensjoner. Ved NTNU foregår en omfattende biobanking av klinisk prøvemateriale fra myelomatosepasienter.

Figur 4. T-cellereseptoren er bundet til en ekstracellulær antistoffenhet, som gjør at T-celler kan aktiveres av ekstracellulære antigen. «Generasjonene» defineres av graden av intracellulær aktivering denne gjenkjenn-elsen skaper. Fra www.cancer.org.

Studier i Norge – klinisk

Per i dag har vi to studier med checkpointhemmere gående i Norge. Begge studier randomiserer mellom pembrolizumab (en PD1-hemmer) sammen med standardbehandling og bare standardbehandling. Til pasienten som ikke har fått behandling før, og som ikke er aktuelle for HMAS gir vi lenalidomide-dexamethason (Rd) som standardbehandling, og til pasienter som har fått minst to tidligere linjer gir vi pomalidomide-dexametason (Pd). I den første studien er vi det største studiesenteret i Europa, og gir for første gang denne typen behandling til myelomatosepasienter i Norge. Høsten 2016 startet vi en ny studie der nivolumab (også en PD1-hemmer), vil bli testet ut i en lignende studie, men der en undergruppe av pasientene også vil få elotuzumab (se under antistoffer ovenfor).

Oppsummering

Ut fra de resultater som foreligger per i dag har ikke immunterapi gitt samme suksess ved behandling av myelomatose som man har sett for en del solide tumores, men gjennom gryende kunnskap om kombinasjoner med andre medikamenter kan man likevel skimte kimen til en kommende revolusjon innen dette feltet. Gradvis har man kommet til erkjennelsen av at allerede etablert behandling delvis virker via immunforsvaret, slik tilfellet er for IMiD’er. Vi har det siste året også sett at «passiv» immunterapi med antistoffer er godkjent av FDA og EMA. Ettersom immunterapi i stor grad retter seg mot immunceller snarere enn kreftcellene i seg selv, er potensialet for bred applikasjon på tvers av ulike grupper av maligniteter adskillig større enn for konvensjonell kreftterapi. Introduksjonen av nye prinsipper som checkpointhemmere, CAR T-celler og andre metoder for manipulasjon av immunsystemet gir grunn til entusiasme og optimisme knyttet til behandlingen av myelomatose. På Rikshospitalet har vi et voksende studiesenter som ser på immunterapi både preklinisk og i kliniske studier. Sannsynligvis står vi foran store endringer i både behandling av og prognose for denne pasientgruppen.

Referanser

1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
2. Rasmussen T, Hansson L, Osterborg A, Johnsen HE, Mellstedt H. Idiotype vaccination in multiple myeloma induced a reduction of circulating clonal tumor B cells. Blood. 2003;101(11):4607-10.
3. Rosenblatt J, Avivi I, Vasir B, Uhl L, Munshi NC, Katz T, et al. Vaccination with dendritic cell/tumor fusions following autologous stem cell transplant induces immunologic and clinical responses in multiple myeloma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3640-8.
4. Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C, Dingli D, Morice WG, et al. Remission of disseminated cancer after systemic oncolytic virotherapy. Mayo Clin Proc. 2014;89(7):926-33.
5. Sborov DW, Nuovo GJ, Stiff A, Mace T, Lesinski GB, Benson DM, Jr., et al. A phase I trial of single-agent reolysin in patients with relapsed multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5946-55.
6. Porrata LF, Inwards DJ, Ansell SM, Micallef IN, Johnston PB, Gastineau DA, et al. Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma: a prospective study. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):807-16.
7. Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Badros A, Cotte J, Chrisley L, et al. Restoration of immunity in lymphopenic individuals with cancer by vaccination and adoptive T-cell transfer. Nat Med. 2005;11(11):1230-7.
8. Dhodapkar MV, Krasovsky J, Olson K. T cells from the tumor microenvironment of patients with progressive myeloma can generate strong, tumor-specific cytolytic responses to autologous, tumor-loaded dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(20):13009-13.
9. Noonan KA, Huff CA, Davis J, Lemas MV, Fiorino S, Bitzan J, et al. Adoptive transfer of activated marrow-infiltrating lymphocytes induces measurable antitumor immunity in the bone marrow in multiple myeloma. Sci Transl Med. 2015;7(288):288ra78.
10. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, Greipp PR, Lazarus HM, Hurd DD, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006;24(6):929-36.
11. Kumar S, Zhang MJ, Li P, Dispenzieri A, Milone GA, Lonial S, et al. Trends in allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma: a CIBMTR analysis. Blood. 2011;118(7):1979-88.
12. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E, 3rd, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12(13):1195-203.
13. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, et al. Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood. 2011;117(24):6721-7.
14. Gahrton G, Iacobelli S, Bjorkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, et al. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood. 2013;121(25):5055-63.
15. Alsina M, Becker PS, Zhong X, Adams A, Hari P, Rowley S, et al. Lenalidomide maintenance for high-risk multiple myeloma after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(8):1183-9.
16. Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Sayer HG, Renges H, Zabelina T, et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood. 2002;100(3):755-60.
17. Freytes CO, Vesole DH, LeRademacher J, Zhong X, Gale RP, Kyle RA, et al. Second transplants for multiple myeloma relapsing after a previous autotransplant-reduced-intensity allogeneic vs autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(3):416-21.
18. Luptakova K, Rosenblatt J, Glotzbecker B, Mills H, Stroopinsky D, Kufe T, et al. Lenalidomide enhances anti-myeloma cellular immunity. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(1):39-49.
19. Acebes-Huerta A, Huergo-Zapico L, Gonzalez-Rodriguez AP, Fernandez-Guizan A, Payer AR, Lopez-Soto A, et al. Lenalidomide induces immunomodulation in chronic lymphocytic leukemia and enhances antitumor immune responses mediated by NK and CD4 T cells. Biomed Res Int. 2014;2014:265840.
20. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, Hofmeister CC, Efebera YA, Kwon H, et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(12):1841-9.
21. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621-31.
22. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, Bakker JM, Vink T, Jacobs DC, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8.
23. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-60.
24. Lesokhin AM, Ansell SM, Armand P, Scott EC, Halwani A, Gutierrez M, et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2016.
25. Ramadoss NS, Schulman AD, Choi SH, Rodgers DT, Kazane SA, Kim CH, et al. An anti-B cell maturation antigen bispecific antibody for multiple myeloma. J Am Chem Soc. 2015;137(16):5288-91.
26. Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(6):370-83.

Nils Tore Vethe og Stein Bergan.

Nils Tore Vethe, Seksjonsleder og forsker; Stein Bergan, Professor; Seksjon Klinisk farmakologi RH, Avdeling for farmakologi, Oslo Universitetssykehus

Dagens immunsuppressive behandling har redusert forekomsten av rejeksjonsepisoder etter organtransplantasjoner til et lavt nivå. Problemet med livslang immunsuppresjon er bivirkninger og langtidskomplikasjoner som økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Interaksjoner med annen legemiddelbehandling og betydelig individuell variasjon gir behov for tett overvåking.

Immunsuppresjon er balansegang

Ved transplantasjon av et organ er det nødvendig med livslang immunsuppressiv behandling. Man baserer seg på en kombinasjon av legemidler der effekt på flere virkningsmekanismer utnyttes, samtidig som kombinasjonen tillater lavere doser og dermed redusert forekomst av legemiddelspesifikke, alvorlige bivirkninger. Ønsket effekt av behandlingen er å redusere forekomst og alvorlighetsgrad av rejeksjonsepisoder, og de langsiktige målene er graft- og pasientoverlevelse. Med dagens behandling er forekomsten av rejeksjonsepisoder etter nyretransplantasjon og andre organtransplantasjoner nede på et lavt nivå (1), og selve transplantasjonen vil for de aller fleste bety en stor forbedring i livskvalitet. Samtidig ser man at økt risiko for infeksjoner, malignitet, kardiovaskulære hendelser og diabetes bidrar til å gi transplanterte relativt dårligere livskvalitet og leveutsikter enn befolkningen ellers. En vesentlig del av dette er konsekvens av den immunsuppressive behandlingen.

Individualisering og farmakologisk monitorering (TDM)

Fravær av rejeksjonsepisoder er en effektparameter som man ikke kan styre behandlingen etter hos den enkelte pasient, fordi behovet for dosejustering først blir synlig når rejeksjonsepisoden starter –for eksempel ved kreatininøkning hos en nyretransplantert. Derfor er det utarbeidet behandlingsprotokoller basert på kliniske studier som gir grunnlag for preparatvalg og doseringsnivå. Dette innebærer en viss individualisering av behandlingen siden man kan tilpasse preparatvalg og intensitet etter den enkeltes risikonivå, samt at man kan styre doseringen etter måling av legemiddelkonsentrasjon, det vil si farmakologisk monitorering eller «therapeutic drug monitoring» (TDM). Man følger i stor grad protokoller for immunsuppresjon som angir noe høyere konsentrasjonsområde umiddelbart etter transplantasjon når risiko for avstøtning er størst, og deretter nedtrapping til lavere nivåer utover i forløpet. Nyere kunnskap om virkningsmekanismer og genetiske faktorer som har betydning for respons og bivirkninger hos den enkelte, gjør at man ser muligheter for bedre individuell tilpasning av doseringen og dermed en reduksjon i bivirkninger og langsiktige komplikasjoner.

Kombinasjonsbehandling

Til tross for betydelige framskritt i form av vesentlig færre rejeksjonsepisoder, er det fortsatt et betydelig rom for forbedring; de senere år har det ikke kommet mange nye medikamenter som har nådd fram til rutinemessig bruk på dette området. Den mest brukte kombinasjonen består av en kalsinevrinhemmer, som i økende grad betyr takrolimus framfor det tidligere mest brukte ciklosporin, samt mykofenolat, og i tillegg prednisolon som etter hvert trappes ned til lavest mulige dose, eventuelt seponering. Denne behandlingen er gjerne supplert med en eller flere doser av antistoff mot interleukin 2 eller et mer eller mindre spesifikt antistoff mot T celler. Eventuelle rejeksjonsepisoder vil man stort sett først forsøke å reversere med økning av glukokortikoid (metylprednisolon intravenøst), og dersom dette ikke er tilstrekkelig vil et lymfocytt-utslettende antistoff bli gitt. Det mest aktuelle alternativet til den skisserte behandlingsprotokollen, er at man i en del tilfeller vil bytte ut kalsinevrinhemmer med en mTOR-hemmer som everolimus eller sirolimus.   

Figur 1. Immunsuppressivas angrepspunkter for hemming av aktivering av T-cellerespons ved antigenpresentasjon.

Kalsinevrinhemmere: takrolimus og ciklosporin

Etter at ciklosporin ble introdusert på slutten av 1970-tallet, var dette lenge det viktigste og mest brukte immunsuppressiv. Etter hvert har imidlertid takrolimus overtatt den posisjonen. Begge virker ved å hemme en intracellulær fosfatase, kalsinevrin, som normalt bidrar til defosforylering av NFAT (nuclear factor of activated T-cells) i lymfocyttene. Dette er et viktig trinn fordi NFAT kan translokeres til cellekjernen og mediere transkripsjon av interleukin-2 og andre cytokiner som stimulerer T celleproliferasjonen som ledd i aktivering av T-cellene (Figur 1). Ved å hemme NFAT får man altså en T-celle –spesifikk immunsuppresjon (2). En forskjell på de to medikamentene er at de danner kompleks med hver sine intracellulære proteiner samt noen nyanser i øvrige virkningsmekanismer.  Et viktig trekk ved kalsinevrinhemmerne er at de er substrater for transportproteiner som P-glykoprotein og at de omdannes via CYP-enzymer (CYP=cytokrom P-450) til et stort antall metabolitter som for det meste er inaktive. Både takrolimus og ciklosporin omsettes av CYP3A4 og CYP3A5, men det ser ut til at CYP3A5 har noe større betydning for takrolimus. Betydelig variabilitet i enzymaktiviteten kan dels tilskrives varianter av genotyper og dels miljøfaktorer. Aktiviteten av CYP-enzymer blir også påvirket av andre legemidler, og disse forhold gjør at kalsinevrinhemmerne er utsatt for legemiddelinteraksjoner (se Tabell 1). Et forhold som er viktig å være klar over når pasienter har diaré, er at takrolimuskonsentrasjonen i blodet nærmest konsekvent viser økning opp mot det tredobbelte – i motsetning til hva man kanskje ville forvente. Dette skyldes antagelig en redusert aktivitet av P-glykoprotein i tarmen ved diaré, og dette proteinet begrenser normalt biotilgjengeligheten ved å pumpe takrolimus ut i tarmlumen (3). Siden blodkonsentrasjonen øker blir det nødvendig å redusere dosen, og da er det spesielt viktig å være oppmerksom på at dosen må økes igjen når diaréen er over, så man unngår en periode med for svak immunsuppresjon.

Ulempen med kalsinevrinhemmerne er bivirkninger i form av fallende GFR, utvikling av diabetes, hypertensjon og effekt på blodlipider som gir økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. I tillegg kommer infeksjoner og maligniteter som følge av immunsuppresjon generelt. De senere år er det gjennomført studier som har gitt grunnlag for lavere dosering av immunsuppressiva, men ved en enda bedre individuell tilpasning av doseringen er det håp om at man kan ytterligere redusere bivirkningene.

Proliferasjonshemmere: Mykofenolat og azatioprin

Mykofenolat er egentlig et gammelt medikament som fikk en renessanse ved at man utredet den immunhemmende effekten og fikk formuleringer med tilfredsstillende biotilgjengelighet. Dette legemidlet hemmer proliferasjon, det virker både på B- og T-celler og har vist seg å være gunstig i kombinasjon med kalsinevrinhemmer. Det er også en fordel at bivirkningsprofilene og legemiddelinteraksjonene ikke er sammenfallende; de som er aktuelle er vist i Tabell 2.

Problemene med mykofenolat er knyttet til benmargshemming samt diaré, og i klinikken kan det være vanskelig å avgjøre om årsaken er mykofenolat, CMV-infeksjon eller behandlingen av CMV. I slike situasjoner vil det imidlertid ofte være nødvendig å redusere dosen eller seponere, noe som naturligvis er en svakhet ved mykofenolat. Produsentens doseanbefalinger har angitt fast dose som ikke en gang kompenserer for kroppsvekt hos voksne. For å optimalisere behandlingen forsøker man seg her også med konsentrasjonsmålinger. Det har imidlertid vist seg vanskelig å finne sterk korrelasjon mellom målt konsentrasjon og kliniske effekter. Som alternativ til den typiske ett-punktsmålingen i en prøve tatt umiddelbart før dose, har man kommet fram til såkalt «forkortet AUC» som går ut på at man tar tre prøver på definerte tidspunkter (eks før dose samt 30 min og 2 timer etter) og så bruker man en kalkulator som estimerer AUC. For denne typen måling har man kunnet definere et terapeutisk område både for nyretransplanterte og ved andre indikasjoner (mer om dette på vår webside (4)).

Selv om mykofenolat har en mindre komplisert kjemi enn kalsinevrinhemmerne, er ikke farmakokinetikken helt enkel. Medikamentet er over 97 % proteinbundet og omsetningsveien er primært glukuronidering via UGT-enzymene. Glukuronidforbindelsen (MPAG) utskilles via galle og kan deretter undergå enterohepatisk resirkulering. Da kan man få en ekstra topp i plasmakonsentrasjonen som kan komme ganske sent i doseintervallet. Det er ytterligere kompliserende at ciklosporin (men ikke takrolimus) påvirker utskillelsen til galle. Antagelig er det variasjonen i den forsinkede plasmatoppen som også bidrar til å gjøre konsentrasjonen foran neste dose mindre forutsigbar. Tilslutt skal det nevnes at forløpet av plasmakonsentrasjon er forskjellig for de ulike preparatene idet preparater med mykofenolsyre/salt generelt har en flatere kurve enn mykofenolatmofetil.

Azatioprin virker proliferasjonshemmende ved at tiopurinskjelettet bygges inn i DNA og RNA i stedet for guanin. Medikamentet var sterkt bidragende til starten av transplantasjonsæraen. På 90-tallet ble det imidlertid i stor grad erstattet av mykofenolat, og i dag brukes azatioprin som alternativ til mykofenolat hos transplanterte kvinner som planlegger graviditet og i andre situasjoner hvor mykofenolat ikke er ønskelig. Azatioprin har forøvrig fått en renessanse i behandling av immunsykdommer som inflammatorisk tarmsykdom og revmatoid artritt – også som supplement til de nye biologiske legemidlene. I dag har man også god mulighet for å styre azatioprin-behandlingen ved måling av nivået av de aktive metabolittene tioguaninnukleotider (6-TGN).

Glukokortikoider: Prednisolon og metylprednisolon

I forbindelse med transplantasjon gis det en eller flere injeksjoner av metylprednisolon, og glukokortikoidbehandlingen fortsettes med peroral prednisolon i nedtrappende doser. Dette er altså tredje komponent i den vanligste vedlikeholdsbehandlingen. Bivirkningene av glukokortikoidene er velkjente, og det er gjort mye for å minimalisere eller eliminere bruken i transplantasjonssammenheng. Når slike forsøk ofte har negativt utfall, har det antagelig sammenheng med den sammensatte virkningen av glukokortikoider på immunreaksjonen. Prednisolon har genomiske effekter både via glukokortikoidreseptor og etter transkripsjon, dessuten non-genomiske mekanismer (5). I en studie på levertransplanterte har vi også vist at det er betydelig variasjon i forholdet mellom aktivt prednisolon og inaktivt prednison, selv om det er prednisolon som blir gitt (6). På Figur 1 er prednisolon plassert med piler i forskjellige retninger for å representere mangfoldet i virkningsmekanismen fra antigenpresentasjon til cellekjernens regulering av cytokinekspresjon.

I den gjeldende protokollen for nyretransplanterte er bruken av glukokortikoid i starten noe redusert fra tidligere praksis, og det anbefales at man skal være nede på prednisolon 2,5-5 mg daglig etter et halvt år og forsøke seponering etter ett år hos utvalgte pasienter. Internasjonalt er bruken av glukokortikoid omdiskutert, noen sentra unngår dette fra start men bruker da polyklonalt antitymocyttglobulin som induksjonsbehandling. Oppslagsverket UpToDate har en balansert oppsummering av bruken av prednisolon ved nyretransplantasjon (7).

Hemmere av mTOR: Everolimus og sirolimus

Disse medikamentene har ikke den negative virkning på nyrefunksjonen som karakteriserer kalsinevrinhemmerne, og er derfor lansert som alternativer til disse. Sirolimus og everolimus har felles virkningsmekanisme, men en forskjell er at halveringstiden er betydelig lengre for sirolimus (2-3 døgn, mot ca 1 døgn for everolimus). Intracellulært bindes disse medikamentene til det samme bindingsprotein som takrolimus, FKBP12. De påvirker imidlertid ikke kalsinevrin, men hemmer et kompleks (mTORC1) som blant annet består av en kinase som har fått navnet justert til «mechanistic target of rapamycin» (mTOR). Komplekset destabiliseres og dermed hemmes fosforyleringen av proteiner som igjen medfører nedsatt celleproliferasjon, og dette rammer aktiveringen av både T-celler og B-celler (2). Virusinfeksjoner og PTLD (post transplantation lymphoproliferative disease) forekommer tydeligvis sjeldnere ved bruk av mTOR-hemmere. Eksempelvis vil immunsupprimerte være utsatt for reaktivering og infeksjon av BK-virus, et polyomavirus som kan gi alvorlig nyreaffeksjon (8). En fersk studie antyder at mTOR-hemmere virker direkte hemmende på BK-virus, mens takrolimus faktisk stimulerer og dermed øker forekomsten av BK-nefropati (9). Den antiproliferative effekten gjør for øvrig at disse og andre mTOR-hemmere nå også får en plass i kreftbehandling.

Selv om man med mTOR-hemmerne unngår de typiske nyrekomplikasjonene ved kalsinevrinhemmere, har de også sine bivirkninger. Den viktigste begrensningen er at de i kraft av sin virkningsmekanisme også kan virke hemmende på sårtilheling. Dermed har man vært tilbakeholden med å satse på disse fra transplantasjonstidspunktet, så utprøvningene dreier seg om å erstatte kalsinevrinhemmerne helt eller delvis først etter noen uker eller måneder. Så langt har ikke disse legemidlene overtatt som førstevalg, men benyttes i økende grad der man spesielt vil unngå kalsinevrinhemmer.

Så langt ser det ut til at begge disse mTOR-hemmerne er substrat for de samme CYP-enzymer (CYP3A4 og CYP3A5) og legemiddeltransportører (P-glykoprotein) som kalsinevrinhemmerne og dermed er utsatt for de samme legemiddelinteraksjonene (se Tabell 1). Spesielt har vi sett eksempler på at samtidig bruk av systemiske soppmidler som vorikonazol kan gjøre at dosering av everolimus og sirolimus må reduseres til en brøkdel (10).  Siden halveringstiden er relativt lang, er det viktig å kontrollere for endringer i blodkonsentrasjonen ved oppstart av medikamenter som kan medføre slike interaksjoner med mTOR-hemmere, og enda mer ved seponering av det interagerende medikamentet siden man da risikerer at konsentrasjonen av mTOR-hemmer blir så lav at det er fare for avstøtning hvis ikke dosen justeres opp igjen.

Belatacept

Det nyeste av immunsuppressiva som er godkjent for bruk ved organtransplantasjon her i landet, er belatacept. Dette er et fusjonsprotein som består av modifisert Fc-fragment av humant IgG koblet til det ekstracellulære domenet av humant T-lymfocyttantigen (CTLA-4), og det demper aktiveringen av T-celler ved å binde seg til molekyler på den antigenpresenterende cellens overflate (CD80 og CD86) og derved hemme det kostimulerende signalet som er nødvendig for full aktivering av T-cellen. Kliniske forsøk har vist betydelig bedre nyrefunksjon hos nyretransplanterte som er behandlet med belatacept i stedet for ciklosporin. Belatacept må gis parenteralt med ukers mellomrom, noe man kan se på som upraktisk, men også en fordel med tanke på etterlevelse. Innvendingen mot mer utbredt bruk av belatacept så langt, er at man ser flere og til dels alvorlige rejeksjonsepisoder hos noen pasienter. Det er håp om at man ved immunologiske og farmakologiske undersøkelser skal kunne identifisere pasienter hvor denne form for hemming av kostimulerende signal ikke vil være tilstrekkelig, og benytte andre alternativ til disse pasientene (11).

Basiliksimab, antitymocytt-globulin og nyere antistoffer

Basiliksimab er et antistoff mot interleukin-2 reseptor og gis i forbindelse med transplantasjon, oftest med tillegg av en enkelt senere dose. Såkalt induksjonsbehandling med antitymocytt immunglobulin (polyklonalt antistoff som utsletter lymfocyttene) brukes mest ved nord-amerikanske sentra, mens det i Europa brukes hovedsakelig for behandling av steroidresistent rejeksjon. For øvrig kommer det en rekke monoklonale antistoffer med ulike angrepspunkter som markører på celleoverflaten av subpopulasjoner av immunceller, mediatorer i signaltransduksjon, faktorer i komplementsystemet med mer. Noen av disse som for eksempel rituximab og alemtuzumab brukes i noen grad på spesielle indikasjoner også innenfor organtransplantasjon, men blir ikke nærmere omtalt her.

Farmakogenomikk – interaksjoner – populasjonsmodeller – beslutningsstøtte

Farmakogenomikk beskriver hvordan genetisk variasjon (genotyper og genuttrykk) påvirker den individuelle respons på legemidler (12). Immunsuppressiva er en legemiddelgruppe med mange eksempler på betydningen av farmakogenomikk som årsak til betydelig inter- og intraindividuell variasjon. Varianter i genotyper og effekt på aktivitet av metaboliserende enzymer (CYP, UGT mfl) og transportproteiner (P-glykoprotein, MDR2 mfl) har utvilsomt betydning, men på grunn av kompleksiteten er det også krevende å dokumentere betydningen av hver enkelt faktor. Eksempler på faktorer som har tydelig effekt på takrolimus er genotypen av CYP3A5 samt aktiviteten av P-glykoprotein i tarm slik den endres under diaré. Slike faktorer gir også rom for et ganske bredt spekter av klinisk betydningsfulle interaksjoner med andre medikamenter.

Etter hvert som betydningen av mange slike faktorer blir kartlagt og kvantifisert, oppstår problemet med å tolke nettoeffekten; hvilken betydning har det for doseringen til den enkelte pasient? Dette forsøker man å imøtekomme ved utvikling av såkalte populasjonsmodeller, en form for avanserte algoritmer hvor alle kjente kofaktorer kan integreres med observerte konsentrasjonsforløp hos sammenlignbare individer. Slike modeller er kommet et stykke på vei (13), men den neste utfordringen er å få disse modellene integrert i beslutningssystemer som er koblet til pasientens elektroniske journal, såkalte «dashboard systems» (14). Dette er vel så krevende, men vil sannsynligvis medføre forbedring og forhåpentlig bli mulig ved videreutvikling av journalsystem som er mer modulære.

Referanser

1. Størset E, Åsberg A, Hartmann A, Reisæter AV, Holdaas H, Skauby M, et al. Low-target tacrolimus in de novo standard risk renal transplant recipients: A single-centre experience. Nephrology (Carlton, Vic). 2016;21(10):821-7.
2. Wiseman AC. Immunosuppressive Medications. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(2):332-43.
3. Lemahieu W, Maes B, Verbeke K, Rutgeerts P, Geboes K and Vanrenterghem Y. Cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein activity and assimilation of tacrolimus in transplant patients with persistent diarrhea. Am J Transplant. 2005;5(6):1383-91.
4. Bergan S. Mykofenolat-AUC [web site]. Available at: http://anx.no/kalkulatorer/mpa-auc/. Accessed Sept 23 2016.
5. Czock D, Keller F, Rasche FM and Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):61-98.
6. Sæves I, Line P-D and Bergan S. The Pharmacokinetics of Prednisolone and Prednisone in Adult Liver Transplant Recipients Early After Transplantation. Ther Drug Monit. 2012;34(4):452-59.
7. Miller BW and Brennan DC. Withdrawal or avoidance of glucocorticoids after renal transplantation [web site] 21.6.2016. Available at: http://www.uptodate.com/contents/withdrawal-or-avoidance-of-glucocorticoids-after-renal-transplantation. Accessed Sept 23 2016.
8. Midtvedt K. [Infections in immuno suppressed children]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005;125(13):1884.
9. Hirsch HH, Yakhontova K, Lu M and Manzetti J. BK Polyomavirus Replication in Renal Tubular Epithelial Cells Is Inhibited by Sirolimus, but Activated by Tacrolimus Through a Pathway Involving FKBP-12. Am J Transplant. 2016;16(3):821-32.
10. Saad AH, DePestel DD and Carver PL. Factors influencing the magnitude and clinical significance of drug interactions between azole antifungals and select immunosuppressants. Pharmacotherapy. 2006;26(12):1730-44.
11. de Graav GN, Bergan S, Baan CC, Weimar W, van Gelder T and Hesselink DA. Therapeutic Drug Monitoring of Belatacept in Kidney Transplantation. Ther Drug Monit. 2015;37(5):560-7.
12. Evans WE and McLeod HL. Pharmacogenomics–drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538-49.
13. Størset E, Åsberg A, Skauby M, Neely M, Bergan S, Bremer S, et al. Improved Tacrolimus Target Concentration Achievement Using Computerized Dosing in Renal Transplant Recipients-A Prospective, Randomized Study. Transplantation. 2015;99(10):2158-66.
14. Hicks JK, Crews KR, Hoffman JM, Kornegay NM, Wilkinson MR, Lorier R, et al. A clinician-driven automated system for integration of pharmacogenetic interpretations into an electronic medical record. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(5):563-66.

Andreas Lossius.

Av Andreas Lossius, Lege og postdoktor, Nevrologisk avdeling Ahus og OUS, og Immunologisk avdeling, OUS Rikshospitalet.

Multippel sklerose er en kronisk betennelsessykdom i sentralnervesystemet som rammer unge voksne. Den utløsende årsaken er ikke kjent, men flere genetiske og miljømessige risikofaktorer til sykdommen har blitt funnet. Behandling som retter seg mot den adaptive komponenten av immunsystemet ser ut til å være svært effektiv, og det siste tiåret har en rekke nye medikamenter blitt godkjent.

Genetiske risikofaktorer

Arvbarheten ved multippel sklerose (MS) er anslått til å ligge et sted mellom 25% og 76% (1). Dette forteller oss at vi trenger studier av både gener og miljø for å forstå hvorfor noen utvikler sykdommen. Den sterkeste genetiske assosiasjonen til MS ble funnet allerede på begynnelsen av 70-tallet og er knyttet til bestemte HLA-molekyler (2). Senere ble det funnet at dette mest sannsynlig er knyttet til allelet for HLA DRB1*15:01, som øker sykdomsrisikoen to til tre ganger (3). Funksjonen til HLA-molekyler er å fasilitere presentasjon av antigener for T-celler, som er en type lymfo-cytter i det adaptive immunsystemet.

En HLA-assosiasjon indikerer derfor at den adaptive immunresponsen i alle fall hos en andel av MS-pasientene kan være rettet mot et ennå ukjent antigen – et autoantigen eller et infeksiøst agens. I nyere tid har det blitt gjort store genetiske studier, såkalte genomvide assosia-sjonsstudier, som har identifisert over 100 nye gener som kan være assosiert med MS (4). Blant disse genene er det en overhyppighet av gener som er viktige for immun-systemet, noe som ytterligere støtter hypotesen om at immunsystemet er involvert i årsaken til sykdommen.

Miljøets betydning

Biologiske søsken til individer med MS har en sykdomsrisiko på tre til fire prosent, mens adopterte søsken har en risiko på rundt 0,1 prosent, som er den samme som resten av befolkningen (5). Dette viser at den økte sykdomsrisikoen hos biologiske søsken er genetisk betinget, og miljøfaktorene ved MS må derfor være utbredt i befolkningen og ikke begrenset til enkelte familier. Såkalte migrasjonsstudier, der man har studert sykdomsrisikoen hos individer som har flyttet fra områder med høy til lav forekomst, viser at risikoen for MS reduseres hvis man flytter i barneår eller tidlig ungdomsår (6). De miljøfaktorene som mest konsistent er vist å være assosiert med MS er infeksjon med Epstein-Barr virus (EBV), røyking og lave nivåer av vitamin D i blodet (7).

For EBV er det vist at så godt som alle pasienter med MS har hatt infeksjonen (8). Dette må imidlertid sees opp mot at 90 til 95% av alle friske voksne også er seropositive for viruset, noe som viser at smitte med EBV ikke er en tilstrekkelig årsaksfaktor for å utvikle sykdommen. Hvis man ikke blir smittet med EBV i tidlige barneår, men møter viruset først noe senere i livet, utvikler mer enn halvparten av de smittede infeksiøs mononukleose. Det å utvikle infeksiøs mononukleose øker i seg selv risikoen for å få MS omtrent to ganger (8).

Det er også flere epidemiologiske studier som tyder på at røyking øker sykdomsrisikoen nesten like mye (9). En studie viste også at det kan være en dose-respons-sammenheng for kumulativ røykedose (10).

Hvis man ser på utbredelsen av MS på verdensbasis, er det en tendens til at MS er hyppigere i områder som ligger lengre bort fra ekvator, der også  sollysets intensitet er mindre (11). En hypotese som kan forklare dette er en mulig sammenheng mellom lave nivåer av vitamin D og risiko for å utvikle MS (12). Selv om en rekke studier støtter en slik sammenheng (13, 14), er det fortsatt ikke slått fast hvorvidt lave nivåer av vitamin D har en kausal rolle ved MS (15).

Hos pasienter med MS aktiveres T- og B-celler i sekundære lymfoide organer som i cervicale lymfeknuter. De aktiverte lymfocyttene fraktes med blodbanen og binder seg til endotelet i blod-hjerne-barrieren og krysser denne. I hjernen reaktiveres de og gjøre skade på myelin, oligodendrocytter og aksoner. Fingolimod er en sfingosin-1-fosfat-reseptor-antagonist som hindrer lymfocyttene i å forlate lymfeknutene. Natalizumab er et monoklonalt antistoff som binder seg til α4β1-integrinet på lymfocytter, blokkerer molekylære interaksjoner med endotelceller og dermed hindrer cellene i å passere over blod-hjerne-barrieren. Rituximab og ocrelizumab er monoklonale antistoff mot CD20-antigenet på overflaten av B-celler. Alemtuzumab er spesifikt for CF52-antigenet som finnes på overflaten av både T- og B-celler. Teriflunomid og kladribin hemmer DNA-syntesen i prolifererende lymfocytter, mens daclizumab er et monoklonalt antistoff spesifikt for CD25-molekylet som uttrykkes av aktiverte T-celler. Virkningsmekanismene til interferoner, glatirameracetat og dimetylfumarat er ikke fullstendig klarlagt, og disse er ikke med i figuren.

Skade både i grå og hvit substans

Ved MS finnes det avgrensede lesjoner i både hvit og grå substans i hjernen og ryggmargen (16). Tidligere trodde man at MS nesten utelukkende affiserte hvit substans, men det har etter hvert blitt klart at patologien i grå substans kan være like uttalt (17), og at den også kanskje korrelerer bedre med funksjonssvikten over tid (18). Lesjoner i hvit substans består typisk av perivaskulære infiltrater av aktiverte mikroglia, makrofager og lymfocytter (16). I disse lesjonene skjer det en demyelinisering, men det er også en uttalt grad av skade på selve aksonene (19). Ved langtkommen MS har man funnet ansamlinger av en type lymfocytter kalt B-celler i hjernehinnene (20). Noen studier har også vist at slike ansamlinger av B-celler er assosiert med lesjoner i den underliggende grå substansen (21).

Starter sykdomsprosessen i immunsystemet eller sentralnervesystemet?

Vi vet ikke sikkert om sykdoms-prosessen ved MS starter i sentralnervesystemet, og at infiltrasjonen av immunceller skjer som en konsekvens av dette, eller om immuncellene trigges andre steder i kroppen, for deretter å søke til hjernen og ryggmargen der de gjør skade. Den siste hypotesen er den som ansees som mest sannsynlig per i dag, og dette synet støttes av at behandling som er rettet mot immunsystemet ser ut til å være svært effektiv. Hvis sykdomsprosessen ved MS primært drives av immunsystemet, vil vi kunne forvente at pasienter som får adekvat behandling utvikler mindre grad av funksjonssvikt på lang sikt. Det finnes imidlertid ennå ikke nok data til at vi kan konkludere sikkert om dette.

Immunmodulerende behandling ved MS

Både T-celler og B-celler aktiveres i sekundære lymfoide organer, som lymfeknuter eller milt. Hjernens lymfesystem dreneres til dype cervicale lymfeknuter (22, 23), og det er vist at B-cellene i hjernen til MS-pasienter er beslektet med B-cellene som finnes i cervicale lymfeknuter (24). For å komme inn i hjernen må T-cellene og B-cellene forlate lymfeknutene, vandre med blodbanen og krysse blod-hjerne-barrieren. Immunmodulerende behandling ved MS i dag har ulike angrepspunkt for T- og B-celler på deres vandring til sentralnervesystemet. En illustrasjon av dette er gitt i figuren over.

Behandlingsprinsippet ved MS følger gjerne en trappetrinnmodell der en skiller mellom første-, annen- og tredjelinjebehandling. Selv om dette prinsippet for medikamentvalg kan være en nyttig rettesnor, vil det likevel være nødvendig å tilpasse behandlingen til pasientenes individuelle behov og ønsker, og det kan enkelte ganger være riktig å velge annen- eller tredjelinjepreparater med en gang.

Førstelinjepreparater ansees som relativt sikre, men vil være effektive hos bare en andel av pasientene. Interferoner, glatirameracetat, teriflunomid og dimetylfumarat regnes til denne gruppen, og de to siste er perorale behandlingsalternativ ved MS. Hos pasienter som viser tegn til sykdomsaktivitet til tross for denne behandlingen, gir man i stedet et annenlinjepreparat som natalizumab eller fingolimod. Natalizumab administreres intravenøst og fingolimod peroralt. En fryktet bivirkning ved langvarig bruk av natalizumab er progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som skyldes en reaktivering av polyomaviruset JC (JC-virus) i hjernen og rammer 4 av 1000 pasienter som er seropositive for dette viruset. Hvis pasienten er seropositiv for JC-virus, velges derfor gjerne fingolimod eller et annet preparat. Rituximab, et monoklonalt antistoff mot CD20-antigenet på B-celler, brukes også mye som et annenlinjepreparat i Sverige, til tross for at dette preparatet ikke er godkjent til bruk mot MS. En annen, mer humanisert utgave av anti-CD20-antistoffet, ocrelizumab, har nylig vist god effekt i fase 3-studier ved MS og vil sannsynligvis bli sluppet på markedet om ikke lenge. Andre medikamentelle alternativer som vil kunne bli tilgjengelige i løpet av få år er kladribin, en syntetisk purinanalog, og daclizumab, et monoklonalt antistoff mot CD25 på aktiverte T-celler.

Som tredjelinjebehandling regnes ofte alemtuzumab, et monoklonalt antistoff mot antigenet CD52, som finnes på overflaten av både T- og B-celler. Fordelen med dette medikamentet er at det gis som induksjonsbehandling, det vil si at behandlingen gis over en uke, og deretter på nytt først ett år etter første behandlingssyklus. Ulempen er at om lag en tredjedel av pasientene utvikler sekundære autoimmune sykdommer. Selv om det oftest dreier seg om autoimmun tyroidealidelse, er det også beskrevet tilfeller med immunologisk trombocytopeni og Goodpasture syndrom. Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon har vist svært lovende resultater i fase 2-studier, men mange etter-lyser randomiserte kontrollerte studier der denne behandlingen sammenliknes med noen av de mest effektive medikamentene (25).

Mulige fremtidige behandlingsmuligheter for progressiv MS

Immunmodulerende behandling er effektivt ved attakkpreget MS, kjent som ”relapsing-remitting MS”, men  ser ut til å ha dårlig effekt ved primær og sekundær progressiv MS. Nylig har imidlertid to fase 3-studier vist lovende resultater for biotin (26) og ocrelizumab (27). For ocrelizumab spekuleres det på om effekten ved primær progressiv MS gjelder en undergruppe av pasientene som har påvisbar betennelse i sentralnervesystemet.

Referanser

1. Hawkes, C. H., and A. J. Macgregor. 2009. Twin studies and the heritability of MS: a conclusion. Mult Scler 15: 661-667.
2. Naito, S., N. Namerow, M. R. Mickey, et al. 1972. Multiple sclerosis: association with HL-A3. Tissue Antigens 2: 1-4.
3. Sawcer, S., G. Hellenthal, M. Pirinen, et al. 2011. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 476: 214-219.
4. Beecham, A. H., N. A. Patsopoulos, D. K. Xifara, et al. 2013. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 45: 1353-1360.
5. Ebers, G. C., A. D. Sadovnick, and N. J. Risch. 1995. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group. Nature 377: 150-151.
6. Gale, C. R., and C. N. Martyn. 1995. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 47: 425-448.
7. Loken-Amsrud, K. I., A. Lossius, O. Torkildsen, et al. 2015. Impact of the environment on multiple sclerosis. Tidsskr Nor Laegeforen 135: 856-860.
8. Lossius, A., J. N. Johansen, O. Torkildsen, et al. 2012. Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis-association and causation. Viruses 4: 3701-3730.
9. Handel, A. E., A. J. Williamson, G. Disanto, et al. 2011. Smoking and multiple sclerosis: an updated meta-analysis. PLoS One 6: e16149.
10. Hedstrom, A. K., J. Hillert, T. Olsson, et al. 2013. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol 28: 867-874.
11. Simpson, S., Jr., L. Blizzard, P. Otahal, et al. 2011. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 82: 1132-1141.
12. Goldberg, P., M. C. Fleming, and E. H. Picard. 1986. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D. Med Hypotheses 21: 193-200.
13. Munger, K. L., L. I. Levin, B. W. Hollis, et al. 2006. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296: 2832-2838.
14. Salzer, J., G. Hallmans, M. Nystrom, et al. 2012. Vitamin D as a protective factor in multiple sclerosis. Neurology 79: 2140-2145.
15. Belbasis, L., V. Bellou, E. Evangelou, et al. 2015. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol 14: 263-273.
16. Nylander, A., and D. A. Hafler. 2012. Multiple sclerosis. J Clin Invest 122: 1180-1188.
17. Bo, L. 2009. The histopathology of grey matter demyelination in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl: 51-57.
18. Calabrese, M., C. Romualdi, V. Poretto, et al. 2013. The changing clinical course of multiple sclerosis: a matter of gray matter. Ann Neurol 74: 76-83.
19. Trapp, B. D., J. Peterson, R. M. Ransohoff, et al. 1998. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338: 278-285.
20. Serafini, B., B. Rosicarelli, R. Magliozzi, et al. 2004. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 14: 164-174.
21. Howell, O. W., C. A. Reeves, R. Nicholas, et al. 2011. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 134: 2755-2771.
22. Louveau, A., I. Smirnov, T. J. Keyes, et al. 2015. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523: 337-341.
23. Aspelund, A., S. Antila, S. T. Proulx, et al. 2015. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 212: 991-999.
24. Stern, J. N., G. Yaari, J. A. Vander Heiden, et al. 2014. B cells populating the multiple sclerosis brain mature in the draining cervical lymph nodes. Sci Transl Med 6: 248ra107.
25. Giske, L., V. Laurrak, A. Stoinska-Schneider, et al. 2015. Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose. N. k. f. helsetjenesten, ed.
26. Birnbaum, G., J. Stulc, and T. Snyder. 2016. High Dose Biotin as Treatment for Progressive Multiple Sclerosis. Neurology 86; 16; Supplement P3.039.
27. Comi, G., D. Arnold, A. Bar-Or, et al. 2016. Effect of Ocrelizumab on Disability Progression in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III, Double-Blind, Double-Dummy, Interferon Beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies. Neurology 86 no. 16 Supplement S49.008.

Susanne Gjeruldsen Dudman, overlege dr. med., og Dagny Haug Dorenberg, overlege, Folkehelseinstituttet

Susanne Gjeruldsen Dudman og Dagny Haug Dorenberg

Utbrudd av zikavirusinfeksjon har de siste par årene spredt seg betydelig rundt i verden. I 2015 ble det for første gang påvist spredning til det søramerikanske kontinentet. Viruset spres hovedsakelig ved myggstikk, men også seksuell smitte og smitte fra mor til barn er beskrevet. Det finnes ingen spesifikk behandling for zikafeber og heller ingen vaksine som kan forbygge infeksjon. Det pågår flere vaksinestudier, og det er håp om at vaksine blir tilgjengelig om noen år. Viktigste tiltak for å forebygge infeksjonen er å beskytte seg mot myggstikk.

Etiologi

Zikafeber skyldes infeksjon med zikavirus som er et flavivirus nært beslektet med denguevirus, japansk encefalittvirus, vestnilvirus og gul febervirus. Det finnes to linjer av zikavirus, den afrikanske og den asiatiske. Viruset fikk sitt navn fra Zikaskogen nær Entebbe i Uganda der det først ble isolert hos rhesusape i 1947 (1). Året etter ble viruset påvist i myggarten Aedes africanus, og i 1952 ble de første humane tilfeller av zikafeber diagnostisert i Uganda og Tanzania. Seroprevalensstudier har siden 1964 påvist antistoffer mot viruset i den humane populasjonen fra Afrika og Asia. Samtidig har man påvist viruset i mygg i flere land i Asia, deriblant India, Indonesia og Malaysia.

Aedes-myggen. www.wikipedia.no

Epidemiologi

Forekomsten av zikavirus avhenger av at kompatibel vektor er til stede, og det medfører at endemisk område for viruset samsvarer i stor grad med utbredelse av Aedes-myggen. Denne vektoren kan også overføre infeksjonssykdommer som dengue og chikungunya, som i likhet med zikafeber er tropiske virussykdommer. Utenfor Afrika er det så langt kun Aedes aegypti man har påvist kan overføre zikavirus til mennesker (2, 3). Sirkulasjon av zikavirus vedlikeholdes sannsynligvis primært ved en jungelsyklus mellom ikke-humane primater og myggarter som finnes der. I den urbane syklusen overføres smitten i hovedsak via en invasiv human myggart, fra en viremisk person til en person uten immunitet, og der mennesket blir det viktigste reservoiret for viruset. Dette har sannsynlig vært drivkraften bak de nyoppståtte utbruddene.

Opprinnelig var zikafeber kun kjent i Afrika og deler av Asia, men har spredt seg videre og resulterte i et utbrudd på Yap øyene i Micronesia i 2007, deretter i Fransk Polynesia i 2013-14 og i 2015 i Brasil (1). Resultater fra sekvensanalyser av virus isolert i utbruddene, viste at det var nært beslektet med virus fra Kambodja og tilhørte den asiatiske linjen av viruset (1).

Det har vært spekulert om introduksjonen av zikavirus i Brasil skyldtes fotball-VM i 2014, selv om ingen av de nevnte landene med pågående zikavirusutbrudd deltok (1). Ved en annen stor sportsbegivenhet i Rio de Janerio, Brasil, i august 2014, deltok derimot flere utbruddsland i et internasjonalt kanostevne (4). Videre spredning på det Sør-Amerikanske kontinent, i Karibien og  til Florida nylig, har resultert i at det nå er 73 land som har rapportert lokal smitte med zikavirus. Oppdateringer om den epidemiologiske situasjonen blir publisert regelmessig på nettsidene til det europeiske smitteverninstituttet, ECDC, og WHO (5,6).

Mikrokefali. www.who.int

Smittemåte

Foruten smitte gjennom myggbitt, er det rapportert om tilfeller med smitte fra person til person gjennom sex, både fra menn og kvinner (2). Viruset kan forbli i sæd i flere uker eller måneder, og virusets genmateriale har vært påvist i enkelte tilfeller i opptil åtte måneder, men om det da fortsatt  er smittsomt er uvisst.  Overføring av zikavirus fra mor til barn er bekymringsfullt på grunn av risiko for fostermisdannelser som mikrokefali. Smitte ved blodoverføring kan forekomme siden infeksjonen er asymptomatisk i opptil 80% av tilfellene (7-10). Teoretisk kan også organtransplantasjon tenkes å være en mulig smittemåte, samt laboratoriesmitte og nosokomial smitte.

Sykdomsmanifestasjoner

Symptomer på zikavirusinfeksjon er vanligvis febersykdom med hudutslett, non-purulent konjunktivitt, muskel-og leddsmerter, tretthet og hodepine (6). Sykdommen er oftest mild og varer opptil en uke. Det kliniske bildet er vanskelig å skille fra det som observeres ved dengue- eller chikungunyainfeksjon, men konjunktivitt har vært hyppigere assosiert til zika enn chikungunya. Selv om trombocytopeni og blødningstendens har oftere vært knyttet til dengueinfeksjon, har det også vært rapportert ved zikafeber (11). Mer sjelden kan alvorlige komplikasjoner oppstå f.eks. meningoencefalitt, myelitt og Guillain-Barré syndrom (12-14).

WHO erklærte internasjonal folkehelsekrise i februar 2016 etter rapporter om mange tilfeller av mikrokefali hos barn født av mødre som hadde blitt smittet med zikavirus under utbruddet i Brasil (15). Etterhvert forelå det nok epidemiologiske data og forskningsresultater som støttet hypotesen om at zikavirus kunne føre til alvorlige neurologiske fostermisdannelse som mikrokefali (16-19). Zikavirusinfeksjon i svangerskapet ser ut til å kunne gi vertikal infeksjon hos barnet selv hos mødre uten symptomer. Viruset er nevrotropt og derfor mest alvorlig for fosteret  i 1. og 2. trimester når det sentrale nervesystemet er i utvikling. Det fullstendige kliniske bildet ved zikavirusinfeksjon hos det ufødte barnet er ikke helt kartlagt ennå, men tilstanden kalles «zika kongenitalt syndrom».

Dagens Zica-utbredelse fra European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 28. november 2016.

Diagnostikk

Inkubasjonstiden er oftest mellom 3-12 dager (20). Ved akutt sykdom etter reise anbefales å teste for alle de tre tilstander (Dengue, Chikungunya og Zika) siden klinikk og endemisk område er overlappende.

Zikavirus kan påvises ved nukleinsyrepåvisning som polymerase kjedereaksjon (PCR) og virusisolasjon ved dyrkning ved akutt sykdom. Sjansen for viruspåvisning er størst de første 3-5 dager etter symptomdebut i blod, og i urin noe senere, primært mellom dag 8-21. Zikavirusets genmateriale har vært detektert i fullblod opptil 58 dager (men lot seg ikke dyrke), og under graviditet har det blitt påvist opptil 10 uker etter symptomdebut. Viruset har også vært påvist i fostervann, samt i hjerne hos barn smittet under svangerskap (21).

Serologisk påvisning av IgM-antistoffer mot zikaviruset er mulig fra 5-12 dager etter symptomer og kan forbli positiv i opptil tre måneder eller lengre. Spesifikke IgG-antistoffer dannes først i gjennomsnitt 9 dager etter symptomer og senest innen 4 ukers tid. Kryssreaksjoner med IgG-antistoffer mot andre flavivirus kan skape tolkningsproblemer, særlig for pasienter som har vært gulfeber vaksinert eller har vært smittet med denguevirus tidligere. Kraftig boostring av IgG antistoffer kan sees ved «sekundær» flavivirusinfeksjon, mens IgM-antistoff responsen kan være svak eller fraværende. I disse tilfellende kan en spesifikk virusnøytralisasjonstest være avklarende.

Diagnostikk ved zikafeber. Illustrasjon ved Susanne Dudman.

Forekomst i Norge

Innenlands smittede tilfeller med zikafeber har ikke vært rapportert i Norge. Det har ikke vært påvist vektorbåren smitte i noen europeiske land så langt, men siden kompetent vektor forekommer i flere sørlige europeiske land overvåkes myggpopulasjonen. Det første norske importerte tilfellet ble påvist hos en norsk reisende etter hjemkomst fra Tahiti i 2013. Det siste året har zikavirusinfeksjon vært bekreftet hos over 30 personer ved laboratoriet på Folkehelseinstituttet per i dag, hvorav elleve som var akutte importtilfeller oftest etter reise til Sør-Amerika (20). Zikafeber-infeksjon har vært meldingspliktig til MSIS siden 28.10.2016.

Behandling

Det finnes ingen spesifikke antivirale midler mot zikainfeksjon, men det foregår mange studier som tester effekt av ulike legemidler mot zikavirus. Noen av studiene retter seg mot proteaseenzymet NS2B/NS3 som er en viktig del av virusreplikasjonen (22).

Zikafeber kan behandles symptomatisk med antipyretika og antiflogistika ved behov.

Profylakse

Zikainfeksjon forebygges ved beskyttelse mot myggstikk ved bruk av heldekkende klær, myggnett og myggmidler. Ettersom infeksjon også skjer ved seksuell og vertikal smitte har både WHO og ECDC utarbeidet retningslinjer for forebygging av smitte hos eksponerte personer og gravide (23, 3).

Det finnes også risikovurderinger med hensyn til smitte ved blodoverføring (24).

Flere studier pågår der ulike vaksinekandidater undersøkes for effekt mot zikavirusinfeksjon og preliminære resultater fra rhesusape-forsøk er lovende (25). To vaksiner er allerede i fase I klinisk utprøvning I USA og Canada (26). Det er derfor håp om at det i løpet av noen få år kan komme en vaksine for å forebygge zikavirusinfeksjon hos gravide som er den gruppen som vil kunne ha størst nytte av slik profylakse.

Referanser

1. Wikan N and Smith DR. Zika virus: history of a newly emerging arbovirus. Lancet Infect Dis 2016; 16: e119–26.
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid Risk Assessment. Zika virus disease epidemic. Ninth update, 28 October 2016. Stockholm: ECDC; 2016.
3. World Health Organisation. Charrel R.N et al. Background review for diagnostic test development for Zika virus infection. http://www.who.int/bulletin/volumes/94/8/16-171207/en/
4. Zanluca et al. First report of autochthonous transmission of zika virus in Brasil. Mem Inst Oswaldo Cruz, 2015 Jun; 110(4).
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Zika Outbreak. Countries with transmission. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection/zika-outbreak/Pages/Zika-countries-with-transmission.aspx
6. World Health Organisation. Zika. Available from: http://www.who.int/csr/disease/zika/en/
7. Musso et al.Potential sexual transmission of Zika virus. Emerg Infect Dis. 2015 Feb;21(2):359-61.
8. Foy BD et al.Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA. Emerg Infect Dis. 2011 May;17(5):880-2
9. Musso D, et al.Potential for Zika virus transmission through blood transfusion demonstrated during an outbreak in French Polynesia, November 2013 to February 2014. Euro Surveill. 2014; 19 (14).
10. Motta IJ, Spencer BR, Cordeiro da Silva SG, Arruda MB, Dobbin JA, Gonzaga YB, et al. Evidence for  transmission of Zika virus by platelet transfusion. N Engl J Med. Epub 2016 Aug 17.
11. Karimi O et al Thrombocytopenia and subcutaneous bleedings in a patient with Zika virus infection. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):939-40.
12. Broutet N, et al. Zika Virus as a Cause of Neurologic Disorders. N Engl J Med. 2016 Apr 21;374(16):1506-9.
13. Garcez PP, et al. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science 2016 May 13;352(6287):816-8.
14. Parra B Guillain-Barre Syndrome Associated with Zika Virus Infection in Colombia N Engl J Med 2016 Oct 20;375(16):1513-23.
15. Brasil P, et al. Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro – preliminary report. N Engl J Med 2016 Mar 4.
16. Mlakar J, et al. Zika virus associated with microcephaly. N Engl J Med 2016; 374: 951 – 8.
17. Cauchemez S, et al. Association between Zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013–15: a retrospective study. Lancet. 2016 May 21;387(10033):2125-32.
18. de Araújo TVB et al. Association between Zika virus infection and microcephaly in Brazil, January to May, 2016 Lancet Infect Dis. 2016 Sep 15.
19. Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR. Zika Virus and Birth Defects – Reviewing the Evidence for Causality. N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1981-7.
20. Folkehelseinstituttet. Zika. https://www.fhi.no/sv/smittsomme-sykdommer/zika/
21. Calvet, Guilherme et al. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. The Lancet Infectious Diseases , Volume 16 , Issue 6 , 653 – 660.
22. Chen X. et al. Mechanisms of activation and inhibition of Zika virus NS2B-NS3 protease. Call Rearch 2016 Nov 26(11):1260-3.
23. World Health Organization. Prevention of sexual transmission of Zika virus – Interim guidance update, 6 September 2016 [Internet]. Geneva: WHO; 2016.

    http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204421/1/WHO_ZIKV_MOC_16.1_eng.pdf?ua=1.

24. European Centre for Disease Prevention and Control. Zika and safety of substances of human origin. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection/zika-outbreak/Pages/substances-of-human-origin.aspx
25. Abbink P, Larocca RA, De La Barrera RA, Bricault CA, Moseley ET, Boyd M, et al. Protective efficacy of multiple vaccine platforms against Zika virus challenge in rhesus monkeys. Science. Epub 2016 Aug 4.
26. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Zika virus vaccine research. NIH. 2016.

    https://www.niaid.nih.gov/topics/Zika/ResearchApproach/Pages/vaccineResearch.aspx.

Trond Jenssen

Trond Jenssen, overlege Oslo Universitetssykehus, professor UIT Norges arktiske universitet.

Helsedirektoratet publiserte 20. september 2016 den endelige versjonen av de nye norske retningslinjene for behandling av diabetes på sine hjemmesider. Anbefalingene fins kun i nettversjon, for lettere å kunne revidere dem på et senere tidspunkt. Flere enn 60 personer har arbeidet i mer enn 2 år i 10 forskjellige faggrupper for å komme frem til det endelige resultatet. Dette er første gang norske retningslinjer for behandling av diabetes lages i henhold til GRADE-metoden, et analysesystem for evidensgradering utarbeidet av en gruppe ved McMaster University i Hamilton, Canada (1). Det er for øvrig det samme analysesystemet som anvendes av Cochrane Database Reviews og NICE (The National Insitute for Health and Care Excellence). Ut fra evidensgrad angis den enkelte anbefaling som sterk eller svak. I denne artikkelen vil jeg gjøre rede for de viktigste anbefalingene som gjelder for nyresykdom (kapittel 8).

Siden nyresykdom hos personer med diabetes type 2 hyppig omfatter ikke-diabetisk nyreykdom, trolig i opptil halvparten av tilfellene, har kapitlet fått navnet «Nyresykdom ved diabetes», i stedet for diabetisk nefropati. Den vanligste diagnosen i gruppen med non-diabetisk nyresykdom  er hypertensjonsnefropati (nefrosklerose), men blandingsformer av diabetisk nefropati og hypertensjonsnefropati fins. Dette er ulikt situasjonen ved diabetes type 1, hvor nyresykdom som regel er ensbetydende med diabetisk nefropati, og hvor nøye blodsukkerregulering er den dokumentert beste primærforebyggende behandling.

Generell omtale av kapitlet

Kapittel 8 omtaler blodtrykksbehandling ved diabetes type 1 og 2, kostens proteininnhold, det beskriver en algoritme for kontroll – og henvisning (til nefrolog) av diabetes-pasienter med nyresykdom, og til slutt beskriver kapitlet en «Vær varsom»-plakat for forholdsregler i den generelle medikamentelle behandlingen av personer med nedsatt nyrefunksjon. Blodsukkerreguleringen omtales derimot i retningslinjenes kapittel 5. God blodsukkerregulering forebygger utvikling av nyresykdom ved diabetes type 1 (sterk anbefaling), og ved diabetes type 2 (svak anbefaling). Årsaken til den svake anbefalingen ved diabetes type 2 skyldes heterogene resultat i publiserte studier. Det lar seg sannsynligvis forklare av den heterogene patogenesen for nyresykdom ved diabetes type 2.

Ny nomenklatur for albuminuri

Lavgradig albuminuri har gjennom mange år blitt beskrevet som mikroalbuminuri, og høygradig albuminuri som makroalbuminuri. I henhold til internasjonale laboratoriekonvensjoner erstattes disse to benevnelsene nå med moderat albuminuri (tidligere mikroalbuminuri) og betydelig albuminuri (tidligere makroalbuminuri) (figur 1). Grunnen til dette er misforståelser i forhold til størrelsen på albumin-proteinet versus mengde albuminuri. ”Mikro” og ”makro” viser altså ikke til henholdsvis små eller store partikler, men til mengde i urinen.

Blodtrykksregulering ved diabetes

Retningslinjene anbefaler bruk av ACE inhibitor (ACEi) eller angiotensin-2 receptor blokker (ARB) hos alle personer med diabetes type 1 og minst moderat albuminuri. Ved diabetes type 2 anbefales ACEi eller ARB hos personer med minst moderat albuminuri og hypertensjon (blodtrykk ≥ 140/90). Dokumentasjonen for denne behandlingen ved type 2 diabetes gjelder altså for pasienter som både har hypertensjon og forhøyet albuminuri, og ikke albuminuri alene (som ved type 1 diabetes). Anbefalingene for både type 1 og type 2 diabetes er sterke anbefalinger ut fra litteraturen (2-4). Bruk av ACEi eller ARB som primærprevensjon (forebygge moderat albuminuri) mangler evidens. Man anbefaler heller ikke kombinasjonsbehandling av ACEi og ARB av fare for utvikling av nyresvikt. Målsetningen for behandlingen er ikke bare å senke blodtrykket, en vel så viktig målsetning er å redusere albuminurien, som dermed må kvantiteres og følges under behandlingen.

Figur 2. Algoritme for kontroll og henvisning av diabetespasienten med nyresykdom. Nasjonal faglig retningslinje for behandling av diabetes (Helsedirektoratet). -sterk anbefaling-

Oppfølgingsalgoritme for pasienter med nyreskade

Algoritmen gjengis i figur 2. Estimert GFR ≥60 ml/min/1.73m2 anses som normalt hos eldre personer.

CDK-EPI-formelen for estimering av GFR anbefales brukt av laboratoriene (5). Denne formelen gir mer nøyaktig kalkulering av GFR både når den er lav og i normalområdet, mens den tidligere brukte MDRD-formelen kun er valid når eGFR <60 ml/min/1.73m2. Ved nyoppdaget eGFR<60 ml/min/1.73m2 anbefales denne verdien kontrollert innen 14 dager for å utelukke ytterligere forverring (akutt nyreskade med rask forverring). Personer med albumin-kreatinin-ratio (AKR) ≥ 30 mg/mmol i urinen og/eller eGFR <30 ml/min/1.73m2 bør konfereres, eventuelt henvises til nefrolog. Algoritmen er gjengitt som sterk anbefaling ut fra klinisk erfaring og ut fra internasjonale retningslinjer (KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes) (6).

Kostens proteininnhold ved nyresykdom

Det fins ikke klar evidens for at reduksjon av proteiner i kosten virker gunstig på nyrefunksjonen på sikt. Heller ikke fins det evidens på at høyt proteininntak (som del av lav-karbo kosthold) virker forverrende på nyreskaden over tid, men litteraturen er på dette området svak og mangelfull. I slike tilfeller bør AKR og eGFR følges nøye.

Interkurrent sykdom og medikamenter

Flere varsomhetspunkter omtales i den såkalte «Vær varsom»-plakaten, viktigst er kanskje tilpasning av legemidlene ved interkurrent sykdom, så som gastroenteritt og volumtap, og spesielt ved behandling med ACEi og ARB.

Videre bruker 60 % av alle med diabetes type 2 i Norge metformin. Faren for utvikling av laktacidose er til stede ved interkurrent sykdom hos personer med moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR <45 ml/min/1.73m2). Faren er størst ved samtidig bruk av ACEi/ARB og eventuelt også diuretika. Alle disse medikamentene (metformin, diuretika, ACEi/ARB) må derfor seponeres under slik interkurrent sykdom, såfremt de ikke er gitt på vitale indikasjoner (alvorlig hjertesvikt). Pasienten skal gis skriftlig informasjon om disse forholdsreglene.

Videre er det gitt anbefalinger for dosereduksjon og seponering av metformin ved nedsatt nyrefunksjon generelt (figur 3). Metformin-behandling skal ikke startes ved eGFR <45 ml/min/1.73m2 og skal uansett seponeres ved eGFR <30 ml/min/1.73m2.

Nyrene og lever er kroppens motregulerende organer (produserer glukose) under hypoglykemi. Ved nyresvikt (eGFR <45 ml/min/1.73m2) vil denne motreguleringen kunne være nedsatt. I tillegg har gjerne medikamenter som sulfonylurea (SU) og insulin forlenget halveringstid på grunn av nyresvikten. Pasientene har ofte uttalt arteriosklerose og i noen tilfeller symptomfattig koronar sykdom. Hypoglykemiske episoder kan hos denne typen pasienter utløse akutt koronarsyndrom (7), og hypoglykemien kan i tillegg bli alvorligere og mer langvarig pga medikamentenes halveringstid. Slike alvorlige hypoglykemier er ikke veldig vanlige ved diabetes type 2 siden de fleste pasientene har en viss restfunksjon i de langerhanske øyer, men de er rapportert blant 6% av pasientene i et stort samlemateriale (8). Spesiell forsiktighet skal derfor utvises ved nedsatt nyrefunksjon når pasienten bruker SU eller insulin. HbA1c-målet bør legges noe høyere ved bruk av disse medikamentene (7.5 – 8%). GLP1-analoger gir ikke hypoglykemi utenom i kombinasjonsbehandling med SU eller insulin. På den annen side kan GLP-1 analoger gi bivirkninger ved oppstart med fare for prerenal forverring av nyresvikt. Det er derfor ikke anbefalt å starte denne typen behandling ved eGFR <30 ml/min/1.73m2 .

Retningslinjene gir også føringer på kontroller av paratyroidea-hormonet, kalsium og fosfat, D-vitamin behandling, samt diagnostikk og behandling av renal anemi. I de fleste tilfellene vil dette gjelde pasienter som har såpass nedsatt nyrefunksjon at konferering med nefrolog er naturlig (figur 2).

Malene Bue og Birger N. Lærum

Malene Bue, legestudent, Universitetet i Bergen
Birger N. Lærum, 1.amanuensis, PhD, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen, overlege LHL-klinikkene Bergen

Astma er en folkesykdom som vanligvis lar seg kontrollere med inhalasjonsbehandling. Rundt 5 % av astmapasienter har alvorlig sykdom som er svært vanskelig eller ikke mulig å kontrollere. En ny behandlingstype, bronkial termoplastikk , kan nå også i Norge tilbys pasienter med slik, behandlingsrefraktær astma.

Introduksjon

Astma er en kronisk inflammatorisk tilstand i luftveiene, som gjør at bronkiene blir hyperreaktive og gir obstruksjon. Astma blir inndelt i ulike alvorlighetsgrader, avhengig av hvor mye behandling tilstanden krever. Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines angir et opptrappingssystem for astmabehandling. Behandlingsrefraktær astma er astma som ikke lar seg kontrollere, til tross for optimal behandling etter disse retningslinjene (1). Pasienter med behandlingsrefraktær astma lever vanskelige liv, med høyt forbruk av medisiner og mye fravær fra skole og arbeid. Bronkial termoplastikk er en bronkoskopisk behandling med radiofrekvens ablasjon. Hensikten er å redusere mengde glatt muskulatur i bronkiene, og på den måten redusere obstruksjonen.

Vitenskapelig grunnlag og internasjonale retningslinjer

Ideen om at bronkial termoplastikk kunne påvirke glatt muskulatur i bronkiene ble testet ut og publisert i en studie på hunder i 2004 (2). Studien viste hvilken virkning en bronkokonstriktor hadde på lunger behandlet med ablasjon. Studien hadde en oppfølgingsperiode på 157 uker, og hundene ble avlivet på ulike tidspunkt. Studien konkluderte med at bronkial termoplastikk reduserte tykkelsen av glatt muskulatur hos hunder, men at dette ikke nødvendigvis kunne ekstrapoleres til mennesker. Senere i 2004 ble termoplastikk likevel testet ut på resektater av lungesegmenter av ulike årsaker (3).

Det er senere gjennomført tre randomiserte kontrollerte forsøk på bronkial termoplastikk ved astma; The Research in Severe Asthma (RISA) trial, The Asthma Intervention Research study (AIR) og AIR2 studien (4-6). I RISA og AIR studien ble bronkial termoplastikk gitt til henholdsvis 15 av 34 og 56 av 112 pasienter. De resterende pasientene, henholdsvis 17 og 56, mottok vanlig behandling med medikamenter etter internasjonale retningslinjer. Hovedresultatene i disse to studiene var at livskvaliteten til pasientene var betydelig bedre i gruppene som hadde fått behandling med BT, sammenliknet med kontrollgruppene. En svakhet med disse studiene var at både pasient og behandler visste hvilken behandling som ble gitt, og man kan derfor ikke utelukke effekten av placebo. Dette ble tatt hensyn til i AIR2 studien, som er den største og viktigste multisenterstudien.  Hele studien var dobbelt blind og «sham-kontrollert» (narre-behandling), og alle pasientene gjennomgikk tre seanser med bronkoskopi. Av disse totalt 297 pasienter var det 196 pasienter (2:1 randomisering) som fikk aktiv varmebehandling med bronkial termoplastikk. Verken pasient eller behandler visste hvem dette var.  AIR2 studien hadde deltakere mellom 18 og 65 år som skulle ha behandlingsrefraktær astma til tross for et forbruk av inhalasjonssteroider over 1000 µg, ikke overskride 10 mg prednisolon p.o. per dag, eller ha livstruende astmaanfall i sykehistorien. Lungefunksjonen kunne ikke være dårligere enn FEV1 60% av referanseverdi (pre-bronkodilator). Resultatet etter 1 år viste også her signifikant bedring i livskvalitetsmålinger; i tillegg til 32% færre alvorlige astmaforverringer, 84% reduksjon i henvisninger til akuttmottak og 66% mindre fravær fra skole eller arbeid. Dette til tross for redusert forbruk av kortikosteroider i BT-gruppen.

RISA, AIR og AIR2 studiene har også undersøkt effekten fem år etter behandlingen, og resultatet viser at nedgang i henvendelser til akuttmottak og astmaforverringer er vedvarende (7-9).

Bronkial termoplastikk er anbefalt med evidensgrad B i GINA retningslinjene fra 2015 (1). Behandlingsmetoden ble i 2014 anbefalt av Den amerikanske lungelegeforeningen (American College of Chest Physicians), og ses derfor ikke lenger på som en eksperimentell metode (10).

Figur 1. Et fleksibelt bronkoskop føres ned i bronkialtreet, før et radiofrekvens-kateter med elektrode-armer føres ned og aktiveres (Bilde gjengitt med tillatelse av Boston Scientific Corporation).

Praktisk gjennomføring

Bronkial termoplastikk er en behandling som vanligvis utføres på våken pasient og varer i omtrent 45 minutter. Pasientene får høye doser perorale kortikosterioder, 50 mg prednisolon daglig fra tre dager før behandlingen og to dager etter inngrepet. De får også hostedempende og smertestillende, bronkolytisk, avslappende og lokalbedøvende medikasjon etter behov under prosedyren.

Bronkial termoplastikk skjer over tre behandlinger, med minst tre uker mellom hver. Under første behandling tar man for seg høyre underlapp, andre behandling retter seg mot venstre underlapp og tredje behandling omfatter begge overlapper. Midtlappen (høyre side) unngås på grunn av potensiell fare for obstruksjon og evt. atelektase.

Selve prosedyren gjøres ved hjelp av et fiberoptisk bronkoskop som manøvreres i bronkialtreet til pasienten (figur 1). Deretter føres et kateter («The Alair system») med fire lukkede elektrodearmer ned, som så åpnes og ved aktivering avgir radiofrekvens energi  (65^oC ). Hver aktivering tar omtrent ti sekunder, og dette gjentas 10-30 ganger i hver lungelapp. Målet med behandlingen er å redusere mengden glattmuskulatur i bronkialveggen, i tillegg til å redusere mengden kollagen type 1 under basalmembranen (11).

Utredning før bronkial termoplastikk

Pasientene som er aktuelle for termoplastikk må vurderes nøye av en lungelege med lang astmaerfaring. Man må være helt sikker på indikasjonen ved å forsikre seg om riktig diagnose.  God adherence samt riktig bruk av medikamenter og inhalatorer er en forutsetning. Termoplastikk er et invasivt inngrep med fare for komplikasjoner, og behandlingen gir varige endringer i luftveiene. Man må ta med i betraktning komorbiditet og kroniske luftveissykdommer, og avveie fordeler med behandlingen mot faren for risiko og ulemper.

Det er anbefalt å ta High Resolution CT av lungene i løpet av de siste seks månedene før behandlingen. Bronkial termoplastikk frarådes om det er betydelig arr eller utposninger på luftrørene  (bronkiektasier) med mye slimproblemer. Prosedyren kan som resultat av dette bli komplisert og behandlingsresultatet bli dårligere. Behandlingen frarådes også ved pågående infeksjon eller i en forverring av astma.

Pasientene informeres om at smerter og feber ikke er uvanlig etter behandlingen, og at det kan bli nødvendig med smertestillende og febernedsettende. Astmasymptomene kan også forverres de første to ukene, med blant annet hoste, slim og pustevansker (6).

Gjennomføring i Norge

Internasjonalt tilbys bronkial termoplastikk på omtrent 300 klinikker, der USA dominerer. Tilbudet er økende og finnes nå på de fleste kontinenter, inkludert flere land i Europa. Arbeidet med bronkial termoplastikk i Norge startet ved Haukeland universitetssjukehus fra høsten 2014, etter hospitering i Manchester, England for å lære om metode og utstyr. Etter intern opplæring, ferdigstilling av et forløp med sjekkliste for mottak,  planlagt innleggelse på Respiratorisk Overvåkings Enhet (ROE) fra dagen før til dagen etter behandling med rutiner for støttebehandling samt gjennomgang med testing av alt utstyr ble de 2 første pasientene innkalt i november 2014. Innføring og oppstart hadde til hensikt å etablere en internasjonalt anbefalt metode, å internt kvalitetssikre prosedyrene, men ikke å re-evaluere effektmål av behandlingen. Denne artikkelen bygger på Malene Bue’s særoppgave ved Universitetet i Bergen.

I Bergen har seks pasienter gjennomført behandlingen siden oppstart i 2014, uten komplikasjoner under eller i løpet av de første 4 uker etter behandling. Av disse seks pasientene er fem kvinner. Samtlige av de seks pasientene har behandlingsrefraktær, alvorlig astma. De fleste har i tillegg en allergisk komponent. To av pasientene har foreløpig ikke hatt klinisk effekt av behandlingen. En av dem utviklet alvorlig pneumoni vel et halvår etter fullført behandling, og den andre har vært plaget med smerter i brystet i etterkant.

De resterende fire pasientene har hatt positiv effekt i varierende grad. To av pasientene har fortalt at de klarer å trekke pusten lengre ned i lungene, en av dem allerede etter første behandling. Begge har rapportert om høyere funksjonsnivå i dagliglivet.

En pasient klarte de siste årene ikke å fullføre spirometri, men har i etterkant av behandlingen klart dette samt redusert bruk av intramuskulære steroider. Den sjette pasienten er ikke ferdig med kontrollperioden. Det kan derfor ikke sies noe om endelig resultat, men det antydes bedring av astmasymptomer.

Oppsummering

Bronkial termoplastikk er nå etablert som et tilbud i Norge til de aller dårligste astmapasientene, der konvensjonell behandling ikke har gitt god astmakontroll. Behandlingen er invasiv og må utføres av spesialtrenet personell via bronkoskop. 6 pasienter har gjennomført behandlingen hittil og 4 av disse har hatt noe varierende, men positiv effekt samtidig som 2 ikke har hatt noen effekt.

Referanser

1. GINA, Global Initiative For Asthma (2015) Pocket guide for Asthma manangement and prevention, for adults and children over 5 years. A pocket guide for physicians and nurses, updated 2015. http://www.ginasthma.org/documents/1
2. Danek, C.J., C.M. Lombard, D.L. Dungworth et al. 2004. “Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs”. Journal of Applied Physiology; 97(5): 1946-1953. Doi: 10.1152/japplphysiol.01282.2003
3. Miller JD, et al. 2005. “A Prosepective Feasibility Study of Bronchial Thermplasty in the Human Airway”. CHEST; 127:1999-2006.
4. Pavord ID, et al. 2007. “Safety and Efficacy of Bronchial Thermoplasty in Symptomatic Severe Asthma”. Am J Respir Crit Care Med;  176: 1185–91.
5. Cox, G., N.C. Thomson, A.S. Rubin et al. 2007. “Asthma control during the year after Bronchial Thermoplasty”. The New England journal of medicine; 356(13):1327-1337. Doi: 10.1056/NEJMoa064707.
6. Castro M, et al. 2010. “Effectiveness and Safety of Bronchial Thermoplasty in the Treatment of Severe Asthma: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled Clinical Trial”. Am J Respir Crit Care Med; 181: 116–24.
7. Pavord ID, et al., 2013. “Safety of Bronchial Thermoplasty in Patients with Severe Refractory Asthma”. Ann Allergy Asthma Immunol; 111(5): 402–7.
8. Wechsler ME, et al., 2013. “Bronchial Thermoplasty: Long-Term Safety and Effectiveness in Patients with Severe Persistent Asthma”. J Allergy Clin Immunol; 132(6): 1295–1302.
9. Castro M, et al., 2011. “Persistence of Effectiveness of Bronchial Thermoplasty in Patients with Severe Asthma”. Ann Allergy Asthma Immunol; 107(1): 65–70.
10. http://www.chestnet.org/guidelines-and-resources/health-policy/position-papers
11. Chakir J, et al., 2015. “Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma”. Ann Am Thorac Soc; 12(11): 1612–8.
12. Lehman, S., 2016. “Bronkial Termoplastikk mot alvorlig astma”. Allergi i praksis; 2: 30-33.

Siri Rostoft og Elisabeth Skaar

Siri Rostoft, geriater, ph.d, Geriatrisk avdeling, Oslo universitetssykehus, 0407 Oslo, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Elisabeth Skaar, geriater og LIS i kardiologi, ph.d kandidat, Hjerteavdelingen, Haukeland universitetssjukehus, 5020 Bergen, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen

Indremedisinere behandler et stadig økende antall gamle pasienter. Kronologisk alder alene kan ikke brukes til å bestemme behandling for den enkelte pasient, fordi alder gir et utilstrekkelig grunnlag for å anslå både forventet levetid og toleranse for behandling. Ved å fastslå pasientens grad av «frailty» får legen et mer presist bilde av pasientens individuelle sårbarhet, og en «skrøpelighetsvurdering» er derfor et nyttig hjelpemiddel i beslutninger om behandlingsnivå.

Innledning

Forventet levealder ved fødsel er økende, og en kvinne som har fylt 80 år forventes nå å leve i ytterligere 10 år (ssb.no). En stor andel av pasientene som behandles i indremedisinske avdelinger er gamle, og det er først og fremst blant de eldste at innleggelser for akutte tilstander øker. Ved økende alder blir variasjonen mellom individer når det gjelder fysiologiske reserver større, og en vurdering av pasientens grad av frailty, eller skrøpelighet, gir en bedre oppsummering av helsetilstand enn kronologisk alder alene. Det er vanskelig å finne en god oversettelse av begrepet frailty. Det har vært foreslått å bruke ordet sårbarhet, men vi foretrekker i artikkelen begrepet skrøpelig da «vulnerable» på engelsk betegner pasienter som har risiko for å utvikle frailty. En vurdering av skrøpelighet er viktig for å bestemme behandlingsnivå, både for å unngå underbehandling av spreke gamle pasienter og overbehandling av skrøpelige gamle. Siden vi for de fleste sykdomsgrupper mangler forskning som har inkludert gamle pasienter, spesielt de med komorbiditet og kognitiv svikt, er det avgjørende at vi tar hensyn til grad av skrøpelighet når vi selekterer pasienter til ulike behandlinger (1, 2).

Hva er skrøpelighet?

Skrøpelighet er definert som en reduksjon i reservekapasitet som gjør pasienten sårbar for negative hendelser som for eksempel død, sykehusinnleggelse og tap av funksjon (3). Skrøpelighet henger sammen med høy alder og sykdomsbyrde, men ansees å være et eget fenomen (4). En skrøpelig pasient vil være utsatt for å dekompensere ved stress; for eksempel ved en akutt infeksjon, et kirurgiske inngrep eller behandling med kjemoterapi.

Hvordan identifisere skrøpelighet hos en pasient?

Innen geriatrisk litteratur diskuteres det hvordan skrøpelighet skal identifiseres hos den enkelte pasient. Pasientens funksjonsnivå står sentralt i vurderingen av skrøpelighet, men det er verdt å nevne at det eksisterer to hovedtilnærminger. Den ene baseres på en geriatrisk vurdering, og klassifiserer pasienter som økende skrøpelige jo flere helseproblemer vedkommende har. En geriatrisk vurdering ser på funksjonsnivå, komorbiditet, polyfarmasi, ernæringsstatus, emosjonell funksjon, kognitiv funksjon og sosialt nettverk. Skrøpelighet målt på denne måten kan skåres ved en frailty indeks: antall helseproblemer delt på antall områder som ble registrert (5). Den andre hovedtilnærmingen til skrøpelighet er basert på pasientens fysiske funksjon (Frieds frailty-kriterier) (6). Denne klassifiseringen brukes mest innen forskning. En pasient er skrøpelig dersom vedkommende oppfyller minst tre av følgende fem kriterier: Vekttap, redusert muskelkraft, lavt aktivitetsnivå, langsom ganghastighet og utmattelse. Verken komorbiditet eller kognitiv funksjon er inkludert i denne klassifikasjonen, der sarkopeni står sentralt.

Screening for skrøpelighet

I ulike kliniske settinger kan det være aktuelt å vurdere pasienter for grad av skrøpelighet. Skal pasienten få kateterbasert behandling (Transcatheter Aortic Valve Implantation = TAVI) for aortastenose? Gjennomgå hjertekateterisering (7)? Starte med cellegift? Starte dialyse? Nyretransplanteres? Starte med statiner og intensiv blodtrykksbehandling? Behandles på intensivavdeling (8)?

Det har vært foreslått å bruke testing av mobilitet i form av ganghastighet som en screening for skrøpelighet. En pasient med ganghastighet <0.8 m/s defineres som langsom, og dette er assosiert med negative endepunkter som økt mortalitet, økt risiko for å havne på sykehjem og økt risiko for komplikasjoner ved hjertekirurgi (9-11). Ganghastighet måles ved å be pasienten gå i normalt tempo fra A til B mens man tar tiden, og det vanligste er å bruke en distanse på fem meter. Andre eksempler på screening-tester for skrøpelighet er Short Physical Performance Battery (SPPB) og Timed Get-Up-and-Go Test (TUG). Vi anbefaler å inkludere en screening av kognitiv funksjon i tillegg til testing av mobilitet. Kognitiv funksjon i seg selv er viktig å kartlegge for å vurdere beslutningskompetanse, tilpasse informasjon til pasienten, overveie involvering av pårørende, anslå risiko for delirium og for å sikre adekvat oppfølging av pasienten. Kognitiv svikt vil i nesten enhver klinisk sammenheng påvirke pasientforløpet, og må derfor tas hensyn til fra start av behandlingen. Et verktøy som kan brukes er Mini-Cog™ (https://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-geriatrisk-forening/Geriatrisk-test–og-undervisningsmateriell/tester-og registreringsskjemaer). Mini-Cog™ inneholder en hukommelsestest samt klokketesten, og har vist seg å være en god screening for demens (12). En mer omfattende screening av kognitiv funksjon som er mye brukt er mini-mental status evaluering (MMSE). Pasienter som skårer positivt på screening for skrøpelighet bør gjennomgå en geriatrisk vurdering.

Geriatrisk vurdering

En geriatrisk vurdering er en systematisk gjennomgang av områder der gamle pasienter ofte har problemer, og tar for seg funksjonsnivå (aktiviteter i dagliglivet og mobilitet/funksjonstester), sykdomsbyrde/komorbiditet, polyfarmasi, ernær-ingsstatus, kognitiv funksjon, emosjonell funksjon og sosialt nettverk. Innen geriatri utføres vurderingen av et tverrfaglig team bestående av lege, sykepleier, fysioterapeut og ergoterapeut, noen ganger også ernæringsfysiolog og sosionom. Målet med vurderingen er å avdekke områder som kan optimaliseres (for eksempel komorbiditet, polyfarmasi, ernæring), vurdere grad av skrøpelighet og lage en plan for videre oppfølging av pasienten. Det er dokumentert at en geriatrisk vurdering gir informasjon om toleranse for behandling, for eksempel ved elektiv kirurgi for kolorektal kreft (13), cytostatika-behandling (14) og TAVI (15, 16). Ved Haukeland Universitetssjukehus har man fra våren 2016 innført skrøpelighetsscreening av pasienter med aortastenose som vurderes for TAVI. Dette er organisert ved at sykepleier undersøker kognisjon, ernæring og grad av selvhjulpenhet i dagliglivet. Fysioterapeut undersøker ganghastighet og gripestyrke. Dersom pasienten har tegn på skrøpelighet, gjør geriater utvidet vurdering av kognisjon, depresjon, beslutningskompetanse og pasientens motivasjon/håp for behandlingen før pasienten diskuteres med invasiv kardiolog.

Skrøpelighet og vurdering av behandlingsnivå

Vurderinger av behandlingsnivå baserer seg på flere faktorer; både sykdomsfaktorer, pasientfaktorer og hvilke behandlingsmuligheter som er tilgjengelige. Vi kan bruke tykktarmskreft som illustrasjon:

• Hva er alvorlighetsgraden av sykdommen?
  Tykktarmskreft er en potensielt dødelig sykdom, tumor gir ofte komplikasjoner i form av blødning, magesmerter og kan føre til ileus.

• Hva er risikoen ved behandling (operasjon)?
  Vi må kjenne til data vedrørende operativ morbiditet og mortalitet, og vedrørende ø -hjelp versus elektiv kirurgi.

• Hva er risikoen ved ikke å behandle?
  Progresjon av sykdommen og komplikasjoner fra tumor.

• Vil pasienten tåle behandlingen?
  Geriatrisk vurdering gir tilleggsinformasjon utover anestesilegens preoperative vurdering.

• Er det andre sykdommer som er mer alvorlige enn tyktarmskreft og som sannsynligvis vil ta livet av pasienten før han får komplikasjoner fra tumor (competing risks)?
  Dette vil blant annet avhenge av tumorstørrelse og pasientens komorbiditet.

• Vil behandlingen føre til betydelig redusert funksjonsnivå og livskvalitet?

• Hva forventer pasienten at resultatet av behandlingen vil bli, og ønsker pasienten dette?

Behandlingsbeslutninger er ofte mer krevende når pasienten er skrøpelig og risikoen ved behandling er høy.

En geriatrisk vurdering gir legen et bredere beslutningsgrunnlag, og som indremedisinere har vi god nytte av vurderingen i mange ulike kliniske settinger. Det er imidlertid behov for mer forskning vedrørende hvordan de forskjellige elementene i geriatrisk vurdering har betydning for risiko ved ulike typer behandling.

Samvalg (shared decision making)

Det er et mål fra helsemyndighetene at pasientene skal tas mer med på råd. Vi forstår ikke samvalg som at pasienten skal velge fritt hvilken behandling de ønsker, men at fagfolk tilbyr behandlingen med størst nytte og lavest risiko, og deretter drøfter de ulike mulighetene sammen med pasienten. Jo høyere pasientens alder er, desto mer begrenset er forventet levetid, og det er viktig å undersøke pasientens motivasjon og håp for behandlingen (17). Samvalg er spesielt utfordrende for pasienter med kognitiv svikt og demens. Demenssykdommer øker eksponentielt med alderen (18). Det kan for eksempel være et etisk dilemma å tilby behandling som gjør at pasienten overlever sykdommer, men går inn i sluttstadiet av sin demenssykdom, og selv om det er pårørendes ønske er det ikke sikkert at pasienten hadde ønsket det om han/hun fikk velge. Kartlegging av kognisjon vil gjøre at en kan fange opp pasienter med kognitiv svikt og vurdere beslutningskompetanse mer systematisk.

Konklusjon

Et stadig økende antall gamle pasienter med mange sykdommer møter indremedisinere i alle subspesialiteter. Pasienter med samme kronologiske alder har stor variasjon i helsetilstand og forventet levetid. Avgjørelser om behandling bør baseres seg på grad av skrøpelighet, både for å unngå underbehandling av spreke gamle pasienter, men også for å unngå overbehandling av skrøpelige gamle pasienter med reduserte reserver, kort forventet levetid og høy risiko for komplikasjoner og bivirkninger. Klinikere kan screene for skrøpelighet ved å utføre en gangtest samt en test av kognitiv funksjon. En positiv screening bør etterfølges av en geriatrisk vurdering. Det er viktig å få frem pasientperspektivet slik at beslutninger om behandling foretas ved samvalg.

Referanser

1. Rich MW, Chyun DA, Skolnick AH, et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population: A Scientific Statement From the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Geriatrics Society. Circulation. 2016;133(21):2103-22.
2. Hurria A, Levit LA, Dale W, et al. Improving the Evidence Base for Treating Older Adults With Cancer: American Society of Clinical Oncology Statement. Journal of clinical oncology. 2015;33(32):3826-33.
3. Abellan van Kan G, Rolland Y, Bergman H, et al. The I.A.N.A Task Force on frailty assessment of older people in clinical practice. The journal of nutrition, health & aging. 2008;12(1):29-37.
4. Hubbard RE, Woodhouse KW. Frailty, inflammation and the elderly. Biogerontology. 2010;11(5)635-41.
5. Searle SD, Mitnitski A, Gahbauer EA , et al. A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatr. 2008; doi: 10.1186/1471-2318-8-24.
6. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al.  Frailty in older adults: evidence for a phenotype.The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2001;56(3):M146-56.
7. Tegn N, Abdelnoor M, Aaberge L, et al. Invasive versus conservative strategy in patients aged 80 years or older with non-ST-elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris (After Eighty study): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10023):1057-65.
8. Flaatten H, Garrouste-Orgeas M. The very old ICU patient: a never-ending story. Intensive care medicine. 2015;41(11):1996-8.
9. Green P, Woglom AE, Genereux P, et al. Gait speed and dependence in activities of daily living in older adults with severe aortic stenosis. Clinical cardiology. 2012;35(5):307-14.
10. Studenski S, Perera S, patel K, et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA.2011;305(1):50-58.
11. Afilalo J, Bergman H, Eisenberg MJ, et al.  Gait Speed as an Incremental Predictor of Mortality and Major Morbidity in Elderly Patients Undergoing Cardiac Surgery. 2010. JAC;56(20):1668-1676.
12. Tsoi KK, Chan JY, Hirai HW, et al. Cognitive tests to detect dementia: a systematic review and meta-analysis. JAMA internal medicine. 2015;175(9):1450-8.
13. Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhøy MS, et al. Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective surgery for colorectal cancer: A prospective observational cohort study. CROH. 2010;76(3)208-217.
14. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, et al. Predicting Chemotherapy Toxicity in Older Adults With Cancer: A Prospective Multicenter Study. J Clinical Oncology. 2011;29(25)3457-3465.
15. Stortecky S, Schoenenberger AW, Moser A, et al. Evaluation of multidimensional geriatric assessment as a predictor of mortality and cardiovascular events after transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovascular interventions. 2012;5(5):489-96.
16. Sepehri A, Beggs T, Hassan A, et al. The impact of frailty on outcomes after cardiac surgery: a systematic review. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2014;148(6):3110-7.
17. Coylewright M, Palmer R, O’Neill ES, et al. Patient-defined goals for the treatment of severe aortic stenosis: a qualitative analysis. Health expectations : an international journal of public participation in health care and health policy. 2015.
18. Ott A, Breteler MM, van Harskamp F, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study. BMJ. 1995;310(6985):970-3.

Ole Kristian Furulund

Ole Kristian H. Furulund, redaksjonen Indremedisineren

Høstmøtet til Norsk Indremedisinsk Forening 2016, spente over en rekke temaer, som bør være av generell interesse både for leger i spesialisering og for ferdige spesialister. Første dag dreide seg om akutte, indremedisinske problemstillinger slik som f.eks. hemoptyse, behandling av akutt leversvikt, sepsis og thyreotoksisk krise. Andre dag dreide seg om indremedisinske nyheter slik som f.eks. nye retningslinjer for atrieflimmer som kom i 2016, Zikafeber og kunstig pancreas: drøm eller virkelighet. For første gang, ble Høstmøtet holdt på Hotel Bristol i Oslo sentrum, der Høstmøtet også vil være neste år. Det var godt oppmøte ved Høstmøtet, men hvis du ikke kunne være til stede. Her følger en rapport fra Høstmøtet 2016.

Refererte foredrag er basert på egne notater og hukommelse, og det tas forbehold om eventuelle feil. 

Tema: Akutt indremedisin 13. oktober 2016

Tema for den første dagen av Indremedisinsk Høstmøte 2016, var akutt indremedisin med følgende innlegg fra spesialitetene:

Lungelege Arve Sundset fra OUS, Rikshospitalet, tok for seg hemoptyser, og pekte på at det kunne være en rekke ulike årsaker til hemoptyser Endobronkiale tumores, er den vanligste årsaken i dag etter at lungetuberkulose er blitt sjelden i befolkningen. Andre mulige årsaker kan være aspergilliom eller cystisk fibrose, der h.h.v. aspergilliomets eller bronkiektasienes innvekst i bronkialarterier gjør at det kan starte å blø. Andre muligheter kan være småkarsykdom (vaskulitter) som kan gi intraalveolære blødninger, eller endestadium av sarkoidose, med tynnveggede cyster og karstrukturer som gjør at det kan oppstå blødninger. I tillegg til dette finnes en rekke andre årsaker. Når det gjelder massive hemoptyser, pekte Sundset bl.a. på at det kan oppstå ved sentrale lungetumores som har vært strålebehandlet, hos pasienter som tidligere har fått endoskopiske intervensjoner, eller som har pulmonale arteriovenøse malformasjoner (pAVM). En del av disse kan behandles med arteriografisk embolisering. Ved innvekst av lungekreft i større kar eller hjertet, vil imidlertid ikke selv arteriografisk embolisering være tilstrekkelig. I slike tilfeller er det viktig å informere pårørende på en god måte om hva som kan skje.

Klinisk stipendiat og LIS Bjørn Erik Neerland holdt foredrag om akutt forvirring i akuttmottaket.

Klinisk stipendiat og LIS Bjørn Erik Neerland ved geriatrisk avdeling ved OUS, Ullevål, pekte på at akutt forvirring (delir) er en vanlig tilstand i akuttmottak og at det er viktig å skille mellom demens og delir. Neerland anbefalte bruk av 4AT, som et egnet screeningverktøy for delirium og kognitiv svikt. Det er oversatt til norsk og tilgjengelig på Norsk geriatrisk forening sine hjemmesider. I følge Felleskatalogen er det kun Heminevrin som har delir som indikasjon, og dette midlet er kun anbefalt i Norge. Cochrane angir at benzodiazepiner ikke har tilstrekkelig støtte i studier. Da det fortsatt er mye man ikke vet om behandling av delir, har man ved OUS igangsatt en placebokontrollert studie på bruk av Clonidin. Etter screening av 3000 pasienter, har man imidlertid hittil kun har klart å inkludere 19 pasienter p.g.a. eksklusjonskriteriene!

Anestesilege ph.d. Håkon Haugaa ved OUS, Rikshospitalet, gjennomgikk behandling av akutt leversvikt, og pekte på at akutt leversvikt gjerne deles inn i hyperakutt- (oppstått i løpet av 0-1 uke), akutt- (oppstått i løpet av 1-4 uker) og subakutt leversvikt (oppstått i løpet av 4-12 uker). Mulige årsaker kan være forgiftning med paracetamol, inntak av hvit fluesopp eller hepatitt A eller B. Videre pekte han på at opphopning av ammoniakk ved leversvikt hadde sammenheng med hjerneødem, og at barn var særlig utsatte ved hjerneødem p.g.a. liten plass intrakranielt. Aktuell støttebehandling ved leversvikt varierte med årsak. Ved paracetamolforgiftning foretas f.eks. ventrikkeltømning, gjentatt kulldosering og infusjon av N-acetylcystein. Silibinin-infusjon, og evt. dialyse, er aktuelt ved forgiftning med hvit fluesopp. Videre er det viktig med bl.a. mekanisk ventilasjon ved hepatisk encefalopati stadium III til IV, bruk av Propofol for å senke cerebral blodgjennomstrømning og intrakranielt trykk, behandle sirkulatorisk dysfunksjon samt heve hodeende, bruke Mannitol/hypertont saltvann m.v. for å senke intrakranielt trykk. Hvis levertransplantasjon er aktuelt, er det viktig å kontakte OUS, Rikshospitalet, på et tidlig stadium, også for å vurdere bruk av Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS – ”leverdialyse”) som en bro til en evt. levertransplantasjon.

Anestesilege Per Erik Ernø fra Vestre Viken, Bærum sykehus, viste hvordan definisjon og sepsiskriterier hadde variert over tid, og hvordan de nye sepsiskriteriene fra 2016 er formulert: I den siste definisjonen av sepsis (Sepsis-3) skilles det ikke lenger mellom ”sepsis” og ”alvorlig sepsis”, og ”sepsis” defineres nå som en infeksjon der en ubalansert vertsrepons gir livstruende organdysfunksjon. For å kategorisere organsvikt i akuttmottak, benyttet man 2 eller over 2 av 3 raske (quick) Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-kriteriene (q-SOFA): Respirasjonsfrekvens over 22 per minutt, endret mental status og systolisk blodtrykk under 100 per minutt. Ernø beskrev også betydningen av å benytte kliniske funn og observasjoner til å vurdere pasienten: F.eks kan temperaturen på stortåen verus sentral temperatur til pasienten benyttes som ”fattigmanns Scwan-Ganz-kateter” (1), og bruk av ”Mottling score” (2) og kapillær refylningstid (3) brukes som et mål på mikrosirkulasjon – for mer informasjon henviser jeg f.eks. til artiklene 1 til 3.

Etter dette var det flott lunsj i Bristol Hotell sine flotte lokaler.

Hyggelig stemning rundt bordene.

Gratis lunsj ble nytt i Store festsal.

Etter lunsj tok endokrinolog Bjørn Erik Nedrebø fra Helse Fonna,Haugesund sykehus for seg temaet thyreotoksisk krise. Tilstanden ble første gang  beskrevet i 1928. Mekanismen bak utvikling fra ukomplisert thyrotoksikose til thyrotoksisk krise er ukjent, men at mulige mekanismer kan være rask stigning i fritt hormon eller nedsatt bindingskapasitet for fritt hormon. Thyrotoksisk krise er sjelden med en incidens på 0,2 per 100 000 per år i følge japanske studier. Det er avgjørende med rask behandling med propylthiouracil (PTU) eller karbimazol, som begge hemmer hormonsyntesen; PTU hemmer også omdannelsen av T4 til T3 i perifert vev. Videre er det viktig med rask hemming av frigjøring gjennom tilførsel av jod samt understøttende behandling i form av propranolol og hydrokortison.

Nefrolog Bård Waldum-Grevebo tok for seg temaet dialysebehandling ved akutte nyreskader: når, hvem og hvordan? Han pekte bl.a. på at ”akutt nyreskade” (AKI) har erstattet begrepet ”akutt nyresvikt”, og at det er vanlig å dele AKI inn i 3 grader, avhengig av stigning i s-kreatinin og urinproduksjon. Ofte oppdager man akutt nyreskade sent i forløpet gjennom å bruke stigning i s-kreatinin som markør, og det er ønskelig å finne en bedre tidlig markør på nyreskade enn de man hittil har undersøkt. Når det gjelder når og hvem man starter dialysebehandling på, blir dette gjerne en individuell vurdering. Når det gjelder hvordan, anga han at både vanlig hemodialyse (HD) og kontinuerlig veno-venøs hemodialyse (CVVHD) er likeverdige behandlingsformer, men at CVVHD er foretrukket metode hvis pasienten er hemodynamisk ustabil.

Sist, men ikke minst, gjennomgikk kardiolog Bjørn Bendz ved OUS, Rikshospitalet, mekanisk sirkulasjonsstøtte ved kardiogent sjokk og hjertestans. Han tok for seg akutt hjerteinfarkt (STEMI) med mekaniske komplikasjoner, og tilstander som Takotsubo kardiomyopati, myokarditt, rejeksjon etter hjertetransplantasjon m.fl. kan forårsake kardiogent sjokk med behov for mekanisk sirkulasjonsstøtte. Som eksempler på former for mekanisk sirkulasjonsstøtte, gjennomgikk han Intra-Aortic Balloon Pump (IABP), Impella, Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) og venstre ventrikkel assist device (LVAD). Han stilte også spørsmål ved når nok er nok: Skal mekanisk sirkulasjonsstøtte være en bro til helbredende behandling gjennom hjertetransplantasjon, eller skal det være en form for endebehandling?

Etter foredraget besvarte kardiolog Bjørn Benz spørsmål til foredraget.

Helsepolitisk debatt 13. oktober 2016

I den helsepolitiske debatten, ble følgende spørsmålstegn stilt: Er en ny akuttmedisinsk spesialitet til beste for pasientene? I panelet deltok Harry Achterberg fra Norsk selskap for akuttmedisin, Per Olav Berve fra anestesiavdelingen ved OUS, Ullevål, Katrin Hruska fra Swedish Society for Emergency Medicine og Hanne Thürmer fra Norsk indremedisinsk forening (NIF). Debattantene var enige om flere av problemstillingene og behovet for bedre organisering av akuttmottakene, men uenige om løsningen: Både Thürmer og Berve mente at en ny spesialitet alene ikke ville løse utfordringene, mens Achterberg og Hruska mente etablering av ny spesialitet var nødvendig for å få til dette – jf. deres innlegg om dette annet sted i dette nummeret.

Indremedisinske nyheter 14. oktober 2016

Kardiolog, professor og visepresident i The European Society of Cardiology

(ESC), Dan Atar, gjennomgikk de nye retningslinjene for behandling av atrieflimmer, som nettopp er utkommet. Retningslinjene anbefaler bl.a. at pasienter med TIA/hjerneslag bør undersøkes for atrieflimmer med korttids-EKG etterfulgt av kontinuerlig EKG-monitorering i minst 72 timer. Videre bør systematisk monitorering ved EKG vurderes hos pasienter over 75 år eller de med høy risiko for hjerneslag. CHAD₂DS₂-VAS_C-skår anbefales fortsatt brukt til å risikostratifisere pasientene og vurdere behandling. Man har nå gått bort fra å anbefale bruk av HAS-BLED til å vurdere risiko for blødning. Blødningsrisiko anbefales i stedet vurdert i forhold modifiserbare og ikke-modifiserbare risikofaktorer for blødning. De nye ESC retningslinjene
anbefaler stor grad av pasientinvolvering i strategiske og kliniske beslutninger rundt atrieflimmer. Antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer er blitt mer nyansert (CHADS-VAS_C=1 for
menn og 2 for kvinner: klasse-IIa anbefaling, alle andre klasse I). Som slagforbyggende/ antitrombotisk behandling er NOAK nå foretrukket valg fremfor Marevan (4).

Mikrobiolog og indremedisiner ph.d. Susanne Gjeruldsen Dudmann fra Folkehelseinstituttet holdt et spennende innlegg om Zikafeber. Du finner en fin oppsummering av hennes foredrag ved å lese hennes artikkel annet sted i dette nummeret av Indremedisineren.

Nefrolog Hans-Peter Marti ved Haukeland Universitetssykehus holdt et foredrag om komplementhemning i moderne behandling av nyresykdommer. Han gjennomgikk bruk av legemidlet Eculizumab ved parokysmal nocturnal hemoglobinuri (PNH) og atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS). I foredaget understreket han bl.a. betydningen med å starte tidlig behandling med dette legemidlet ved aHUS.

Ved paneldebatten deltok bl.a. Harry Achterberg fra Norsk selskap for akuttmedisin, Hanne Thürmer fra Norsk indremedisinsk forening og anestesilege Per Olav Berve fra OUS, Ullevål.

Lungelege prof. dr. med. Vidar Søyseth fra Akershus Universitetssykehus redegjorde for erfaringene de har gjot seg med elektromagnetisk navigasjon (EMN) for diagnostikk ved lungekreft. EMN er en teknologi som skaper et magnetfelt rundt pasienten, og som særlig tillater en bedre romlig bestemmelse av tumor. Han pekte bl.a. på hvor vanskelig diagnostikk av solitære lungenodules kan være ved CT-veiledet biopsidiagnostikk, der ”tissue is the issue” og bekymringen for at det kunne oppstå pneumothorax ved slike biopsier. Han viste hvordan man kunne benytte elektromagnetisk navigasjon (EMN) ved diagnostikk av slike solitære lungetumores. Han viste til nyttige sider ved elektromagnetisk navigasjon (EMN) ved diagnostikk av slike solitære lungetumores, men at metoden alt i alt ikke har vist seg mer overlegen enn CT basert diagnostikk. Fordelen med EMN er at man med CT-bilder som man ”trer over kroppen” og anatomiske landemerker, gjennom bruk av sonde kan komme mer nøyaktig frem til tumor for å ta biopsi.

Deretter var det Årsmøte for Norsk indremedisinsk forening (NIF) etterfulgt av pause. Ved Årsmøte la også Spesialistkomiteen frem sin Årsrapport.

Endokrinolog og professor dr. med. Sven M. Carlsen holdt et meget spennende foredrag om kunstig pancreas og stilte spørsmål om dette er en drøm eller virkelighet. Han viste til at Fedral Drug Agency (FDA) nettopp hadde godkjent den første kunstige pancreas i USA, men at ”pancreas” var en en insulinpumpe tilkoblet et eksternt system for blodsukkermonitorering. Han gjennomgikk deretter et forskningsprosjekt som foregår i samarbeid mellom NTNU og St. Olavs hospital og som heter ”Double Intraperitoneal Artificial Pancreas”. Pasienten får da en slags ”port” i bukhulen der en tynn ledning går inn til den kontinuerlige glukosemåleren og en slange for å frigi insulin. Målsetningen er at diabetik-ere skal få normalt blodsukker eller tilnærmet normalt blodsukkerkontroll uten å få følinger, og uten å måtte tenke på dette med insulindosering i det daglige. Det høres ut som en drøm – gjør det ikke? Men en slik metode forutsetter bl.a. at det er et begrenset behov for hyppig bytte av sensor og minimal risiko for peritonitt.

LIS og postdoc. Leiv Otto Watne holdt et foredrag med tittelen: ”Siste nytt om et eldgamalt problem: ei oppdatering på delirium”. Han viste bl.a. til at man helt tilbake til Hippocrates hadde beskrevet pasienter som begynte å plukke etter ting som ikke var der, og at det er et dårlig tegn. Watne viste deretter til at delir øker risiko for død, institusjonalisering og demens, men at det likevel er relativt få som forsker på delir. I sin studie av hoftebruddpasienter, var delir forbundet med en forverring av den kognitive svikten hos pasienter som allerede hadde demens før hoftebruddet. Videre hadde de samlet cerebrospinal væske (CSF) fra 329 pasienter, som tydet på at betennelse kunne ha betydning for utvikling av delir.

LIS og stipendiat Vikas Sarna ved OUS, Rikshospitalet gjennomgikk nye diagnostiske metoder ved cøliaki. I sitt foredrag anga Sarna bl.a. at pasienter med symptomer og tegn på dårlig opptak i tarmen bør utredesvidere. Utredningen bør bestå i måling av anti vevs-transgluatminase IgA (anti-tTg) og måling av anti deamidert gliadinpeptid IgG (anti DGP).

Videre anga han at det er viktig for utredningen at pasienten forsatt spiser gluten. Hvis pasienten har sluttet å spise gluten kan både antistoffer og tarmforandringer normaliseres. I en slik situasjon anbefales taking av HLA DQ2/8 da en positiv test her er en nødvendig forutsetning for cøliaki diagnosen, med andre ord kan cøliaki utelukkes hos de som er negative for denne testen, selv om pasienten har begynt på glutenfri kost. Er testen positiv hos en pasient på glutenfri kost, anbefales en glutenprovokasjon etterfulgt av gastroskopi.

Høstmøtet var også i år et lærerikt og sosialt arrangement. Vi takker høstmøtekomiteen som har nedlagt et stort arbeid. Hotel Bristol viste seg også å være et svært godt egnet møtested. Vi håper at du kan delta på Høstmøte 19. til 20. oktober neste år.

Referanser

1. Joly R. H. Et al. Temperature of the Great Toe as an indication of the severity of Shock. Circulation. 1969; 39: 131-138.
2. Ait-Oufella et al. Alteration of skin perfusion in mottling area during septic shock, Annals of Intensive Care 2013, 3: 31
3. Ait-Oufella et al. Capillary refil time exploration during septic shock. Intensive Care Med 2014;40(7):958-64.
4. http://legeforeningen.no/
   PageFiles/271649/Nye%20ESC%20retningslinjer%20for%20atrieflimmer%202016.pdf

John Willy Haukeland

John Willy Haukeland, PhD, spesialist i generell indremedisin og fordøyelsessykdommer, overlege, Gastromedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Det kliniske bildet ved kroniske autoimmune leversykdommer er heterogent, og beror i stor grad på om sykdomsprosessen rammer leverparenchymet eller galleveiene, og om det utvikler seg levercirrhose, portal hypertensjon og malignitet. Autoimmune leversykdommer medfører ofte betydelig sykelighet, og er en viktig årsak til levertransplantasjon.

Innledning

Autoimmun sykdom kan inntreffe når balansen mellom immuntoleranse og immunreaktivitet forrykkes mot immunreaktivitet. Leveren regnes som et relativt immuntolerant organ, noe som gjenspeiles i at behovet for immunsuppresjon etter levertransplantasjon ofte er mindre enn ved andre organtransplantasjoner. En viss grad av immuntoleranse er antagelig viktig for at leveren skal kunne rense portveneblodet uten at immunforsvaret blir «uhensikts-messig aktivert». Men eksponeringen for antigene stimuli er kontinuerlig til stede, og autoimmun sykdom kan derfor også ramme leveren (1).

Autoimmun hepatitt (AIH), primær biliær cirrhose (PBC) og primær scleroserende cholangitt (PSC) er kroniske leversykdommer som oppfattes som autoimmune. Argumenter for dette er gjengitt i tabell 1.

Årsaken til disse sykdommene er ikke kjent, men genetisk disposisjon i kombinasjon med utløsende miljøfaktorer spiller antagelig en avgjørende rolle. Forekomsten er relativt lav (Tabell 2) (2).

Nedenfor presenteres disse tre sykdommene separat, men i praksis er det kliniske bildet ikke alltid like tydelig. Noen ganger ses overlapp mellom AIH og PBC eller AIH og PSC. I denne artikkelen omtales ikke IgG4-relatert sykdom, en «ny» steroidresponsiv sykdomsentitet som bl.a. kan ramme pancreas, galleveier og lever. Hepatisk sarkoidose og hepatisk affeksjon ved andre revmatologiske sykdommer omtales heller ikke.

Når skal man mistenke autoimmun leversykdom?

Ved mistanke om kronisk leversykdom er autoimmun leversykdom alltid en av flere aktuelle differensialdiagnoser. Hvis det samtidig foreligger andre funn som passer med disse sykdommene, vil mistanken skjerpes; f.eks er AIH assosiert med leddsmerter og generell sykdomsfølelse, PBC med asteni og kløe mens PSC er assosiert med inflammatorisk tarmsykdom. Andre leversykdommer er dog vanligere, og utredningen må som et minimum alltid avklare om det foreligger alkoholisk leversykdom, nonalkoholisk fettlever (NAFLD), kronisk viral hepatitt eller hemokromatose.

Kroniske leversykdommer er ofte asymptomatiske inntil det foreligger cirrhose. Derfor bør også pasienter uten symptomer utredes når kliniske funn, blodprøver eller billeddiagnostikk gir mistanke om leversykdom.

Man må skille mellom «skade-markører» (ASAT, ALAT, ALP, GT) og «funksjonsmarkører» (INR, albumin, bilirubin). Funksjonsmarkørene blir som regel ikke patologiske før det foreligger avansert sykdom. Skademarkørene derimot, vil som regel være patologiske allerede tidlig i sykdomsprosessen, men ikke nødvendigvis veldig uttalt, og i perioder vil de også kunne være innenfor normalområdet. Ved AIH stiger primært ASAT og ALAT som uttrykk for hepatocyttskade. Ved PBC og PSC stiger primært ALP og GT som uttrykk for skade i galleveiene. Ved langtkommen sykdom vil skademarkørene kunne normaliseres som følge av tap av gjenværende leverparenchym eller fordi sykdomsprosessen brenner ut.

Figur 1. Leverbiopsier ved autoimmune leversykdommer. A) Autoimmun hepatitt; betennelsesinfiltrat i portalområdet som strekker seg innover i leverlobuli (interfaseaktivitet) og nekrotisk hepatocytt (pil), B) Primær biliær cirrhose; betennelsesinfiltrat i og omkring en gallegang, C) Primær scleroserende cholangitt; konsentrisk fibrose omkring en gallegang. Bildene er stilt til rådighet av Dr. Løberg (A,B) og Dr. Reims (C), Oslo universitetssykehus.

Autoimmun hepatitt (AIH)

Klinisk presentasjon

Det kliniske bildet ved AIH er mangfoldig. Hos et mindretall manifesterer sykdommen seg som en akutt hepatitt med ikterus, kvalme, anorexi og nedsatt almentilstand. De fleste blir imidlertid diagnostisert i asymptomatisk fase eller med uspesifikke symptomer som f.eks artralgier, noe som er relativt vanlig. Ettersom sykdommen ofte utvikler seg uten spesielle symptomer, har hele 30% rukket å utvikle cirrhose på diagnosetidspunktet.

Hvordan settes diagnosen?

AIH skyldes en cellemediert immunrespons rettet mot levervevet. Leverbiopsi er nødvendig for diagnosen. Typisk ses inflammatorisk aktivitet i portalområdene som sprer seg innover i leverlobuli (Figur 1A), ofte ses økt mengde plasmaceller. Det histologiske bildet vil kunne støtte diagnosen, men er ikke patognomonisk.

Diagnosen baserer seg også på funn av moderat eller høyt titer av visse autoantistoffer slik som glatt muskel antistoffer (SMA), kjerneantistioffer (ANA) og/eller høye IgG verdier. Andre autoantistoffer som er assosiert med AIH er anti-LKM-1 (liver kidney-microsome) og anti-SLA (soluble liver antigen). Positiv SMA og ANA i lavt titer er vanlig ved kroniske leversykdommer, ikke minst ved NAFLD (3), og skal ikke tillegges vesentlig vekt. I tilfeller der diagnosen er usikker, vil en klar biokjemisk respons etter et behandlingsforsøk med steroider kunne styrke diagnosen. Ved samtidig kronisk viral hepatitt vil det i praksis være vanskelig å si om det også foreligger AIH. I slike tilfeller må det først gis antiviral behandling, før man eventuelt kan konkludere med AIH.

Behandling

Ubehandlet er AIH en potensielt alvorlig sykdom med økt risiko for levercirrhose og død. Immundempende behandling bedrer prognosen, de fleste vil derfor ha normale leveutsikter når behandling innsettes tidlig. Men ved behandlingssvikt, og når diagnosen stilles sent i forløpet, vil det kunne inntreffe betydelig sykelighet og livstruende komplikasjoner.

Behandling ved AIH er godt beskrevet i europeiske retningslinjer (4). Målet med behandlingen er å indusere komplett remisjon og dermed forhindre videre sykdomsprogresjon. Indikasjon for behandling er klart til stede når det foreligger histologisk bekreftet inflammasjon utover det helt minimale og alltid i tilfeller med avansert fibrose. Selv ved etablert cirrhose er det riktig å tilby behandling da tilstanden kan stabiliseres, men ved dekompensert cirrhose må man avstå fra immunsuppresjon da risikoen for komplikasjoner blir større enn den potensielle gevinsten.

I tilfeller der transaminasene kun er lett forhøyet (< 2 x øvre normalverdi) samtidig som det bare foreligger minimal histologisk sykdomsaktivitet, kan en avventende holdning forsvares. Man må da tilby langtidsoppfølging med blodprøver 2-4 ganger pr år for å fange opp en eventuell økt sykdomsaktivitet som krever behandling.

Standard induksjonsbehandling er prednisolon 0,5-1 mg/kg. De aller fleste oppnår med dette klinisk og biokjemisk respons med tydelig fall av transaminaser i løpet av dager/uker. Fall i IgG, som korrelerer godt med sykdomsaktivitet, kommer noe senere. Det anbefales å legge til azatioprin (1-2 mg/kg) etter noen uker samtidig som prednisolondosen reduseres. Dosering av begge medikamenetene individualiseres og styres etter responsen. Noen trenger langtidsbehandling med både prednisolon og azatioprin, men mange kan klare seg med kun et av disse medikamentene. Hvilket medikament som velges må avgjøres sammen med pasienten, og man må ta hensyn til bl.a. alder, komorbide tilstander, risiko for medikament-bivirkninger m.m. Budesonid, et kortikosteroid med mindre systemiske effekter, er et godt alternativ til prednisolon hos dem som ikke har utviklet cirrhose. Hvis man ikke oppnår full remisjon med ovenstående medikamenter, er annen immunsupresjon aktuelt, f.eks mycofenolat mofetil eller tacrolimus.

Seponering av behandling

AIH er en kronisk sykdom der 80-90% får tilbakefall ved seponering av immunsupresjon, som regel innen et år. Det kan likevel være viktig å gjøre seponeringsforsøk hos enkelte, spesielt der det ikke foreligger avansert leversykdom. Seponeringsforsøk anbefales tidligst etter tre år, og kun hvis ny leverbiopsi bekrefter histologisk remisjon og hvis det har vært biokjemisk normalisering i minst to år. Ved eventuell seponering må pasienten følges tett for å fange opp tilbakefall.

Primær biliær cirrhose (PBC)

Klinisk presentasjon

PBC skyldes en inflammatorisk prosess rettet mot de små, intrahepatiske galleganger. Sykdommen rammer i all hovedsak kvinner. PBC er sjelden før 30 års alder, men kan ramme alle aldersgrupper etter det. Kardinalsymptomene er asteni og kløe, men symptomene er ofte vage, og mange diagnostiseres uten å ha disse plagene eller andre symptomer på leversykdom. Diagnosen settes ofte før det har utviklet seg cirrhose. Betegnelsen primær biliær cirrhose er derfor inadekvat og i dag anvendes betegnelsen primær biliær cholangitt i økende grad. Mellom 30 og 50% av pasientene har andre autoimmune sykdommer, de vanligste er Sjøgrens syndrom og Hashimotos thyroiditt (5).

PBC er en cholestatisk sykdom der kolesterol- og gallesyremetabolismen er påvirket. Det ses ofte hyperkolesterolemi, men uten at den kardiovaskulære risiko nødvendigvis er økt. Ved avansert sykdom kan man se mangel på fettløselige vitaminer, deriblant vitamin D, noe som er med på å forklare økt forekomst av osteoporose ved PBC, men her spiller også andre faktorer en rolle.

Hvordan stilles diagnosen?

Autoantistoffer rettet mot mitokondrier (AMA) er en svært sensitiv markør for PBC idet om lag 95% er positive. Samtidig er AMA relativt spesifikk. Ved forhøyet ALP uten annen forklaring (f.eks. beinsykdom eller ekstrahepatisk obstruksjon av galleveiene) er påvisning av AMA i titer ≥1/40 diagnostisk for PBC. Mange har også høy IgM, og noen har påvisbare kjerneantistoffer (ANA).

Positiv AMA kan også ses hos pasienter uten PBC, men kan da betraktes som en risikomarkør for fremtidig PBC (20% innen 5 år) (6).

Biopsi anses ikke nødvendig for diagnosen, men er nyttig for å kartlegge grad av fibrose, og for å se om det foreligger overlapp mot AIH eller andre leversykdommer som f.eks. steatohepatitt. Ved PBC ses inflammatorisk infiltrat rundt galleveiene (Figur 1B), av og til med granulomer.

Figur 2. Cholangiogram ved primær scleroserende cholangitt fremstilt ved MRC (A) og ved ERC (B) (to forskjellige pasienter). På MRC-bildet ses bortfall av galleganger (korte piler), stent i en stenotisk choledochus (lang pil) og prestenotisk dilatasjon (X). På ERC-bildet ses klassisk «kaliberveksling» av intrahepatiske galleganger. Bildene er stilt til rådighet av Dr. Hanekamp (A) og Dr. Aabakken (B), Oslo universitetssykehus.

Behandling

Langtidsbehandling med gallesyren ursodeoksykolsyre, 13-15 mg/kg/dg, forsinker sykdomsprogresjonen og øker transplantasjonsfri over-levelse (7). Med mindre det foreligger avansert sykdom, vil pasienter som responderer på behandlingen ha leveutsikter lik alders- og kjønnsmatchete kontroller. Ursodeoksykolsyre er relativt vannløselig, noe som medfører at «gallen flyter lettere». I tillegg har denne gallesyren antiinflammatoriske egenskaper. Nord-amerikanske svartbjørn har høye nivåer av ursodeoksykolsyre, spesielt i vinterhalvåret, og dette er sannsynligvis en viktig fysiologisk adapatasjon som muliggjør bjørnens lange vinterdvale (8).

40 % er imidlertid non-respondere på ursodeoksykolsyre, og for disse har vi per i dag ingen effektiv behandling. Immunsupresjon har ingen effekt ved PBC. I en fersk studie med obetikolsyre så man biokjemisk respons hos om lag halvparten av non-respondere (9), men det er foreløpig uavklart hvilken plass obetikolsyre skal ha i behandlingen ved PBC ettersom langtidsstudier mangler. Virkningsmekanismen ved obetikolsyre beror på dens agonistiske effekt på farnesoid-X reseptor noe som resulterer i økt gallesekresjon og nedregulering av proinflammatoriske og profibrotiske signalveier.

Kløe er vanlig ved PBC og kan noen ganger utgjøre et betydelig problem. Ursodeoksykolsyre hjelper ikke. Gallesyrebinderen cholestyramin og antibiotikumet rifampicin kan ha gunstig effekt, men disse behand-lingene har flere problematiske bivirkninger. Antihistaminer brukes mye, men effekten er dårlig dokumentert. Lysbehandling kan være nyttig.

Ulike grader av asteni er vanlig ved PBC og er i liten grad relatert til sykdomsstadiet. Hos noen medfører dette en betydelig funksjonsned-settelse. Hverken ursodeoksykolsyre eller annen medikamentell terapi har vist effekt i forhold til dette.

Primær scleroserende cholangitt (PSC)

Leverenheten ved OUS Rikshospitalet og senere Norsk senter for PSC har i en årrekke gjennomført omfattende forskningsaktivitet som har bidratt til økt kunnskap om PSC (10, 11).

Klinisk presentasjon

Pasienter med PSC er ofte unge (mellom 20 og 40 år). Sykdommen rammer menn oftere enn kvinner (2:1). 85 % av pasientene har inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Motsatt, blant pasienter med IBD, ses PSC hos 5-10%.

Ved PSC pågår en inflammatorisk/fibrøs prosess omkring ekstra- og intrahepatiske galleveier. Dette resulterer i strikturer i galletreet som disponerer for episoder med icterus og ascenderende cholangitter. Mange plages med kløe. Alvorlighetsgraden er ulik fra pasient til pasient, og sykdomsbildet karakteriseres av stor variasjon og uforutsigbarhet.

Den inflammatoriske prosessen forårsaker etter hvert økende leverfibrose. Noen utvikler lever-cirrhose. Det at fibrosedannelsen har sitt utspring i portalområdene, og ikke i parenchymet, medfører at portal hypertensjon kan inntreffe før det foreligger biokjemiske tegn til nedsatt leverfunksjon og i noen tilfeller før det foreligger levercirrhose.

Cholangiocarcinom er en fryktet komplikasjon av PSC. Livstidsrisikoen for dette er så høy som 10-20%. Mange er dessverre inoperable når diagnosen stilles, og prognosen er da dårlig med meget lav 5-årsoverlevelse.

Hvordan stilles diagnosen?

Diagnosen baseres på kombinasjonen kronisk forhøyede staseparametre (ALP, GT) og kalibeveksling av galletreet enten fremstilt ved magnetisk resonans cholangiografi (MRC) (Figur 2A) eller ved endoskopisk retrograd cholangiografi (ERC) (Figur 2B). Positivt funn ved MRC er vanligvis tilstrekkelig for diagnosen, og ERC benyttes primært når det er behov for børstecytologi eller terapeutiske prosedyrer som f.eks. blokking og stenting av strikturer. Klinisk bakgrunnsinformasjon er viktig for å utelukke aktuelle differensialdiagnoser som f.eks. sekundær scleroserende cholangitt som følge av langvarig steinsykdom.

Autoantistoffer kan være positive ved PSC, men spesifisiteten er lav. Leverbiopsi er ikke nødvendig for diagnosen, men kan være nyttig for å estimere grad av leverfibrose, og ved mistanke om overlapp mot AIH. Et klassisk biopsifunn ved PSC er såkalt «løkring-fibrose» omkring intrahepatiske galleveier (Figur 1C).

Hos pasienter med kjent IBD ses noen ganger bioptiske funn forenlig med PSC uten at det foreligger kaliberveksling i galleveiene. Dette defineres som «small duct PSC», en tilstand som har bedre prognose enn PSC generelt.

Oppfølging

Tidligere trodde man at ursodeoksykolsyre kunne bremse sykdomsprosessen, men nyere forskning har trukket dette i tvil, og preparatet brukes ikke lenger rutinemessig. Per i dag finnes ingen medisinsk behandling som demper sykdomsprosessen ved PSC. Det forventes at nye terapeutiske prinsipper (endre gallesyresammensetningen, manipulering av tarmflora, farnesoid X reseptor antagonisme, selektiv immunmodulering m.m.) kan komme til anvendelse i årene som kommer(12).

I fravær av effektiv medikamentell terapi må man i oppfølgingen av PSC-pasienter fokusere på forebygging og håndtering av komplikasjoner. Endokopisk behandling av gallegangsstrikturer kombinert med antibiotika når det er mistanke om ascenderende infeksjon står helt sentralt. Mange pasienter har stor nytte av kortvarig stent-behandling av galleveisstrikturer.

Overvåking i forhold til cholangiocarcinom er meget utfordrende. Den maligne utvikling kan komme snikende, og i tidlig stadium foreligger ofte ingen spesielle symptomer. Tumormarkøren CA 19-9 brukes, men hverken sensitivitet eller spesifisitet er tilfredsstillende. Man skal alltid tenke på cholangiocarcinom når det kliniske bildet forverres. Ved nytilkomne domi-nante gallegangstrikturer tas børstecytologi av det affiserte området, men sensitiviteten i forhold til cholangiocarcinom er relativt dårlig. Fortolkning av prøvematerialet er vanskelig og krever en erfaren cytopatolog. Diagnostikken må ofte suppleres med CT eller MR undersøkelse.

Prognose

I dag stilles PSC- diagnosen ofte på et relativt tidlig stadium, og sannsynligvis identifiseres flere pasienter med et mildere sykdomsforløp. Tidligere ble median transplantasjonsfri overlevelse angitt til ni år. En populasjonsbasert studie fra Nederland har vist median transplantasjonsfri overlevelse på 21 år (13). For mange er PSC likevel en svært alvorlig sykdom som etterhvert gir livstruende komplikasjoner. Levertransplantasjon er den eneste kurative behandling, og PSC er en av de vanligste årsaker til transplantasjon i Norge. Selv om sykdommen residiverer hos 20-30%, er resultatene gode med median 5-årsoverlevelse nær 90% (Figur 3).

Figur 3. Overlevelse etter levertransplantasjon ved autoimmun hepatitt (blå linje), primær biliær cirrhose (grønn linje) og primær scleroserende cholangitt (rød linje) basert på data fra Nordisk levertransplantasjonsregister (www.scandiatransplant.org).

Oppsummering

De autoimmune leversykdommene er heterogene, og det er et stort spekter fra de mildeste tilfeller til de med avansert organsykdom og livstruende komplikasjoner. Tidlig diagnose er viktig da medikamentell og endoskopisk terapi bedrer sykdomsforløpet hos mange. Alle tre autoimmune leversykdommer kan resultere i cirrhose. Optimal håndtering av cirrhose komplikasjoner er derfor avgjørende. En del av de sykeste pasientene gjennomgår levertransplantasjon med gode resultater.

Referanser

1. Grant CR, Liberal R. Liver immunology: How to reconcile tolerance with autoimmunity. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016.
2. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand.J.Gastroenterol. 1998;33:99-103.
3. Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, Azimy S, Marit Loberg E, Haaland T, Birkeland K, et al. Abnormal glucose tolerance is a predictor of steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1469-1477.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
5. Carey EJ, Ali AH, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2015;386:1565-1575.
6. Dahlqvist G GF, Carrat F. Characterization and outcome of antimitochondrial type 2-positive patients without a diagnosis of primary biliary cirrhosis: a French nationwide prospective study. J Hepatol 2014;60:S188.
7. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:884-890.
8. Sola S, Garshelis DL, Amaral JD, Noyce KV, Coy PL, Steer CJ, Iaizzo PA, et al. Plasma levels of ursodeoxycholic acid in black bears, Ursus americanus: seasonal changes. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006;143:204-208.
9. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, Drenth JP, et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016;375:631-643.
10. Karlsen TH, Boberg KM. Update on primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2013;59:571-582.
11. Schrumpf E, Boberg KM, Karlsen TH. Primary sclerosing cholangitis – the Norwegian experience. Scand J Gastroenterol 2015;50:781-796.
12. Williamson KD, Chapman RW. New Therapeutic Strategies for Primary Sclerosing Cholangitis. Semin Liver Dis 2016;36:5-14.
13. Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ, Rauws EA, Spanier BW, Poen AC, van Nieuwkerk KM, et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2013;58:2045-2055.

Knut Aasarød

Knut Aasarød, overlege og professor. Avdeling for nyresykdommer, St Olavs Hospital og Det medisinske fakultet NTNU

Glomerulonefritter kan føre til endestadium nyresvikt hos mange av pasientene. Også i de tilfellene der glomerulonefritt gir moderat kronisk nedsatt nyrefunksjon, innebærer sykdommen risiko for økt morbiditet og mortalitet hos dem som rammes. Som ved andre autoimmune sykdommer, vil den spesifikke behandlingen med bruk av immunmodulerende terapi også kunne gi alvorlige bivirkninger med risiko for betydelig morbiditet.

I denne oversikten vil jeg først skrive generelt om glomerulære sykdommer, og så særlig omtale tre primære glomerulonefritter som jeg mener generelle indremedisinere bør ha økt kunnskap om. De sekundære glomerulonefrittene er viktige, og nevnes innledningsvis, men en større omtale av dem får ligge i denne omgangen.

Glomerulonefrittene kan deles inn i to grupper: de primære, der kun nyrene er affisert (f.eks. de fleste tilfeller av IgA nefropati, minimal change nefropati, primær membranøs nefropati), og de sekundære glomerulonefrittene, der nyrene er inndratt som ledd i en systemsykdom (f.eks. LUPUS, ANCA-assosierte vaskulitter, Henoch Schönlein purpura). Selv om en slik inndeling er et godt utgangspunkt når man diagnostiserer en nyresykdom, vil ikke nyrebiopsien alene avgjøre om nyresykdommen er primær etter sekundær. Man må derfor lete etter holdepunkt for sykdom i andre organ (hud, ledd, lunger, allmennsymptomer), gjøre utvidet blodprøvescreening, blant annet med infeksjonsimmunologi, og ta blodprøver med tanke på inflammatoriske sykdommer.  Generelt kan man si at når nyrene inndras i en systemsykdom, vil sykdommen gå inn i en mer alvorlig fase.

I litteraturen vil man se at begrepene glomerulopati, eller nefropati, og glomerulonefritt ofte brukes om hverandre.  Stort sett brukes imidlertid glomerulonefritt om tilstander der betennelses-elementet i glomeruli, ved lysmikroskopi, er dominerende (membranoproliferativ glomerulonefritt, post streptokokk glomerulonefritt, ANCA-assosiert glomerulonefritt), mens glomerulopati/nefropati brukes når betennelsesforandringene ikke er framtredende (IgA nefropati, minimal change nefropati, membranøs nefropati).

Forekomst

Det er vanskelig å si noe sikkert om forekomsten av glomerulære sykdommer, siden diagnosen er avhengig av at det blir utført nyre-biopsi. Asymptomatiske pasienter blir som regel ikke diagnostisert. Videre varierer bruken av nyrebiopsi land imellom, og også mellom regioner i et enkelt land.  Ved Norsk nyrebiopsi-register i Bergen er glomerulonefritter de siste år blitt påvist i ca. 27 % av alle biopsier. I følge Norsk nefro-logiregister er primære og sekundære glomerulonefritter årsaken hos hhv 16 % og 3 % av pasientene som utvikler endestadium nyresvikt.

Klinisk presentasjon

Tegn på aktiv glomerulonefritt er hematuri og/eller proteinuri. Er ingen av disse funnene tilstede, vil aktiv glomerulonefritt være lite sannsynlig.  Ved urin mikroskopi kan man påvise granulære sylindre, og ved hissig inflammasjon i glomeruli kan man også se erytrocytt-sylindre (figur 1). Nyrefunksjonen, målt som glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), kan være normal eller nedsatt.

Ved nefrotisk syndrom er proteinurien betydelig (> 3,5 g/dg) og det er uttalt ødem.  Blodtrykket er i tidlig fase ofte normalt og GFR kan være normal. Ved nefrittisk syndrom er proteinurien mindre uttalt, det er alltid hematuri, GFR vil være nedsatt og blodtrykket forhøyet (tabell 1). I noen tilfeller blir glomerulær sykdom tilfeldig påvist som mikrohematuri eller lavgradig albuminuri uten at GFR eller blodtrykket er avvikende. Først ved nyrebiopsi vil man kunne påvise den glomerulære sykdommen. Dette sees ofte tidlig i forløpet ved IgA nefropati.

Figur 1. Urinfunn ved glomerulonefritt. Kornede sylindre (bildene til venstre), og erytrocyttsylinder (høyre). (Bildene av kornede sylindre er hentet fra «Urine Microscopy App» av Heidi Andersen, Diakonhjemmet sykehus, Oslo).

Hematuri, som regel mikroskopisk, og proteinuri skyldes skade på filtrasjonsbarriæren i glomeruli. Ved nefrotisk proteinuri vil det som regel være skade på podocyttene, og ved dominerende hematuri er endotellaget i de glomerulære kapillærene inndratt i en inflammatorisk prosess (figur 2).

Proteinuri er både et tegn på glomerulær sykdom og en risiko-faktor for progresjon av nyresykdommen. Filtrasjonsbarriæren i glomeruli vil normalt slippe noe av proteinene over, og det meste blir reabsorbert av cellene i proks-imale tubuli og via en lysosomal prosess degradert og omdannet til aminosyrer som på nytt kan gå inn i proteinsyntesen. Denne prosessen har begrenset kapasitet, og stor proteinuri og derav økt reabsorbsjon, vil føre til inflammasjon som i sin konsekvens kan gi fibrotisk omdannelse av tubulusceller og interstitium (1). Uansett hvilken terapi men velger ved de ulike glomerulonefrittene, vil derfor reduksjon av proteinurien være en viktig del av behandlingen. Det gjøres i hovedsak ved å benytte ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptor blokkere, men også aldosteron-antagonister har i noen studier vist å kunne redusere proteinuri. Hos pasienter med nedsatt GFR vil det være et element av salt-retensjon som årsak til hypertensjon, og behandling med diuretika er ofte indisert.

Figur 2. Elektronmikroskopi av filtrasjonsbarriæren i de glomerulære kapillærene. Ved glomerulonefritt vil de tre lagene være skadet i ulik grad. Ved nefrittisk syndrom vil endotellaget være inndratt i en inflammatorisk prosess, og ved nefrotisk syndrom vil det i hovedsak være skade på podocyttene.

IgA nefropati

Dette er en undergruppe av mesangio-proliferative glomerulonefritter, og er den hyppigste av alle diagnostiserte glomerulonefritter (figur 3). I Norge blir sykdommen påvist i ca. 14 % av alle nyrebiopsier. I mange tilfeller presenterer den seg som mikroskopisk hematuri, med normal GFR, normalt blodtrykk og minimal albuminuri, men noen ganger er nyrefunksjonen nedsatt, og det er proteinuri og hypertensjon (nefrittisk bilde). Mange pasienter med IgA nefropati kan dessuten fortelle om episoder med mørk urin (makrohematuri) ved interkurrente, virale øvre luftveissymptomer.

Hos pasienter med IgA nefropati har man kunnet påvise defekt glykosylering av en fraksjon av IgA-molekylene. Det dannes immun-komplekser av normale IgA- og IgG molekyler som reagerer med de defekte IgA-molekylene. Immunkompleksene felles ut i mesangie-området i glomeruli og fører til inflammasjon, bl.a. med komplementaktivering, proliferasjon av mes-angieceller og økt mesangial matrix. Defekt glykosylering er imidlertid ikke tilstrekkelig for å få sykdommen, for også hos friske slektninger kan man påvise denne glykosylerings-defekten uten at det gir sykdomsutvikling, så en «second hit» må åpenbart være tilstede. Diagnosen stilles ved indirekte immunfluoresens i nyrebiopsi der man påviser nedslag av IgA og C3 i mesangie-området .

Hos 20 – 40 % av pasientene vil sykdommen føre til en gradvis forverring av nyrefunksjonen med utvikling av endestadium nyresvikt i løpet av 20 til 25 år. De viktigste risikofaktorene for dette er redusert GFR ved presentasjon, økende proteinuri og høyt blodtrykk. Man har også kunnet påvise at visse histologiske mønstre er risikofaktorer for progresjon av sykdommen (2).

Figur 3. Geografisk variasjon av forekomsten av IgA-nefritt. Tallene angir prosent IgA nefritt av alle biopserte med glomerulær sykdom Tallene i parentes indikerer forekomsten hos urbefolkningen i de respektive områder.

Behandling

Basis for behandling av IgA-nefropati er å redusere proteinurien ved bruk av ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptor blokkere (ATII blokkere). Man doserer til maksimal tolerert dose uavhengig av blodtrykk. Hos pasienter med hypertensjon er reduksjon av blodtrykk til < 130/85mmHg anbefalt (3). Man må ofte kombinere ACE-hemmere eller ATII blokkere med diuretika eller andre antihypertensiva for å nå behandlingsmålet. Dersom proteinurien fremdeles er over 1g/døgn, og GFR er relativt bevart – GFR > 30 ml/min, vil en 6 mnd. kur med høydose kortikosteroider være den foretrukne behandlingen (4). Denne terapien har vist å redusere proteinurien, men etter en stor europeisk multisenterundersøkelse, er det reist tvil om behandlingen også reduserer progresjonen av nyresvikten (5). Kliniske studier med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolat-mofetil eller rituximab har ikke vist gunstig effekt ved IgA nefropati.

Når man følger pasienter som bare har mikroskopisk hematuri, eller minimal proteinuri, så er det viktig at man kvantiterer protein i urinen, måler blodtrykk og GFR en til to ganger i året i 10 år eller mer. Hypertensjon eller økende proteinuri kan komme seint og innvarsle en mer alvorlig utvikling av sykdommen. Som alle primære glomerulonefritter kan også IgA nefropati residivere etter transplantasjon, men det fører ikke nødvendigvis til tap av transplantatet, og i de tilfeller der graftet tapes, skjer det gjerne seint, etter 10 – 15 år (6).

Minimal change nefropati.

Dette er den vanligste årsaken til nefrotisk syndrom hos barn. Den er en så hyppig årsak i barnealder at man starter prednisolonbehandling uten forutgående nyrebiopsi, og biopserer kun ved residiv eller mang-lende behandlingseffekt. Hos barn utvikler det nefrotiske syndromet seg relativt raskt, proteinurien er betydelig, ødemene ofte store, og det er hypoalbuminemi og hyperkolesterol-emi. Blodtrykk og GFR er normalt.

Ved lysmikroskopisk undersøkelse finner man få forandringer i glomeruli, derav navnet. Ved elektronmikroskopi påvises diffus avflating av fotprosessene. Årsaken til sykdommen er ikke klarlagt fullstendig, men er mest sannsynlig en følge av unormal regulering av en undergruppe av T-lymfocytter. Disse T-lymfocytter synes å produsere en permeabilitetsfaktor, sannsynligvis et lymfokin, som skader podocyttene og fører til økt permeabilitet for protein. En støtte for betydningen av T-celler er at kortikosteroider og alkylerende stoffer induserer remisjon svært effektivt. Det er vist at om man transplanterer nyre fra en pasient med minimal change nefropati til en som ikke har sykdommen, så forsvinner proteinurien raskt (7). Dette støtter antakelsen om at det er en permeabilitesfaktor produsert i sirkulasjon hos pasienten som skaper den glomerulære sykdommen. Flere tilstander er assosiert med minimal change nefropati, bl.a. virusinfeksjoner, allergiske reaksjoner, maligne sykdommer (Hodgins sykdom), og bruk av noen medikamenter (bl.a. NSAID, Litium).

Også hos voksne er minimal change nefropati en vanlig årsak til nefrotisk syndrom, men ikke den hyppigste. Sykdommen gir nesten alltid nefrotisk syndrom, svært sjelden isolert lavgradig proteinuri.  Hos voksne kan sykdommen en sjelden gang debutere med hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon. Årsaken til dette er omdiskutert, men både endret intrarenal hemodynamikk og obstruksjon i tubuli på grunn av proteinut-fellinger er foreslåtte mekanismer. Tilstanden er reversibel og minimal change nefropati utvikler seg bare unntaksvis til endestadium nyresvikt.

Behandling

Ved nefrotisk syndrom behandles ødemene med diuretika, vanligvis slyngediuretika og saltrestriksjon. På grunn av endret farmakokinetikk må diuretikadosene ofte økes og noen ganger gis intravenøst. Det er viktig å dosere slyngediuretika 2 – 3 ganger daglig for å motvirke diuretikaresistens (8). Pasienter med nefrotisk syndrom har sekundær hyperkolesterolemi og økt tendens til tromboembolisk sykdom. Dette synes å være mest uttalt ved betydelig hypoalbuminemi, og risikoen øker ved sengeleie og ved intens avvanning. Profylaktisk antikoagulasjon bør i slike situasjoner vurderes. Dersom det nefrotiske syndrom ikke går i remisjon og hyperkolesterolemien vedvarer, anbefales statinbehandling.

Den primære spesifikke behandlingen av minimal change nefropati hos voksne er høydose kortikosteroider (som prednisolon 1 mg/kg/dg) gitt i inntil 16 uker. Dersom proteinurien avtar under behandlingen, reduseres dosen gradvis, men det er vist at for kort varighet av steroidbehandlingen etter sykdomsdebut øker sjansen for residiv. I en studie av 89 voksne som fikk behandling med prednisolon, gikk sykdommen i remisjon hos 60 % etter 8 uker, i 76 % etter 16 uker, og 81 % i løpet av hele studien. Hos de 58 pasientene som responderte på behandlingen hadde 24 % ingen residiv, 56 % hadde ett eller få residiv, mens 21 % hadde hyppige residiv. (9).

Pasienter med hyppige residiv eller som må ha vedlikehold med kortikosteroider, trenger alternativ terapi. Cyklofosfamid, gitt per os (2 mg/kg/dg) i inntil 12 uker har i noen studier vist å gi varig remisjon. Behandlingen startes da gjerne med steroider, som trappes ned mens cyklofosfamid introduseres. Calsineurin-hemmere (cyklosporin, tacrolimus) har i ukontrollerte studier vist å kunne indusere remisjon, men residiv etter seponering er svært vanlig. En strategi kan da være å behandle i 6 mnd.  etter remisjon med full dose (Cyklosporin 5 mg/kg/dg), for så å la pasienten stå lenge på en lavere dose. Ulempen med langvarig behandling med calsineurin-hemmere er blant annet fare for utvikling av nyreskade. Denne risikoen synes å være doseavhengig.

Pasienter som ikke svarer på den initiale behandlingen med kortikosteroider (steroid-resistente), vil også ofte være resistente for andre medikamenter. Det er imidlertid i ukontrollerte studier vist positiv effekt av cyklosporin etterfulgt av mykofenolat mofetil og månedlig pulset cyklofosfamid (10). Det publiseres også stadig små studier og enkelt-kasuistikker om vellykket behandling med B-lymfocytt reduserende behandling (rituximab) hos pasienter med steroidavhengig eller steroid-resistent minimal change nefropati.

Hos pasienter som er steroid-resistente, er det viktig å gjøre rebiopsi. Dette fordi det kan dreie seg om udiagnostisert fokal segmental glomerulosklerose, en glomerulonefritt som krever en noe annerledes behandling.

Membranøs nefropati

Membranøs nefropati er den hyppigste årsaken til nefrotisk syndrom hos voksne, og forekommer i ca 25 % av tilfellene.  Det er imidlertid vist at 10 – 20 % kan ha proteinuri < 2 g/dg, noe som tyder på at forekomsten er underdiagnostisert, siden asymptomatiske pasienter i liten grad blir nyrebiopsert (11).  Membranøs nefropati opptrer i sin primære form som følge av antistoff mot visse antigener på podocytt-delen av filtrasjonsmembranen i glomeruli. Det viktigste av disse antistoffene er rettet mot fosfolipase A2 reseptor (PLA2R) (12). Påvisning av antistoffet i nyrebiopsi har sannsynligvis større sensitivitet enn påvisning i serum.  Ved lysmikroskopi kan man se fortykket basalmembran, og ved immunfluoresens er det granulære nedslag langs karslyngene, særlig av IgG, svakere av IgA, IgM og C3. Diagnosen stilles sikrest ved elektronmikroskopi der man ser immunkompleksnedslag subepitelialt i glomeruli (figur 4).

Figur 4. Elektronmikroskopi av kapillærslynge hos pasient med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom. Immunkompleksnedslag subepitelialt i basalmembranen(brede blå piler). Endotelcelle (rød pil). Podocytt med avflatete fotprosesser (svart pil). Erytrocytt i lumen. Avdeling for patologi St Olavs Hospital.

Membranøs nefropati kan også forekomme sekundært til en rekke ikke-renale sykdommer, bl.a. SLE, hepatitt B, hepatitt C, medikamenter, kreftsykdommer. Hos eldre med membranøs nefropati er det derfor særlig viktig å gjøre malignitetsutredning før man slår seg til ro med at det dreier seg om primær nyresykdom.

Selv om det i hovedsak er pasienter med primær membranøs nefropati som har antistoff mot PLA2R, vil påvisning av antistoffet som eneste faktor for å skille primær fra sekundær sykdom ikke være tilstrekkelig. Så mange som 64 % av pasienter med membranøs nefropati og hepatitt C eller B, og 25 % av pasienter med kreft og membranøs nefropati er antistoff positive (13). Har man imidlertid påvist primær membranøs nefropati med positivt anti-PLA2R, vil antistoffet kunne brukes i oppfølging av pasienten. Antistoffet synes å bli borte før klinisk remisjon inntreffer, og kan være en indikator på at behandlingen virker. Videre vil påvisning av anti-PLA2R hos en pasient som er i remisjon, og som har vært anti PLA2R negativ, indikere at residiv kan være nært forestående.

De fleste pasientene med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom har hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi og økt forekomst av tromboembolisk sykdom. Flertallet har normal eller lett nedsatt nyrefunksjon, og hypertensjon forekommer i 15 % – 50 % av tilfellene (14). I en meta-analyse av 1189 pasienter med membranøs nefropati, var sannsynligheten for nyreoverlevelse (dvs nyrefunksjon uten behov for dialyse eller trans-plantasjon), 86 % ved 5 år, 65 % ved 10 år og 59 % etter 15 år (15). Ubehandlet vil ca. 35 % utvikle ende-stadium nyresvikt etter 10 år, men så mange som 25 % vil gå i komplett remisjon innen 5 år (16).  I en italiensk studie av 100 ubehandlede pasienter med membranøs nefropati utviklet 30 % progressive nyresvikt over 8 år. Av de 62 % som debuterte med nefrotisk syndrom, gikk 50 % i spontan remisjon etter 5 år (17).

Behandling

Det at en så stor andel av pasientene går i spontan remisjon, gjør det vanskelig å tolke resultatene av retrospektive behandlingsstudier uten kontrollgrupper, og det gjør det også vanskelig for den enkelte kliniker å vite hvilke av pasientene som vil ha behov for spesifikk immundempende behandling. Et annet vesentlig poeng når man skal tolke resultatene fra studier er at man sannsynligvis må følge pasientene i mange år (10 +) for å kunne si om en behandling er virksom eller ikke.

Behandlingsmålet vil være å redusere/eliminere proteinurien og stabilisere GFR. Skulle man ikke oppnå komplett remisjon er det viktig å huske at også partiell remisjon (proteinuri < 3,5 g/døgn) gir god nyreoverlevelse (18) (figur 5).

Graden av proteinuri ved debut av sykdommen synes ikke å være av betydning for langtids nyre-overlevelse, men vedvarende proteinuri > 8 g/dg i minst 6 måneder øker sjansen for å utvikle progressiv nyresvikt betydelig, det samme gjør nedsatt GFR ved debut (15,19). Det anbefales at pasienter med membranøs nefropati observeres med konservativ behandling (ACE-hemmer eller ATII blokker) i 6 mnd. før man starter spesifikk immunmodulerende behandling.

Den til nå best dokumenterte behandlingen ved membranøs nefropati er en seks måneders kur med cyklofosfamid eller klorambucil i kombinasjon med kortikosteroider. Denne behandlingen har vist gunstig effekt på nyreoverlevelse også ved langstidsoppfølging (20). Behandlingsalternativer vil være calsineurin-hemmere og rituximab. Det foregår nå kontrollerte prospektive studer som sammenligner rituximab med tradisjonell behandling, siden rituximab har vist lovende resultater i ukontrollerte studier.

Tendensen til trombo-emboli synes å være større ved membranøs nefropati enn ved andre årsaker til nefrotisk syndrom, og en relativt stor andel av pasientene kan få nyrevenetrombose i forløpet, noe man må tenke på ved rask og uforklarlig forverring av nyrefunksjonen.  Når man skal gi antikoagulasjon som primærprofylakse, er omdiskutert. Risikoen synes å være korrelert til serum albumin, mer enn til graden av proteinuri. Det finnes ikke kontrollerte studier, men en retrospektiv studie med lavdose heparin til pasienter med serum albumin < 20 g/l og acetylsalisylsyre 75 mg/dag ved albumin 20 – 30 g/l, syntes å være effektiv og å gi lite komplikasjoner(21).

Figur 5. Betydningen av komplett og partiell remisjon for nyreoverlevelse ved membranøs nefropati. Fem av 348 pasienter hadde glomerulær filtrasjonsrate (GFR) under 15 ml/min og ble ekskludert fra studien. CR: komplett remisjon. PR: partiell remisjon. NR: non respondere. Ref 18. Trykkes med tillatelse.

Oppsummering

Glomerulonefritter er autoimmune sykdommer, der den presise patogenesen ennå ikke er klarlagt. Siden vi ikke vet årsakene til disse sykdommene, vil diagnose og behandling være avhengig av at vi kombinerer resultatet av kliniske undersøkelser, blodprøver og urinprøver, og ikke minst av det nyrebiopien viser. Nyrebiopsi, undersøkt ved lysmikroskopi, immunfluoresens og elektronmikroskopi, er derfor indisert i de fleste tilfeller der man mistenker glomerulonefritt.  Basisbehandlingen vil nesten alltid være intensiv blodtrykksbehandling og proteinreduserende behandling. Ut fra klinisk presentasjon og resultatet av nyrebiopsien, vil man så avgjøre valget av immunmoduler-ende terapi. Det foregår nå en rekke prospektive, kontrollerte studier som forhåpentligvis vil gi oss bedre svar på hvordan vi skal behandle pasienter med glomerulonefritt i framtida.

Referanser

1. Remuzzi G, Bertani T: Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998; 339:1448-1456
2. Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int  2009;76:534-545
3. KDIGO clinical guidelines for glomerulonephritis. Chapter 10: Immunglobulin A nephropathy. Kidney Int Suppl 2. 2012.:S209-S217
4. Pozzi C, Andrulli S, Del VL, et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol  2004;15:157-163
5. Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy N Engl J Med 2015;373:2225-36
6. Moroni G1, Longhi S, Quaglini S, et al. The long-term outcome of renal transplantation of IgA nephropathy and the impact of recurrence on graft survival. Transplant 2013; 28:1305-14
7. C Pru, CM Kjellstrand, RA Cohn, et al. Late recurrence of minimal lesion nephrotic syndrome. Ann Intern Med  1984; 100:69-72
8. Heramb L, Hallan S, Aasarød K. Bruk av diuretika ved nyresykdom. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134:840-4
9. Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up. Kidney Int 1986; 29:1215-1223
10. El-Reshaid K, El-Reshaid W, Madda J. Combination of immunosuppressive agents in treatment of steroid-resistant minimal change disease and primary focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 2005;27:523-530
11. Mallick NP, Short CD, Manos J. Clinical membranous nephropathy. Nephron 1983; 34:209-219
12. Beck LH Jr, Bonegio, RG Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009; 361:11-21
13. Larsen CP, Messias NC, Silva FG et al. Determination of primary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies. Mod Pathol 2013; 25: 709 – 15.
14. Honkanen E, Tornroth T, Gronhagen R. Natural history, clinical course and  morphological evolution of membranous nepphropathy. Nephrol Dial Transplant 1992 (Suppl 1); 7:35 -41.
15. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, et al. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy.  Am J Kidney Dis 1995; 25:862-875
16. Davison AM, Cameron JS, Kerr DN, et al. The natural history of renal function in untreated idiopathic membranous glomerulonephritis in adults. Clin Nephrol 1984; 22:61-67
17. Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:85-89
18. Troyanov S, Wall CA, Miller JA et al. Idiopathic membranous nephropathy: definition and relevance of partial remission. Kidney Int 2004;66:1199-1205
19. Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Predicting chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;42:960-966
20. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al.: Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N Engl J Med 1992; 327:599-603
21. Medjeral-Thomas N, Ziaj S, Condon M, et al. Retrospective analysis of a novel regimen for the prevention of venous thromboembolism in nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:478-483.

Fredrik Schjesvold og Anders Tveita.

Fredrik Schjesvold, PhD, overlege/forsker ved Avdeling for blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet og overlege, Bærum sykehus.
Anders Tveita, post.doc., Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, OUS, Rikshospitalet

I løpet av få år har immunterapi gått fra å være teoretiske spekulasjoner til å revolusjonere behandlingen av enkelte kreftformer. Innen myelomatose har man prøvd forskjellige former for manipulasjon av immunforsvaret, men uten den store suksessen. Nylig er imidlertid dette endret, og man begynner nå å se potensialet for immunterapi også ved denne sykdommen.

Man har de siste årene i økende grad blitt oppmerksom på at immunsystemet spiller en viktig rolle i beskyttelse mot kreft. Immun-systemet motvirker utvikling av kreft gjennom en kontinuerlig deteksjon og eliminasjon av malignt transformerte celler; såkalt immunovervåkning. Dette betyr at kreftcellene må motvirke effekten av tumorreaktive immunceller i en grad som tillater fortsatt vekst. Dette skjer bl.a. gjennom endringer i overflatestruktur, samt produksjon av overflatebundne og utskilte immunmodulerende faktorer. Denne typen immunsupprimerende signaler utgjør angrepspunktene for mange av de immunterapeutiske agens som er utviklet de siste årene (f.eks. ipilimumab og nivolumab). Den maligne cellen ved myelomatose er en plasmacelle. Plasmaceller er ende-differensierte B-lymfocytter hvis viktigste jobb er å produsere antistoffer. Gjennom sin sentrale rolle i det adaptive immunsystemet er B-celler spesielt utrustet for aktiv immunmodulering. Ikke overraskende finner man derfor at myelomceller produserer en rekke immunsupprimerende faktorer, deriblant interleukin-10 (IL-10), IL-6 og TGF-beta, samt inhibitoriske overflatemolekyler som PD-L1. Den hyppige forekomsten av anemi og infeksjoner hos pasienter med myelomatose illustrerer myelomcellenes betydelige effekter på hematopoiese, det medfødte, og det adaptive immunsystemet. Dysregulering av immunologiske responser bidrar til økt morbiditet i form av økt risiko for bakterielle og virale infeksjoner, men utgjør sannsynligvis også et vesentlig hinder for effektiv behandling av sykdommen.

Blokkering av PD1/PD-L1-signalering og andre immunsuppressive signalveier ved bruk av antistoffer (såkalte «checkpoint inhibitors») har gitt slående effekter ved enkelte krefttyper(1), og man har håpet at slik behandling ville kunne være virksom også mot B-cellemaligniteter. Vi vil i denne artikkelen gjennomgå noen hovedtrekk i den pågående utviklingen av immunterapi mot myelomatose.

Vaksiner, virus og T-celler

En velprøvd strategi for å fremme immunologiske responser mot myelomatose er vaksinasjon. Myelomceller utskiller monoklonalt immunoglobulin (M-komponent) og/eller frie lette kjeder. Disse antistoffene, som også befinner seg på overflaten til myelomcellene, inneholder unike antigenbindende determinanter (idiotoper) som dannes i forløpet av B-celleutviklingen, og utgjør dermed et attraktivt tumorspesifikt angrepspunkt for immunresponser. Vaksiner som inneholder slikt monoklonalt immunglobulin har vært utprøvd i flere formater. Tross en rekke kliniske studier, har resultatene av slik behandling vært skuffende, med begrensede tegn til immunologiske responser og liten effekt på sykdomsforløp (2).

Andre forskningsgrupper har forsøkt bruk av hele tumorceller som substrat for vaksinasjon. En studie fra 2013 benyttet tumor-celler høstet i forbindelse med høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon (HMAS, hvor pasientene etter transplantasjon fikk injisert tumorceller som var fusjonerte med pasientens egne antigenpresenterende celler (3). Pasientene viste økte tegn til immunreaktivitet mot tumorceller etter vaksinasjonen, og man observerte en signifikant reduksjon i restsykdom.

En nyere tilnærming til vaksinasjon, er bruk av såkalte onkolytiske virus. Slik behandling innebærer injeksjon av virus som spesifikt infiserer og destruerer tumorceller. Virusmediert drap av tumorceller utløser kraftige immunresponser lokalt i tumorvevet, og vil dermed kunne fungere som en «endogen vaksine». Spesifikk infeksjon av kreftcellene kan oppnås ved uttrykk av tumorbindende antistoff-fragmenter på viruspartiklene, eller ved andre modifikasjoner som sikrer spesifikt opptak/replikasjon i kreftceller. Denne typen behandling har vist effekt mot en rekke solide tumores, og et HSV-1-virus ble godkjent i USA for behandling av inoperabelt melanom i 2015. Onkolytiske virus har vært rapportert brukt hos enkeltpasienter med behandlingsrefraktær myelomatose med lovende effekter (4). En fase I-studie med bruk av reovirus viste effektiv målstyring av virus til myelomceller, men begrenset lytisk aktivitet og virusreplikasjon (5). Valg av virusstamme og kombinasjon med annen behandling synes å være vesentlig for resultatet av denne typen behandling. Det pågår for tiden tre fase 1- og 2-studier hvor man ser på effekt av ulike meslingvirusstammer som tillegg til konvensjonell behandling mot behandlingsrefraktær myelomatose.

Autolog stamcelletransplantasjon

HMAS har i dag en ubestridt plass som del av førstelinjebehandlingen til alle som forventes å tåle det, i praksis de fleste under 70 år. De yngste og sprekeste vil også få en HMAS nr. 2 hvis effekten av den første har en varighet på minst 1-2 år. Kort forklart gjennomføres myelomrettet behandling med en kombinasjon av medi-kamenter over 3 – 4 måneder, før man gjør et forsøk på stamcellehøsting. Ved vellykket høsting vil det omtrent en måned senere gis en myeloablativ (høy-)dose cellegift, med påfølgende infusjon av stamcellene, som så gjenbygger blodets og benmargens bestanddeler. Høsting av stamceller til HMAS skjer i dag i hovedsak ved oppsamling av perifert blod etter G-CSF-mediert mobilisering av stamceller til blodbanen. Produktet som tilbakeføres vil derfor inneholde et varierende antall T-celler. Enkelte studier har funnet en korrelasjon mellom andelen av T-lymfocytter i transplantatet og behandlingsresultat etter HMAS. På bakgrunn av dette har det vært spekulert i at autolog stamcellebehandling kan innbefatte et element av T-celleterapi. Den myeloablative kjemoterapien som gis før tilbakeføring av stamceller resulterer i en lymfopeni som vedvarer inntil transplantatet har reetablert seg. Når T-celler administreres til pasienter med lymfopeni, ser man en økt overlevelse og ekspansjon av de overførte cellene (6).  Ved de fleste former for T-celleterapi forbehandler (prekondisjonerer) man derfor pasienten gjennom subletal bestråling eller lymfodepleterende kjemoterapi (f.eks. HMAS) for å potensere effekten. I proof-of-principle-studier har man foretatt pneumokokkvaksinasjon av myelomatosepasienter planlagt for HMAS-behandling, og samlet T-celler i forbindelse med stamcellehøsting. Ved tilbakeføring etter HMAS ser man en rask og sterk oppvekst av pneumokokk-spesifikke T-celler i pasientene (7). Autolog stamcelleterapi ser derfor ut til å være godt forenlig med introduksjon av T-celleterapi. Dersom man kan identifisere og samle tumorspesifikke T-celler før HMAS-behandling, er det derfor tenkelig at reintroduksjon av disse, sammen med stamcellene, kan gi en kraftig anti-tumorrespons mot gjenværende myelomatoseceller. Likeledes kan HMAS-behandling være et gunstig tidspunkt for behandling med CAR T-celler (se avsnitt under). Prekliniske studier antyder at affisert beinmarg fra myelomatosepasienter inneholder tumorspesifikke T-celler som kan ekspanderes i laboratoriet (8), og nylige resultater fra en pågående klinisk studie viser at behandling med beinmargsinfiltrerende T-celler 3 dager etter HMAS-behandling synes å kunne ha en signifikant effekt på progresjonsfri overlevelse (9). Disse resultatene aktualiserer spørsmålet om hvorvidt konven-sjonell HMAS-terapi har et immunterapeutisk aspekt, og viser potensialet for en forsterkning av effekten av slik behandling.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-tx), en terapi der stamceller overføres fra en person til en annen, ble utviklet mellom 1950 og 1980 av E. Donnall Thomas ved Fred Hutchinson Cancer Research Center, og ble den første etablerte immunterapien. Thomas fikk senere Nobelprisen for dette, og per i dag gjøres det i overkant av 100 slike behandlinger i Norge hvert år. Metodens langvarige effekt antas å basere seg på at immunceller fra donor gjenkjenner kreftcellene som fremmede, og klarer å eliminere (ev. kontrollere) disse på ubestemt tid. I motsetning til deres etablerte rolle i behandling av andre hematologiske sykdommer, både maligne og ikke-maligne, er indikasjonen for allogen transplantasjon ved behandling av myelomatose frem til nå ikke avklart. Studier har vist uakseptabel høy mortalitet (10) og forekomst av tilbakefall (11), men samtidig vist langvarige responser hos enkelte pasienter. For å redusere morbiditeten har man forsøkt å redusere intensiteten av cellegiftbehandlingen i forkant av transplantasjonen (non-myeloablativ transplantasjon), samt å kombinere behandlingen med autolog transplantasjon (med stamceller fra pasienten selv). Flere randomiserte studier har blitt gjort, men med sprikende resultater (12-14). Introduksjonen av et kroppsfremmed immunforsvar ved allo-tx innebærer også varierende grad av immunresponser mot normalt vev, og «graft versus host disease» (GVHD) er en viktig årsak til behandlingsmortalitet og skaper problematiske komplikasjoner. Vedlikeholdsbehandling etter allo-tx har vært forsøkt for å forhindre tilbakefall av myelomatosen, både med bortezomib og lenalidomide (15). Bortezomib later til å ha en viss begrensende effekt på GVHD. Lenalidomide kan forverre GVHD, samtidig som det øker den immunologiske responsen mot myelomcellene.

Behandling med allo-tx ved diagnosetidspunktet er lite vanlig, men kan vurderes tidlig hos unge pasienter med ekstremt aggressiv sykdom eller plasmacelleleukemi hvor sykdommen responderer godt på initial behandling. Den vanligste indikasjonen finnes hos unge pasienter som har hatt et raskt tilbakefall etter HMAS, og hvor man etter å ha fått god respons på sykdommen trenger en potensielt varig konsoliderende behandling (16). Etter gjentatte tilbakefall er allo-tx ikke et aktuelt behandlingsalternativ (17).

IMiDs

Thalidomid og derivater av dette omtales med fellesbetegnelsen IMiDs (Immunomodulatory drugs). Per i dag omfatter gruppen, i tillegg til thalidomid, de to preparatene lenalidomid og pomalidomid. Lenalidomid brukes i Norge hos mer eller mindre alle pasienter enten i førstelinje-behandling eller ved første tilbake-fall. Pomalidomid er det eneste medikamentet mot myelomatose som har vist signifikant effekt på overlevelse ved tilbakefall etter behandling med bortezomib (en proteasomhemmer) og lenalidomid.

Man har nylig funnet at IMiDs virker gjennom binding til proteinet cereblon, og at dette leder til nedregulering av transkripsjonsfaktorer (Ikaros og Aiolos), som er sentrale for vekst av plasmaceller, og derved hemmet vekst av myelomcellene. I tillegg har IMiDs tydelige direkte effekter på immunsystemet. De fremmer dannelse av interferon-produserende T-celler (Th1 celler), hemmer regulatoriske T celler, og gir redusert uttrykk av den immundempende faktoren PD-1 på T-cellenes overflate (18). En del av basisen for dette synes å være at Ikaros undertrykker produksjon av IL-2, som er en viktig vekstfremmende faktor for T-celler. IMiD-mediert nedregulering av Ikaros gir derfor økt proliferasjon av flere typer lymfocytter (NK, NKT, Th-celler) som kan hemme tumorceller (19). Hvor viktig denne immunaktiveringen er for IMiDenes kliniske effekt er uavklart; et interessant poeng i denne sammenheng er at kombinasjonsbehandling med lenalidomid og antistoffet elotuzumab (som aktiverer NK-celler) viser seg å kunne ha effekt hos pasienter som ikke har effekt av monoterapi med elotuzumab eller lenalidomid (se neste avsnitt). Det samme gjelder for kombinasjoner av lenalidomid og PD-1-hemmere (se neste avsnitt).

Antistoffer

I mange år har myelomatoselegene misunt lymfomlegene deres rituximab, et monoklonalt antistoff med potent effekt på kreftsykdommen samt beskjedne bivirkninger. Tiden virker nå å ha kommet for lignende behandlingsalternativer for myelomatose. To antistoffer er nylig godkjent av det Europeiske «legemiddelverket» (European Medicines Agency – EMA); elotuzumab og daratumumab.

Elotuzumab (Figur 1) er rettet mot SLAMF7 (tidligere CS1), som tilhører en familie av lymfocytt-aktiverende overflatereseptorer som er tilstede på blant andre plasmaceller, NK-celler, samt aktiverte monocytter(20). Antistoffet tar ikke livet av myelomceller direkte (og er ikke effektivt som monoterapi), men virker via NK-mediert aktivering av ADCC (antibody-dependent-cell-mediated-cytotoxicity), samt gjennom blokkering av interaksjonen mellom myelomatoseceller og mikromiljøet i benmargen. Eloquent-2 var en klinisk studie som sammenlignet lenalidomid(Revlimid)-dexametason (Rd) med og uten elotuzumab. Studien viste en betydelig økning av progresjonsfri overlevelse, og foreløpige tall viser signifikant økning i totaloverlevelse (21). På denne bakgrunn er nå elotuzumab godkjent i Europa og USA for behandling av tilbakefall av myelomatose, og får markedsføringstillatelse i Norge i løpet av året. Medikamentet gir veldig liten tilleggstoksisitet.

Figur 1. Elotuzumab binder seg til SLAMF7/CS1 som finnes på NK-celler og myelomceller. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstått. Modifisert fra Liu et al. Blood and lymphatic cancer: Targets and therapy, 2014.

Daratumumab er det andre antistoffet som er godkjent i Europa/USA for behandling av myelomatose, og er på mange måter mer likt rituximab. Den gjenkjenner CD38, som er en relativt selektiv markør for plasmaceller. Binding induserer celledød på ulike måter, bl.a. via komplementaktivering (Complement-dependent cytotoxicity – CDC), uavhengig av andre celletyper (22), men også ADCC via mange typer effektorceller. I motsetning til elotuzumab har daratumumab god effekt i monoterapi hos behandlingsrefraktære pasienter (23). Dette ligger til grunn for godkjenningen som foreligger i Europa per i dag, og som snart kommer i Norge, sannsynligvis tidlig høst 2016. Også i likhet med rituximab gir daratumumab primært infusjonsrelaterte bivirkninger, og mange pasienter må innlegges i forbindelse med første administrasjon. Bortsett fra dette er det så langt observert beskjedne bivirkninger av behandlingen. I tillegg til den nåværende godkjenningen, ble det på to kongresser i juni (16) presentert data fra to store studier der man sammenlignet tilbakefallsbehandling med bortezomib-dexametason (Vd) med og uten daratumumab (Palumbo et al., EHA 2016, abstrakt LB2236), og Rd med og uten daratumumab (Dimopoulos et al., EHA 2016, abstrakt LB2238). Begge studier viste data som antyder at daratumumab om ikke alt for lenge (2017-18?) kan forventes å få en sentral plass også ved behandling i tidligere faser av behandlingsforløpet.

PD-1/PD-L1-hemmere (Figur 2). Blokkerende antistoffer mot den immunosuppressive overflateresept-oren PD-1 eller dens bindingspartner PD-L1 har gitt lovende resultater i prekliniske studier, og er gjenstand for klinisk utprøvning ved mange krefttyper, også myelomatose (se under introduksjonen i denne artikkelen). De første studiene av PD-1-hemmere i myelomatose benyttet nivolumab i monoterapi, og dette ga liten eller ingen effekt på sykdomsprogresjon hos pasienter med tilbakefall (24). Kombinert med lenalidomid, som også har effekter på immunsystemet (se over), har man imidlertid sett tegn til synergistisk effekt ved bruk av en annen PD-1-hemmer (pembrolizumab) hos pasienter som i utgangspunktet var refraktære mot lenalidomid. Disse dataene ble publisert på en kongress i 2015 (San Miguel et al., ASH 2015, abstrakt 505), og har dannet grunnlaget for pågående fase-III-studier for pembrolizumab i kombinasjon med IMIDs (NCT02576977, NCT02579863, NCT02289222). Både nivolumab og durvalumab (PD-L1-hemmer) inngår også i kliniske studier på myelomatose i ulike kombinasjoner.

Figur 2. Mange myelomceller uttrykker PDL1, og kan således hemme T-cellenes aktivitet. Denne interaksjonen hemmes av PD-1/PD-L1-antistoffer. Fra www.cancerresearch.org (modifisert).

Moderne T-celle-behandlinger

Som et alternativ til konvensjonell antistoffbehandling er det utviklet en rekke agens hvor antistoffenes spesifisitet utnyttes på nye måter, ofte gjennom overstyring av normale immunresponser. Blant annet kan man ved å føye sammen den antigenbindende delen av to eller flere ulike antistoffer danne relativt små molekyler som binder kombinasjoner av målstrukturer. Et eksempel på dette er såkalte BiTEs («Bi-specific T-cell engager») (Figur 3). Her er et tumorspesifikt antistoff-ragment bundet til et antistoff-ragment som binder og aktiverer T-celler. BiTEs danner dermed en kunstig bro mellom tumorceller og T-celler, og kan på denne måten gi en lokal T-celleaktivering uavhengig av normale regulatoriske mekanismer og antigen-presentasjon. BiTEs spesi-fikke for CD19 har vist lovende effekter i behandling av non-Hodgkins lymfom og akutt lymfatisk leukemi. Tilsvarende strategier for behandling av myelomatose har vist gode effekter i prekliniske studier (25).

Figur 3. Et syntetisk produkt av to antistoffenheter binder sammen T-celler og målcellen og aktiverer T-celledrap. Fra en.wikipedia.org.

T-celler genetisk modifisert til å uttrykke kimære antigen-reseptorer (CAR T-celler) representerer et av de største gjennombruddene innen immunterapi de siste årene (Figur 4), og har vært vist å kunne indusere komplett remisjon av behandlingsrefraktær sykdom hos selekterte pasienter med akutt leukemi og en del andre maligniteter. Grunnprinsippet i slik behandling er konstruksjon av en kunstig overflatereseptor som inneholder den antigen-bindende delen av et tumorspesifikt antistoff og det intracellulære signaleringsapparatet til en T-cellereseptor (oppsummert i (26)). Ved å sette inn slike molekyler i T-celler fra pasienten overstyres normal regulering av T-celleaktivering, og man oppnår potente immunresponser mot kreftcellene. Fordi en slik reseptor ikke er begrenset av HLA-klasse vil en og samme kimære reseptoren kunne benyttes hos alle pasienter. En hovedutfordring i utvikling av CAR T-celler er å identifisere overflatemolekyler som er uttrykt i tilstrekkelig omfang på tumorcellene til at man oppnår en effektiv eliminasjon av disse, samtidig som de ikke uttrykkes på andre typer celler i en grad som gir omfattende vevsskade.

En rekke myelomspesifikke CAR T-celler (CARs) er under utprøving, med spesifisitet for bl.a. CD38, SLAMF7 og BCMA. Særlig BCMA-spesifikke CARs har fått oppmerksomhet, og preliminære data fra en fase I-studie på tilbakefallspasienter antyder en doseavhengig anti-tumoreffekt, med en tilsvarende økning i bivirkninger med økende dose (Ali et al., ASH 2015, abstrakt LBA-1). Det er også igangsatt en fase I-studie hvor man benytter CARs hvor antigengjenkjennelsen skjer via en reseptor som vanligvis benyttes av NK-celler (NKG2D), og som gjenkjenner en klasse av molekyler som uttrykkes ved cellulært stress (Nikiforow et al., ASCO 2016, abstrakt TPS3102). Resultatene fra disse studiene vil være av stor verdi i å etablere gjennomførbarhet og praktisk implementering av T-celleterapi i behandling av myelomatose. Det synes nærliggende å forvente at den betydelige interessen for utvikling av antistoffmediert behandling mot myelomatose (se forrige avsnitt) også vil kunne bidra til nye CAR T-cellevarianter med økt effektivitet og spesifisitet.

Studier i Norge – preklinisk

Immunologimiljøet ved Rikshospitalet har gjennom flere år arbeidet med dyremodeller hvor man studerer ulike aspekter av T-cellemediert immunterapi mot myelomatose, inkludert kombinasjonsbehandling med checkpointhemmere samt konvensjonelle cytostatika. I tett samarbeid med hematologiavdelingen samles det inn beinmargsprøver fra myelomatosepasienter for å undersøke muligheter for human ekstensjon av resultatene fra slike studier. Ved å studere det naturlige samspillet mellom myelomceller og immunceller lokalt i beinmargsmiljøet forsøker vi å forstå hvilke immunmodulerende faktorer som er aktive og som dermed er til hinder for immunmediert drap av kreftcellene. Et fokus i dette arbeidet er strategier for ekspansjon av tumorspesifikke T-celler fra beinmarg for bruk i immunterapeutiske intervensjoner. Ved NTNU foregår en omfattende biobanking av klinisk prøvemateriale fra myelomatosepasienter.

Figur 4. T-cellereseptoren er bundet til en ekstracellulær antistoffenhet, som gjør at T-celler kan aktiveres av ekstracellulære antigen. «Generasjonene» defineres av graden av intracellulær aktivering denne gjenkjenn-elsen skaper. Fra www.cancer.org.

Studier i Norge – klinisk

Per i dag har vi to studier med checkpointhemmere gående i Norge. Begge studier randomiserer mellom pembrolizumab (en PD1-hemmer) sammen med standardbehandling og bare standardbehandling. Til pasienten som ikke har fått behandling før, og som ikke er aktuelle for HMAS gir vi lenalidomide-dexamethason (Rd) som standardbehandling, og til pasienter som har fått minst to tidligere linjer gir vi pomalidomide-dexametason (Pd). I den første studien er vi det største studiesenteret i Europa, og gir for første gang denne typen behandling til myelomatosepasienter i Norge. Høsten 2016 startet vi en ny studie der nivolumab (også en PD1-hemmer), vil bli testet ut i en lignende studie, men der en undergruppe av pasientene også vil få elotuzumab (se under antistoffer ovenfor).

Oppsummering

Ut fra de resultater som foreligger per i dag har ikke immunterapi gitt samme suksess ved behandling av myelomatose som man har sett for en del solide tumores, men gjennom gryende kunnskap om kombinasjoner med andre medikamenter kan man likevel skimte kimen til en kommende revolusjon innen dette feltet. Gradvis har man kommet til erkjennelsen av at allerede etablert behandling delvis virker via immunforsvaret, slik tilfellet er for IMiD’er. Vi har det siste året også sett at «passiv» immunterapi med antistoffer er godkjent av FDA og EMA. Ettersom immunterapi i stor grad retter seg mot immunceller snarere enn kreftcellene i seg selv, er potensialet for bred applikasjon på tvers av ulike grupper av maligniteter adskillig større enn for konvensjonell kreftterapi. Introduksjonen av nye prinsipper som checkpointhemmere, CAR T-celler og andre metoder for manipulasjon av immunsystemet gir grunn til entusiasme og optimisme knyttet til behandlingen av myelomatose. På Rikshospitalet har vi et voksende studiesenter som ser på immunterapi både preklinisk og i kliniske studier. Sannsynligvis står vi foran store endringer i både behandling av og prognose for denne pasientgruppen.

Referanser

1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
2. Rasmussen T, Hansson L, Osterborg A, Johnsen HE, Mellstedt H. Idiotype vaccination in multiple myeloma induced a reduction of circulating clonal tumor B cells. Blood. 2003;101(11):4607-10.
3. Rosenblatt J, Avivi I, Vasir B, Uhl L, Munshi NC, Katz T, et al. Vaccination with dendritic cell/tumor fusions following autologous stem cell transplant induces immunologic and clinical responses in multiple myeloma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3640-8.
4. Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C, Dingli D, Morice WG, et al. Remission of disseminated cancer after systemic oncolytic virotherapy. Mayo Clin Proc. 2014;89(7):926-33.
5. Sborov DW, Nuovo GJ, Stiff A, Mace T, Lesinski GB, Benson DM, Jr., et al. A phase I trial of single-agent reolysin in patients with relapsed multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5946-55.
6. Porrata LF, Inwards DJ, Ansell SM, Micallef IN, Johnston PB, Gastineau DA, et al. Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma: a prospective study. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):807-16.
7. Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Badros A, Cotte J, Chrisley L, et al. Restoration of immunity in lymphopenic individuals with cancer by vaccination and adoptive T-cell transfer. Nat Med. 2005;11(11):1230-7.
8. Dhodapkar MV, Krasovsky J, Olson K. T cells from the tumor microenvironment of patients with progressive myeloma can generate strong, tumor-specific cytolytic responses to autologous, tumor-loaded dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(20):13009-13.
9. Noonan KA, Huff CA, Davis J, Lemas MV, Fiorino S, Bitzan J, et al. Adoptive transfer of activated marrow-infiltrating lymphocytes induces measurable antitumor immunity in the bone marrow in multiple myeloma. Sci Transl Med. 2015;7(288):288ra78.
10. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, Greipp PR, Lazarus HM, Hurd DD, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006;24(6):929-36.
11. Kumar S, Zhang MJ, Li P, Dispenzieri A, Milone GA, Lonial S, et al. Trends in allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma: a CIBMTR analysis. Blood. 2011;118(7):1979-88.
12. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E, 3rd, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12(13):1195-203.
13. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, et al. Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood. 2011;117(24):6721-7.
14. Gahrton G, Iacobelli S, Bjorkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, et al. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood. 2013;121(25):5055-63.
15. Alsina M, Becker PS, Zhong X, Adams A, Hari P, Rowley S, et al. Lenalidomide maintenance for high-risk multiple myeloma after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(8):1183-9.
16. Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Sayer HG, Renges H, Zabelina T, et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood. 2002;100(3):755-60.
17. Freytes CO, Vesole DH, LeRademacher J, Zhong X, Gale RP, Kyle RA, et al. Second transplants for multiple myeloma relapsing after a previous autotransplant-reduced-intensity allogeneic vs autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(3):416-21.
18. Luptakova K, Rosenblatt J, Glotzbecker B, Mills H, Stroopinsky D, Kufe T, et al. Lenalidomide enhances anti-myeloma cellular immunity. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(1):39-49.
19. Acebes-Huerta A, Huergo-Zapico L, Gonzalez-Rodriguez AP, Fernandez-Guizan A, Payer AR, Lopez-Soto A, et al. Lenalidomide induces immunomodulation in chronic lymphocytic leukemia and enhances antitumor immune responses mediated by NK and CD4 T cells. Biomed Res Int. 2014;2014:265840.
20. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, Hofmeister CC, Efebera YA, Kwon H, et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(12):1841-9.
21. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621-31.
22. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, Bakker JM, Vink T, Jacobs DC, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8.
23. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-60.
24. Lesokhin AM, Ansell SM, Armand P, Scott EC, Halwani A, Gutierrez M, et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2016.
25. Ramadoss NS, Schulman AD, Choi SH, Rodgers DT, Kazane SA, Kim CH, et al. An anti-B cell maturation antigen bispecific antibody for multiple myeloma. J Am Chem Soc. 2015;137(16):5288-91.
26. Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(6):370-83.

Nils Tore Vethe og Stein Bergan.

Nils Tore Vethe, Seksjonsleder og forsker; Stein Bergan, Professor; Seksjon Klinisk farmakologi RH, Avdeling for farmakologi, Oslo Universitetssykehus

Dagens immunsuppressive behandling har redusert forekomsten av rejeksjonsepisoder etter organtransplantasjoner til et lavt nivå. Problemet med livslang immunsuppresjon er bivirkninger og langtidskomplikasjoner som økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Interaksjoner med annen legemiddelbehandling og betydelig individuell variasjon gir behov for tett overvåking.

Immunsuppresjon er balansegang

Ved transplantasjon av et organ er det nødvendig med livslang immunsuppressiv behandling. Man baserer seg på en kombinasjon av legemidler der effekt på flere virkningsmekanismer utnyttes, samtidig som kombinasjonen tillater lavere doser og dermed redusert forekomst av legemiddelspesifikke, alvorlige bivirkninger. Ønsket effekt av behandlingen er å redusere forekomst og alvorlighetsgrad av rejeksjonsepisoder, og de langsiktige målene er graft- og pasientoverlevelse. Med dagens behandling er forekomsten av rejeksjonsepisoder etter nyretransplantasjon og andre organtransplantasjoner nede på et lavt nivå (1), og selve transplantasjonen vil for de aller fleste bety en stor forbedring i livskvalitet. Samtidig ser man at økt risiko for infeksjoner, malignitet, kardiovaskulære hendelser og diabetes bidrar til å gi transplanterte relativt dårligere livskvalitet og leveutsikter enn befolkningen ellers. En vesentlig del av dette er konsekvens av den immunsuppressive behandlingen.

Individualisering og farmakologisk monitorering (TDM)

Fravær av rejeksjonsepisoder er en effektparameter som man ikke kan styre behandlingen etter hos den enkelte pasient, fordi behovet for dosejustering først blir synlig når rejeksjonsepisoden starter –for eksempel ved kreatininøkning hos en nyretransplantert. Derfor er det utarbeidet behandlingsprotokoller basert på kliniske studier som gir grunnlag for preparatvalg og doseringsnivå. Dette innebærer en viss individualisering av behandlingen siden man kan tilpasse preparatvalg og intensitet etter den enkeltes risikonivå, samt at man kan styre doseringen etter måling av legemiddelkonsentrasjon, det vil si farmakologisk monitorering eller «therapeutic drug monitoring» (TDM). Man følger i stor grad protokoller for immunsuppresjon som angir noe høyere konsentrasjonsområde umiddelbart etter transplantasjon når risiko for avstøtning er størst, og deretter nedtrapping til lavere nivåer utover i forløpet. Nyere kunnskap om virkningsmekanismer og genetiske faktorer som har betydning for respons og bivirkninger hos den enkelte, gjør at man ser muligheter for bedre individuell tilpasning av doseringen og dermed en reduksjon i bivirkninger og langsiktige komplikasjoner.

Kombinasjonsbehandling

Til tross for betydelige framskritt i form av vesentlig færre rejeksjonsepisoder, er det fortsatt et betydelig rom for forbedring; de senere år har det ikke kommet mange nye medikamenter som har nådd fram til rutinemessig bruk på dette området. Den mest brukte kombinasjonen består av en kalsinevrinhemmer, som i økende grad betyr takrolimus framfor det tidligere mest brukte ciklosporin, samt mykofenolat, og i tillegg prednisolon som etter hvert trappes ned til lavest mulige dose, eventuelt seponering. Denne behandlingen er gjerne supplert med en eller flere doser av antistoff mot interleukin 2 eller et mer eller mindre spesifikt antistoff mot T celler. Eventuelle rejeksjonsepisoder vil man stort sett først forsøke å reversere med økning av glukokortikoid (metylprednisolon intravenøst), og dersom dette ikke er tilstrekkelig vil et lymfocytt-utslettende antistoff bli gitt. Det mest aktuelle alternativet til den skisserte behandlingsprotokollen, er at man i en del tilfeller vil bytte ut kalsinevrinhemmer med en mTOR-hemmer som everolimus eller sirolimus.   

Figur 1. Immunsuppressivas angrepspunkter for hemming av aktivering av T-cellerespons ved antigenpresentasjon.

Kalsinevrinhemmere: takrolimus og ciklosporin

Etter at ciklosporin ble introdusert på slutten av 1970-tallet, var dette lenge det viktigste og mest brukte immunsuppressiv. Etter hvert har imidlertid takrolimus overtatt den posisjonen. Begge virker ved å hemme en intracellulær fosfatase, kalsinevrin, som normalt bidrar til defosforylering av NFAT (nuclear factor of activated T-cells) i lymfocyttene. Dette er et viktig trinn fordi NFAT kan translokeres til cellekjernen og mediere transkripsjon av interleukin-2 og andre cytokiner som stimulerer T celleproliferasjonen som ledd i aktivering av T-cellene (Figur 1). Ved å hemme NFAT får man altså en T-celle –spesifikk immunsuppresjon (2). En forskjell på de to medikamentene er at de danner kompleks med hver sine intracellulære proteiner samt noen nyanser i øvrige virkningsmekanismer.  Et viktig trekk ved kalsinevrinhemmerne er at de er substrater for transportproteiner som P-glykoprotein og at de omdannes via CYP-enzymer (CYP=cytokrom P-450) til et stort antall metabolitter som for det meste er inaktive. Både takrolimus og ciklosporin omsettes av CYP3A4 og CYP3A5, men det ser ut til at CYP3A5 har noe større betydning for takrolimus. Betydelig variabilitet i enzymaktiviteten kan dels tilskrives varianter av genotyper og dels miljøfaktorer. Aktiviteten av CYP-enzymer blir også påvirket av andre legemidler, og disse forhold gjør at kalsinevrinhemmerne er utsatt for legemiddelinteraksjoner (se Tabell 1). Et forhold som er viktig å være klar over når pasienter har diaré, er at takrolimuskonsentrasjonen i blodet nærmest konsekvent viser økning opp mot det tredobbelte – i motsetning til hva man kanskje ville forvente. Dette skyldes antagelig en redusert aktivitet av P-glykoprotein i tarmen ved diaré, og dette proteinet begrenser normalt biotilgjengeligheten ved å pumpe takrolimus ut i tarmlumen (3). Siden blodkonsentrasjonen øker blir det nødvendig å redusere dosen, og da er det spesielt viktig å være oppmerksom på at dosen må økes igjen når diaréen er over, så man unngår en periode med for svak immunsuppresjon.

Ulempen med kalsinevrinhemmerne er bivirkninger i form av fallende GFR, utvikling av diabetes, hypertensjon og effekt på blodlipider som gir økt kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. I tillegg kommer infeksjoner og maligniteter som følge av immunsuppresjon generelt. De senere år er det gjennomført studier som har gitt grunnlag for lavere dosering av immunsuppressiva, men ved en enda bedre individuell tilpasning av doseringen er det håp om at man kan ytterligere redusere bivirkningene.

Proliferasjonshemmere: Mykofenolat og azatioprin

Mykofenolat er egentlig et gammelt medikament som fikk en renessanse ved at man utredet den immunhemmende effekten og fikk formuleringer med tilfredsstillende biotilgjengelighet. Dette legemidlet hemmer proliferasjon, det virker både på B- og T-celler og har vist seg å være gunstig i kombinasjon med kalsinevrinhemmer. Det er også en fordel at bivirkningsprofilene og legemiddelinteraksjonene ikke er sammenfallende; de som er aktuelle er vist i Tabell 2.

Problemene med mykofenolat er knyttet til benmargshemming samt diaré, og i klinikken kan det være vanskelig å avgjøre om årsaken er mykofenolat, CMV-infeksjon eller behandlingen av CMV. I slike situasjoner vil det imidlertid ofte være nødvendig å redusere dosen eller seponere, noe som naturligvis er en svakhet ved mykofenolat. Produsentens doseanbefalinger har angitt fast dose som ikke en gang kompenserer for kroppsvekt hos voksne. For å optimalisere behandlingen forsøker man seg her også med konsentrasjonsmålinger. Det har imidlertid vist seg vanskelig å finne sterk korrelasjon mellom målt konsentrasjon og kliniske effekter. Som alternativ til den typiske ett-punktsmålingen i en prøve tatt umiddelbart før dose, har man kommet fram til såkalt «forkortet AUC» som går ut på at man tar tre prøver på definerte tidspunkter (eks før dose samt 30 min og 2 timer etter) og så bruker man en kalkulator som estimerer AUC. For denne typen måling har man kunnet definere et terapeutisk område både for nyretransplanterte og ved andre indikasjoner (mer om dette på vår webside (4)).

Selv om mykofenolat har en mindre komplisert kjemi enn kalsinevrinhemmerne, er ikke farmakokinetikken helt enkel. Medikamentet er over 97 % proteinbundet og omsetningsveien er primært glukuronidering via UGT-enzymene. Glukuronidforbindelsen (MPAG) utskilles via galle og kan deretter undergå enterohepatisk resirkulering. Da kan man få en ekstra topp i plasmakonsentrasjonen som kan komme ganske sent i doseintervallet. Det er ytterligere kompliserende at ciklosporin (men ikke takrolimus) påvirker utskillelsen til galle. Antagelig er det variasjonen i den forsinkede plasmatoppen som også bidrar til å gjøre konsentrasjonen foran neste dose mindre forutsigbar. Tilslutt skal det nevnes at forløpet av plasmakonsentrasjon er forskjellig for de ulike preparatene idet preparater med mykofenolsyre/salt generelt har en flatere kurve enn mykofenolatmofetil.

Azatioprin virker proliferasjonshemmende ved at tiopurinskjelettet bygges inn i DNA og RNA i stedet for guanin. Medikamentet var sterkt bidragende til starten av transplantasjonsæraen. På 90-tallet ble det imidlertid i stor grad erstattet av mykofenolat, og i dag brukes azatioprin som alternativ til mykofenolat hos transplanterte kvinner som planlegger graviditet og i andre situasjoner hvor mykofenolat ikke er ønskelig. Azatioprin har forøvrig fått en renessanse i behandling av immunsykdommer som inflammatorisk tarmsykdom og revmatoid artritt – også som supplement til de nye biologiske legemidlene. I dag har man også god mulighet for å styre azatioprin-behandlingen ved måling av nivået av de aktive metabolittene tioguaninnukleotider (6-TGN).

Glukokortikoider: Prednisolon og metylprednisolon

I forbindelse med transplantasjon gis det en eller flere injeksjoner av metylprednisolon, og glukokortikoidbehandlingen fortsettes med peroral prednisolon i nedtrappende doser. Dette er altså tredje komponent i den vanligste vedlikeholdsbehandlingen. Bivirkningene av glukokortikoidene er velkjente, og det er gjort mye for å minimalisere eller eliminere bruken i transplantasjonssammenheng. Når slike forsøk ofte har negativt utfall, har det antagelig sammenheng med den sammensatte virkningen av glukokortikoider på immunreaksjonen. Prednisolon har genomiske effekter både via glukokortikoidreseptor og etter transkripsjon, dessuten non-genomiske mekanismer (5). I en studie på levertransplanterte har vi også vist at det er betydelig variasjon i forholdet mellom aktivt prednisolon og inaktivt prednison, selv om det er prednisolon som blir gitt (6). På Figur 1 er prednisolon plassert med piler i forskjellige retninger for å representere mangfoldet i virkningsmekanismen fra antigenpresentasjon til cellekjernens regulering av cytokinekspresjon.

I den gjeldende protokollen for nyretransplanterte er bruken av glukokortikoid i starten noe redusert fra tidligere praksis, og det anbefales at man skal være nede på prednisolon 2,5-5 mg daglig etter et halvt år og forsøke seponering etter ett år hos utvalgte pasienter. Internasjonalt er bruken av glukokortikoid omdiskutert, noen sentra unngår dette fra start men bruker da polyklonalt antitymocyttglobulin som induksjonsbehandling. Oppslagsverket UpToDate har en balansert oppsummering av bruken av prednisolon ved nyretransplantasjon (7).

Hemmere av mTOR: Everolimus og sirolimus

Disse medikamentene har ikke den negative virkning på nyrefunksjonen som karakteriserer kalsinevrinhemmerne, og er derfor lansert som alternativer til disse. Sirolimus og everolimus har felles virkningsmekanisme, men en forskjell er at halveringstiden er betydelig lengre for sirolimus (2-3 døgn, mot ca 1 døgn for everolimus). Intracellulært bindes disse medikamentene til det samme bindingsprotein som takrolimus, FKBP12. De påvirker imidlertid ikke kalsinevrin, men hemmer et kompleks (mTORC1) som blant annet består av en kinase som har fått navnet justert til «mechanistic target of rapamycin» (mTOR). Komplekset destabiliseres og dermed hemmes fosforyleringen av proteiner som igjen medfører nedsatt celleproliferasjon, og dette rammer aktiveringen av både T-celler og B-celler (2). Virusinfeksjoner og PTLD (post transplantation lymphoproliferative disease) forekommer tydeligvis sjeldnere ved bruk av mTOR-hemmere. Eksempelvis vil immunsupprimerte være utsatt for reaktivering og infeksjon av BK-virus, et polyomavirus som kan gi alvorlig nyreaffeksjon (8). En fersk studie antyder at mTOR-hemmere virker direkte hemmende på BK-virus, mens takrolimus faktisk stimulerer og dermed øker forekomsten av BK-nefropati (9). Den antiproliferative effekten gjør for øvrig at disse og andre mTOR-hemmere nå også får en plass i kreftbehandling.

Selv om man med mTOR-hemmerne unngår de typiske nyrekomplikasjonene ved kalsinevrinhemmere, har de også sine bivirkninger. Den viktigste begrensningen er at de i kraft av sin virkningsmekanisme også kan virke hemmende på sårtilheling. Dermed har man vært tilbakeholden med å satse på disse fra transplantasjonstidspunktet, så utprøvningene dreier seg om å erstatte kalsinevrinhemmerne helt eller delvis først etter noen uker eller måneder. Så langt har ikke disse legemidlene overtatt som førstevalg, men benyttes i økende grad der man spesielt vil unngå kalsinevrinhemmer.

Så langt ser det ut til at begge disse mTOR-hemmerne er substrat for de samme CYP-enzymer (CYP3A4 og CYP3A5) og legemiddeltransportører (P-glykoprotein) som kalsinevrinhemmerne og dermed er utsatt for de samme legemiddelinteraksjonene (se Tabell 1). Spesielt har vi sett eksempler på at samtidig bruk av systemiske soppmidler som vorikonazol kan gjøre at dosering av everolimus og sirolimus må reduseres til en brøkdel (10).  Siden halveringstiden er relativt lang, er det viktig å kontrollere for endringer i blodkonsentrasjonen ved oppstart av medikamenter som kan medføre slike interaksjoner med mTOR-hemmere, og enda mer ved seponering av det interagerende medikamentet siden man da risikerer at konsentrasjonen av mTOR-hemmer blir så lav at det er fare for avstøtning hvis ikke dosen justeres opp igjen.

Belatacept

Det nyeste av immunsuppressiva som er godkjent for bruk ved organtransplantasjon her i landet, er belatacept. Dette er et fusjonsprotein som består av modifisert Fc-fragment av humant IgG koblet til det ekstracellulære domenet av humant T-lymfocyttantigen (CTLA-4), og det demper aktiveringen av T-celler ved å binde seg til molekyler på den antigenpresenterende cellens overflate (CD80 og CD86) og derved hemme det kostimulerende signalet som er nødvendig for full aktivering av T-cellen. Kliniske forsøk har vist betydelig bedre nyrefunksjon hos nyretransplanterte som er behandlet med belatacept i stedet for ciklosporin. Belatacept må gis parenteralt med ukers mellomrom, noe man kan se på som upraktisk, men også en fordel med tanke på etterlevelse. Innvendingen mot mer utbredt bruk av belatacept så langt, er at man ser flere og til dels alvorlige rejeksjonsepisoder hos noen pasienter. Det er håp om at man ved immunologiske og farmakologiske undersøkelser skal kunne identifisere pasienter hvor denne form for hemming av kostimulerende signal ikke vil være tilstrekkelig, og benytte andre alternativ til disse pasientene (11).

Basiliksimab, antitymocytt-globulin og nyere antistoffer

Basiliksimab er et antistoff mot interleukin-2 reseptor og gis i forbindelse med transplantasjon, oftest med tillegg av en enkelt senere dose. Såkalt induksjonsbehandling med antitymocytt immunglobulin (polyklonalt antistoff som utsletter lymfocyttene) brukes mest ved nord-amerikanske sentra, mens det i Europa brukes hovedsakelig for behandling av steroidresistent rejeksjon. For øvrig kommer det en rekke monoklonale antistoffer med ulike angrepspunkter som markører på celleoverflaten av subpopulasjoner av immunceller, mediatorer i signaltransduksjon, faktorer i komplementsystemet med mer. Noen av disse som for eksempel rituximab og alemtuzumab brukes i noen grad på spesielle indikasjoner også innenfor organtransplantasjon, men blir ikke nærmere omtalt her.

Farmakogenomikk – interaksjoner – populasjonsmodeller – beslutningsstøtte

Farmakogenomikk beskriver hvordan genetisk variasjon (genotyper og genuttrykk) påvirker den individuelle respons på legemidler (12). Immunsuppressiva er en legemiddelgruppe med mange eksempler på betydningen av farmakogenomikk som årsak til betydelig inter- og intraindividuell variasjon. Varianter i genotyper og effekt på aktivitet av metaboliserende enzymer (CYP, UGT mfl) og transportproteiner (P-glykoprotein, MDR2 mfl) har utvilsomt betydning, men på grunn av kompleksiteten er det også krevende å dokumentere betydningen av hver enkelt faktor. Eksempler på faktorer som har tydelig effekt på takrolimus er genotypen av CYP3A5 samt aktiviteten av P-glykoprotein i tarm slik den endres under diaré. Slike faktorer gir også rom for et ganske bredt spekter av klinisk betydningsfulle interaksjoner med andre medikamenter.

Etter hvert som betydningen av mange slike faktorer blir kartlagt og kvantifisert, oppstår problemet med å tolke nettoeffekten; hvilken betydning har det for doseringen til den enkelte pasient? Dette forsøker man å imøtekomme ved utvikling av såkalte populasjonsmodeller, en form for avanserte algoritmer hvor alle kjente kofaktorer kan integreres med observerte konsentrasjonsforløp hos sammenlignbare individer. Slike modeller er kommet et stykke på vei (13), men den neste utfordringen er å få disse modellene integrert i beslutningssystemer som er koblet til pasientens elektroniske journal, såkalte «dashboard systems» (14). Dette er vel så krevende, men vil sannsynligvis medføre forbedring og forhåpentlig bli mulig ved videreutvikling av journalsystem som er mer modulære.

Referanser

1. Størset E, Åsberg A, Hartmann A, Reisæter AV, Holdaas H, Skauby M, et al. Low-target tacrolimus in de novo standard risk renal transplant recipients: A single-centre experience. Nephrology (Carlton, Vic). 2016;21(10):821-7.
2. Wiseman AC. Immunosuppressive Medications. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(2):332-43.
3. Lemahieu W, Maes B, Verbeke K, Rutgeerts P, Geboes K and Vanrenterghem Y. Cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein activity and assimilation of tacrolimus in transplant patients with persistent diarrhea. Am J Transplant. 2005;5(6):1383-91.
4. Bergan S. Mykofenolat-AUC [web site]. Available at: http://anx.no/kalkulatorer/mpa-auc/. Accessed Sept 23 2016.
5. Czock D, Keller F, Rasche FM and Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):61-98.
6. Sæves I, Line P-D and Bergan S. The Pharmacokinetics of Prednisolone and Prednisone in Adult Liver Transplant Recipients Early After Transplantation. Ther Drug Monit. 2012;34(4):452-59.
7. Miller BW and Brennan DC. Withdrawal or avoidance of glucocorticoids after renal transplantation [web site] 21.6.2016. Available at: http://www.uptodate.com/contents/withdrawal-or-avoidance-of-glucocorticoids-after-renal-transplantation. Accessed Sept 23 2016.
8. Midtvedt K. [Infections in immuno suppressed children]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2005;125(13):1884.
9. Hirsch HH, Yakhontova K, Lu M and Manzetti J. BK Polyomavirus Replication in Renal Tubular Epithelial Cells Is Inhibited by Sirolimus, but Activated by Tacrolimus Through a Pathway Involving FKBP-12. Am J Transplant. 2016;16(3):821-32.
10. Saad AH, DePestel DD and Carver PL. Factors influencing the magnitude and clinical significance of drug interactions between azole antifungals and select immunosuppressants. Pharmacotherapy. 2006;26(12):1730-44.
11. de Graav GN, Bergan S, Baan CC, Weimar W, van Gelder T and Hesselink DA. Therapeutic Drug Monitoring of Belatacept in Kidney Transplantation. Ther Drug Monit. 2015;37(5):560-7.
12. Evans WE and McLeod HL. Pharmacogenomics–drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538-49.
13. Størset E, Åsberg A, Skauby M, Neely M, Bergan S, Bremer S, et al. Improved Tacrolimus Target Concentration Achievement Using Computerized Dosing in Renal Transplant Recipients-A Prospective, Randomized Study. Transplantation. 2015;99(10):2158-66.
14. Hicks JK, Crews KR, Hoffman JM, Kornegay NM, Wilkinson MR, Lorier R, et al. A clinician-driven automated system for integration of pharmacogenetic interpretations into an electronic medical record. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(5):563-66.

Andreas Lossius.

Av Andreas Lossius, Lege og postdoktor, Nevrologisk avdeling Ahus og OUS, og Immunologisk avdeling, OUS Rikshospitalet.

Multippel sklerose er en kronisk betennelsessykdom i sentralnervesystemet som rammer unge voksne. Den utløsende årsaken er ikke kjent, men flere genetiske og miljømessige risikofaktorer til sykdommen har blitt funnet. Behandling som retter seg mot den adaptive komponenten av immunsystemet ser ut til å være svært effektiv, og det siste tiåret har en rekke nye medikamenter blitt godkjent.

Genetiske risikofaktorer

Arvbarheten ved multippel sklerose (MS) er anslått til å ligge et sted mellom 25% og 76% (1). Dette forteller oss at vi trenger studier av både gener og miljø for å forstå hvorfor noen utvikler sykdommen. Den sterkeste genetiske assosiasjonen til MS ble funnet allerede på begynnelsen av 70-tallet og er knyttet til bestemte HLA-molekyler (2). Senere ble det funnet at dette mest sannsynlig er knyttet til allelet for HLA DRB1*15:01, som øker sykdomsrisikoen to til tre ganger (3). Funksjonen til HLA-molekyler er å fasilitere presentasjon av antigener for T-celler, som er en type lymfo-cytter i det adaptive immunsystemet.

En HLA-assosiasjon indikerer derfor at den adaptive immunresponsen i alle fall hos en andel av MS-pasientene kan være rettet mot et ennå ukjent antigen – et autoantigen eller et infeksiøst agens. I nyere tid har det blitt gjort store genetiske studier, såkalte genomvide assosia-sjonsstudier, som har identifisert over 100 nye gener som kan være assosiert med MS (4). Blant disse genene er det en overhyppighet av gener som er viktige for immun-systemet, noe som ytterligere støtter hypotesen om at immunsystemet er involvert i årsaken til sykdommen.

Miljøets betydning

Biologiske søsken til individer med MS har en sykdomsrisiko på tre til fire prosent, mens adopterte søsken har en risiko på rundt 0,1 prosent, som er den samme som resten av befolkningen (5). Dette viser at den økte sykdomsrisikoen hos biologiske søsken er genetisk betinget, og miljøfaktorene ved MS må derfor være utbredt i befolkningen og ikke begrenset til enkelte familier. Såkalte migrasjonsstudier, der man har studert sykdomsrisikoen hos individer som har flyttet fra områder med høy til lav forekomst, viser at risikoen for MS reduseres hvis man flytter i barneår eller tidlig ungdomsår (6). De miljøfaktorene som mest konsistent er vist å være assosiert med MS er infeksjon med Epstein-Barr virus (EBV), røyking og lave nivåer av vitamin D i blodet (7).

For EBV er det vist at så godt som alle pasienter med MS har hatt infeksjonen (8). Dette må imidlertid sees opp mot at 90 til 95% av alle friske voksne også er seropositive for viruset, noe som viser at smitte med EBV ikke er en tilstrekkelig årsaksfaktor for å utvikle sykdommen. Hvis man ikke blir smittet med EBV i tidlige barneår, men møter viruset først noe senere i livet, utvikler mer enn halvparten av de smittede infeksiøs mononukleose. Det å utvikle infeksiøs mononukleose øker i seg selv risikoen for å få MS omtrent to ganger (8).

Det er også flere epidemiologiske studier som tyder på at røyking øker sykdomsrisikoen nesten like mye (9). En studie viste også at det kan være en dose-respons-sammenheng for kumulativ røykedose (10).

Hvis man ser på utbredelsen av MS på verdensbasis, er det en tendens til at MS er hyppigere i områder som ligger lengre bort fra ekvator, der også  sollysets intensitet er mindre (11). En hypotese som kan forklare dette er en mulig sammenheng mellom lave nivåer av vitamin D og risiko for å utvikle MS (12). Selv om en rekke studier støtter en slik sammenheng (13, 14), er det fortsatt ikke slått fast hvorvidt lave nivåer av vitamin D har en kausal rolle ved MS (15).

Hos pasienter med MS aktiveres T- og B-celler i sekundære lymfoide organer som i cervicale lymfeknuter. De aktiverte lymfocyttene fraktes med blodbanen og binder seg til endotelet i blod-hjerne-barrieren og krysser denne. I hjernen reaktiveres de og gjøre skade på myelin, oligodendrocytter og aksoner. Fingolimod er en sfingosin-1-fosfat-reseptor-antagonist som hindrer lymfocyttene i å forlate lymfeknutene. Natalizumab er et monoklonalt antistoff som binder seg til α4β1-integrinet på lymfocytter, blokkerer molekylære interaksjoner med endotelceller og dermed hindrer cellene i å passere over blod-hjerne-barrieren. Rituximab og ocrelizumab er monoklonale antistoff mot CD20-antigenet på overflaten av B-celler. Alemtuzumab er spesifikt for CF52-antigenet som finnes på overflaten av både T- og B-celler. Teriflunomid og kladribin hemmer DNA-syntesen i prolifererende lymfocytter, mens daclizumab er et monoklonalt antistoff spesifikt for CD25-molekylet som uttrykkes av aktiverte T-celler. Virkningsmekanismene til interferoner, glatirameracetat og dimetylfumarat er ikke fullstendig klarlagt, og disse er ikke med i figuren.

Skade både i grå og hvit substans

Ved MS finnes det avgrensede lesjoner i både hvit og grå substans i hjernen og ryggmargen (16). Tidligere trodde man at MS nesten utelukkende affiserte hvit substans, men det har etter hvert blitt klart at patologien i grå substans kan være like uttalt (17), og at den også kanskje korrelerer bedre med funksjonssvikten over tid (18). Lesjoner i hvit substans består typisk av perivaskulære infiltrater av aktiverte mikroglia, makrofager og lymfocytter (16). I disse lesjonene skjer det en demyelinisering, men det er også en uttalt grad av skade på selve aksonene (19). Ved langtkommen MS har man funnet ansamlinger av en type lymfocytter kalt B-celler i hjernehinnene (20). Noen studier har også vist at slike ansamlinger av B-celler er assosiert med lesjoner i den underliggende grå substansen (21).

Starter sykdomsprosessen i immunsystemet eller sentralnervesystemet?

Vi vet ikke sikkert om sykdoms-prosessen ved MS starter i sentralnervesystemet, og at infiltrasjonen av immunceller skjer som en konsekvens av dette, eller om immuncellene trigges andre steder i kroppen, for deretter å søke til hjernen og ryggmargen der de gjør skade. Den siste hypotesen er den som ansees som mest sannsynlig per i dag, og dette synet støttes av at behandling som er rettet mot immunsystemet ser ut til å være svært effektiv. Hvis sykdomsprosessen ved MS primært drives av immunsystemet, vil vi kunne forvente at pasienter som får adekvat behandling utvikler mindre grad av funksjonssvikt på lang sikt. Det finnes imidlertid ennå ikke nok data til at vi kan konkludere sikkert om dette.

Immunmodulerende behandling ved MS

Både T-celler og B-celler aktiveres i sekundære lymfoide organer, som lymfeknuter eller milt. Hjernens lymfesystem dreneres til dype cervicale lymfeknuter (22, 23), og det er vist at B-cellene i hjernen til MS-pasienter er beslektet med B-cellene som finnes i cervicale lymfeknuter (24). For å komme inn i hjernen må T-cellene og B-cellene forlate lymfeknutene, vandre med blodbanen og krysse blod-hjerne-barrieren. Immunmodulerende behandling ved MS i dag har ulike angrepspunkt for T- og B-celler på deres vandring til sentralnervesystemet. En illustrasjon av dette er gitt i figuren over.

Behandlingsprinsippet ved MS følger gjerne en trappetrinnmodell der en skiller mellom første-, annen- og tredjelinjebehandling. Selv om dette prinsippet for medikamentvalg kan være en nyttig rettesnor, vil det likevel være nødvendig å tilpasse behandlingen til pasientenes individuelle behov og ønsker, og det kan enkelte ganger være riktig å velge annen- eller tredjelinjepreparater med en gang.

Førstelinjepreparater ansees som relativt sikre, men vil være effektive hos bare en andel av pasientene. Interferoner, glatirameracetat, teriflunomid og dimetylfumarat regnes til denne gruppen, og de to siste er perorale behandlingsalternativ ved MS. Hos pasienter som viser tegn til sykdomsaktivitet til tross for denne behandlingen, gir man i stedet et annenlinjepreparat som natalizumab eller fingolimod. Natalizumab administreres intravenøst og fingolimod peroralt. En fryktet bivirkning ved langvarig bruk av natalizumab er progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som skyldes en reaktivering av polyomaviruset JC (JC-virus) i hjernen og rammer 4 av 1000 pasienter som er seropositive for dette viruset. Hvis pasienten er seropositiv for JC-virus, velges derfor gjerne fingolimod eller et annet preparat. Rituximab, et monoklonalt antistoff mot CD20-antigenet på B-celler, brukes også mye som et annenlinjepreparat i Sverige, til tross for at dette preparatet ikke er godkjent til bruk mot MS. En annen, mer humanisert utgave av anti-CD20-antistoffet, ocrelizumab, har nylig vist god effekt i fase 3-studier ved MS og vil sannsynligvis bli sluppet på markedet om ikke lenge. Andre medikamentelle alternativer som vil kunne bli tilgjengelige i løpet av få år er kladribin, en syntetisk purinanalog, og daclizumab, et monoklonalt antistoff mot CD25 på aktiverte T-celler.

Som tredjelinjebehandling regnes ofte alemtuzumab, et monoklonalt antistoff mot antigenet CD52, som finnes på overflaten av både T- og B-celler. Fordelen med dette medikamentet er at det gis som induksjonsbehandling, det vil si at behandlingen gis over en uke, og deretter på nytt først ett år etter første behandlingssyklus. Ulempen er at om lag en tredjedel av pasientene utvikler sekundære autoimmune sykdommer. Selv om det oftest dreier seg om autoimmun tyroidealidelse, er det også beskrevet tilfeller med immunologisk trombocytopeni og Goodpasture syndrom. Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon har vist svært lovende resultater i fase 2-studier, men mange etter-lyser randomiserte kontrollerte studier der denne behandlingen sammenliknes med noen av de mest effektive medikamentene (25).

Mulige fremtidige behandlingsmuligheter for progressiv MS

Immunmodulerende behandling er effektivt ved attakkpreget MS, kjent som ”relapsing-remitting MS”, men  ser ut til å ha dårlig effekt ved primær og sekundær progressiv MS. Nylig har imidlertid to fase 3-studier vist lovende resultater for biotin (26) og ocrelizumab (27). For ocrelizumab spekuleres det på om effekten ved primær progressiv MS gjelder en undergruppe av pasientene som har påvisbar betennelse i sentralnervesystemet.

Referanser

1. Hawkes, C. H., and A. J. Macgregor. 2009. Twin studies and the heritability of MS: a conclusion. Mult Scler 15: 661-667.
2. Naito, S., N. Namerow, M. R. Mickey, et al. 1972. Multiple sclerosis: association with HL-A3. Tissue Antigens 2: 1-4.
3. Sawcer, S., G. Hellenthal, M. Pirinen, et al. 2011. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 476: 214-219.
4. Beecham, A. H., N. A. Patsopoulos, D. K. Xifara, et al. 2013. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 45: 1353-1360.
5. Ebers, G. C., A. D. Sadovnick, and N. J. Risch. 1995. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group. Nature 377: 150-151.
6. Gale, C. R., and C. N. Martyn. 1995. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 47: 425-448.
7. Loken-Amsrud, K. I., A. Lossius, O. Torkildsen, et al. 2015. Impact of the environment on multiple sclerosis. Tidsskr Nor Laegeforen 135: 856-860.
8. Lossius, A., J. N. Johansen, O. Torkildsen, et al. 2012. Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis-association and causation. Viruses 4: 3701-3730.
9. Handel, A. E., A. J. Williamson, G. Disanto, et al. 2011. Smoking and multiple sclerosis: an updated meta-analysis. PLoS One 6: e16149.
10. Hedstrom, A. K., J. Hillert, T. Olsson, et al. 2013. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol 28: 867-874.
11. Simpson, S., Jr., L. Blizzard, P. Otahal, et al. 2011. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 82: 1132-1141.
12. Goldberg, P., M. C. Fleming, and E. H. Picard. 1986. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D. Med Hypotheses 21: 193-200.
13. Munger, K. L., L. I. Levin, B. W. Hollis, et al. 2006. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296: 2832-2838.
14. Salzer, J., G. Hallmans, M. Nystrom, et al. 2012. Vitamin D as a protective factor in multiple sclerosis. Neurology 79: 2140-2145.
15. Belbasis, L., V. Bellou, E. Evangelou, et al. 2015. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol 14: 263-273.
16. Nylander, A., and D. A. Hafler. 2012. Multiple sclerosis. J Clin Invest 122: 1180-1188.
17. Bo, L. 2009. The histopathology of grey matter demyelination in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl: 51-57.
18. Calabrese, M., C. Romualdi, V. Poretto, et al. 2013. The changing clinical course of multiple sclerosis: a matter of gray matter. Ann Neurol 74: 76-83.
19. Trapp, B. D., J. Peterson, R. M. Ransohoff, et al. 1998. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338: 278-285.
20. Serafini, B., B. Rosicarelli, R. Magliozzi, et al. 2004. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 14: 164-174.
21. Howell, O. W., C. A. Reeves, R. Nicholas, et al. 2011. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 134: 2755-2771.
22. Louveau, A., I. Smirnov, T. J. Keyes, et al. 2015. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523: 337-341.
23. Aspelund, A., S. Antila, S. T. Proulx, et al. 2015. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 212: 991-999.
24. Stern, J. N., G. Yaari, J. A. Vander Heiden, et al. 2014. B cells populating the multiple sclerosis brain mature in the draining cervical lymph nodes. Sci Transl Med 6: 248ra107.
25. Giske, L., V. Laurrak, A. Stoinska-Schneider, et al. 2015. Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose. N. k. f. helsetjenesten, ed.
26. Birnbaum, G., J. Stulc, and T. Snyder. 2016. High Dose Biotin as Treatment for Progressive Multiple Sclerosis. Neurology 86; 16; Supplement P3.039.
27. Comi, G., D. Arnold, A. Bar-Or, et al. 2016. Effect of Ocrelizumab on Disability Progression in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III, Double-Blind, Double-Dummy, Interferon Beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies. Neurology 86 no. 16 Supplement S49.008.