Susanne Gjeruldsen Dudman, overlege dr. med., og Dagny Haug Dorenberg, overlege, Folkehelseinstituttet

Susanne Gjeruldsen Dudman og Dagny Haug Dorenberg

Utbrudd av zikavirusinfeksjon har de siste par årene spredt seg betydelig rundt i verden. I 2015 ble det for første gang påvist spredning til det søramerikanske kontinentet. Viruset spres hovedsakelig ved myggstikk, men også seksuell smitte og smitte fra mor til barn er beskrevet. Det finnes ingen spesifikk behandling for zikafeber og heller ingen vaksine som kan forbygge infeksjon. Det pågår flere vaksinestudier, og det er håp om at vaksine blir tilgjengelig om noen år. Viktigste tiltak for å forebygge infeksjonen er å beskytte seg mot myggstikk.

Etiologi

Zikafeber skyldes infeksjon med zikavirus som er et flavivirus nært beslektet med denguevirus, japansk encefalittvirus, vestnilvirus og gul febervirus. Det finnes to linjer av zikavirus, den afrikanske og den asiatiske. Viruset fikk sitt navn fra Zikaskogen nær Entebbe i Uganda der det først ble isolert hos rhesusape i 1947 (1). Året etter ble viruset påvist i myggarten Aedes africanus, og i 1952 ble de første humane tilfeller av zikafeber diagnostisert i Uganda og Tanzania. Seroprevalensstudier har siden 1964 påvist antistoffer mot viruset i den humane populasjonen fra Afrika og Asia. Samtidig har man påvist viruset i mygg i flere land i Asia, deriblant India, Indonesia og Malaysia.

Aedes-myggen. www.wikipedia.no

Epidemiologi

Forekomsten av zikavirus avhenger av at kompatibel vektor er til stede, og det medfører at endemisk område for viruset samsvarer i stor grad med utbredelse av Aedes-myggen. Denne vektoren kan også overføre infeksjonssykdommer som dengue og chikungunya, som i likhet med zikafeber er tropiske virussykdommer. Utenfor Afrika er det så langt kun Aedes aegypti man har påvist kan overføre zikavirus til mennesker (2, 3). Sirkulasjon av zikavirus vedlikeholdes sannsynligvis primært ved en jungelsyklus mellom ikke-humane primater og myggarter som finnes der. I den urbane syklusen overføres smitten i hovedsak via en invasiv human myggart, fra en viremisk person til en person uten immunitet, og der mennesket blir det viktigste reservoiret for viruset. Dette har sannsynlig vært drivkraften bak de nyoppståtte utbruddene.

Opprinnelig var zikafeber kun kjent i Afrika og deler av Asia, men har spredt seg videre og resulterte i et utbrudd på Yap øyene i Micronesia i 2007, deretter i Fransk Polynesia i 2013-14 og i 2015 i Brasil (1). Resultater fra sekvensanalyser av virus isolert i utbruddene, viste at det var nært beslektet med virus fra Kambodja og tilhørte den asiatiske linjen av viruset (1).

Det har vært spekulert om introduksjonen av zikavirus i Brasil skyldtes fotball-VM i 2014, selv om ingen av de nevnte landene med pågående zikavirusutbrudd deltok (1). Ved en annen stor sportsbegivenhet i Rio de Janerio, Brasil, i august 2014, deltok derimot flere utbruddsland i et internasjonalt kanostevne (4). Videre spredning på det Sør-Amerikanske kontinent, i Karibien og  til Florida nylig, har resultert i at det nå er 73 land som har rapportert lokal smitte med zikavirus. Oppdateringer om den epidemiologiske situasjonen blir publisert regelmessig på nettsidene til det europeiske smitteverninstituttet, ECDC, og WHO (5,6).

Mikrokefali. www.who.int

Smittemåte

Foruten smitte gjennom myggbitt, er det rapportert om tilfeller med smitte fra person til person gjennom sex, både fra menn og kvinner (2). Viruset kan forbli i sæd i flere uker eller måneder, og virusets genmateriale har vært påvist i enkelte tilfeller i opptil åtte måneder, men om det da fortsatt  er smittsomt er uvisst.  Overføring av zikavirus fra mor til barn er bekymringsfullt på grunn av risiko for fostermisdannelser som mikrokefali. Smitte ved blodoverføring kan forekomme siden infeksjonen er asymptomatisk i opptil 80% av tilfellene (7-10). Teoretisk kan også organtransplantasjon tenkes å være en mulig smittemåte, samt laboratoriesmitte og nosokomial smitte.

Sykdomsmanifestasjoner

Symptomer på zikavirusinfeksjon er vanligvis febersykdom med hudutslett, non-purulent konjunktivitt, muskel-og leddsmerter, tretthet og hodepine (6). Sykdommen er oftest mild og varer opptil en uke. Det kliniske bildet er vanskelig å skille fra det som observeres ved dengue- eller chikungunyainfeksjon, men konjunktivitt har vært hyppigere assosiert til zika enn chikungunya. Selv om trombocytopeni og blødningstendens har oftere vært knyttet til dengueinfeksjon, har det også vært rapportert ved zikafeber (11). Mer sjelden kan alvorlige komplikasjoner oppstå f.eks. meningoencefalitt, myelitt og Guillain-Barré syndrom (12-14).

WHO erklærte internasjonal folkehelsekrise i februar 2016 etter rapporter om mange tilfeller av mikrokefali hos barn født av mødre som hadde blitt smittet med zikavirus under utbruddet i Brasil (15). Etterhvert forelå det nok epidemiologiske data og forskningsresultater som støttet hypotesen om at zikavirus kunne føre til alvorlige neurologiske fostermisdannelse som mikrokefali (16-19). Zikavirusinfeksjon i svangerskapet ser ut til å kunne gi vertikal infeksjon hos barnet selv hos mødre uten symptomer. Viruset er nevrotropt og derfor mest alvorlig for fosteret  i 1. og 2. trimester når det sentrale nervesystemet er i utvikling. Det fullstendige kliniske bildet ved zikavirusinfeksjon hos det ufødte barnet er ikke helt kartlagt ennå, men tilstanden kalles «zika kongenitalt syndrom».

Dagens Zica-utbredelse fra European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 28. november 2016.

Diagnostikk

Inkubasjonstiden er oftest mellom 3-12 dager (20). Ved akutt sykdom etter reise anbefales å teste for alle de tre tilstander (Dengue, Chikungunya og Zika) siden klinikk og endemisk område er overlappende.

Zikavirus kan påvises ved nukleinsyrepåvisning som polymerase kjedereaksjon (PCR) og virusisolasjon ved dyrkning ved akutt sykdom. Sjansen for viruspåvisning er størst de første 3-5 dager etter symptomdebut i blod, og i urin noe senere, primært mellom dag 8-21. Zikavirusets genmateriale har vært detektert i fullblod opptil 58 dager (men lot seg ikke dyrke), og under graviditet har det blitt påvist opptil 10 uker etter symptomdebut. Viruset har også vært påvist i fostervann, samt i hjerne hos barn smittet under svangerskap (21).

Serologisk påvisning av IgM-antistoffer mot zikaviruset er mulig fra 5-12 dager etter symptomer og kan forbli positiv i opptil tre måneder eller lengre. Spesifikke IgG-antistoffer dannes først i gjennomsnitt 9 dager etter symptomer og senest innen 4 ukers tid. Kryssreaksjoner med IgG-antistoffer mot andre flavivirus kan skape tolkningsproblemer, særlig for pasienter som har vært gulfeber vaksinert eller har vært smittet med denguevirus tidligere. Kraftig boostring av IgG antistoffer kan sees ved «sekundær» flavivirusinfeksjon, mens IgM-antistoff responsen kan være svak eller fraværende. I disse tilfellende kan en spesifikk virusnøytralisasjonstest være avklarende.

Diagnostikk ved zikafeber. Illustrasjon ved Susanne Dudman.

Forekomst i Norge

Innenlands smittede tilfeller med zikafeber har ikke vært rapportert i Norge. Det har ikke vært påvist vektorbåren smitte i noen europeiske land så langt, men siden kompetent vektor forekommer i flere sørlige europeiske land overvåkes myggpopulasjonen. Det første norske importerte tilfellet ble påvist hos en norsk reisende etter hjemkomst fra Tahiti i 2013. Det siste året har zikavirusinfeksjon vært bekreftet hos over 30 personer ved laboratoriet på Folkehelseinstituttet per i dag, hvorav elleve som var akutte importtilfeller oftest etter reise til Sør-Amerika (20). Zikafeber-infeksjon har vært meldingspliktig til MSIS siden 28.10.2016.

Behandling

Det finnes ingen spesifikke antivirale midler mot zikainfeksjon, men det foregår mange studier som tester effekt av ulike legemidler mot zikavirus. Noen av studiene retter seg mot proteaseenzymet NS2B/NS3 som er en viktig del av virusreplikasjonen (22).

Zikafeber kan behandles symptomatisk med antipyretika og antiflogistika ved behov.

Profylakse

Zikainfeksjon forebygges ved beskyttelse mot myggstikk ved bruk av heldekkende klær, myggnett og myggmidler. Ettersom infeksjon også skjer ved seksuell og vertikal smitte har både WHO og ECDC utarbeidet retningslinjer for forebygging av smitte hos eksponerte personer og gravide (23, 3).

Det finnes også risikovurderinger med hensyn til smitte ved blodoverføring (24).

Flere studier pågår der ulike vaksinekandidater undersøkes for effekt mot zikavirusinfeksjon og preliminære resultater fra rhesusape-forsøk er lovende (25). To vaksiner er allerede i fase I klinisk utprøvning I USA og Canada (26). Det er derfor håp om at det i løpet av noen få år kan komme en vaksine for å forebygge zikavirusinfeksjon hos gravide som er den gruppen som vil kunne ha størst nytte av slik profylakse.

Referanser

1. Wikan N and Smith DR. Zika virus: history of a newly emerging arbovirus. Lancet Infect Dis 2016; 16: e119–26.
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid Risk Assessment. Zika virus disease epidemic. Ninth update, 28 October 2016. Stockholm: ECDC; 2016.
3. World Health Organisation. Charrel R.N et al. Background review for diagnostic test development for Zika virus infection. http://www.who.int/bulletin/volumes/94/8/16-171207/en/
4. Zanluca et al. First report of autochthonous transmission of zika virus in Brasil. Mem Inst Oswaldo Cruz, 2015 Jun; 110(4).
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Zika Outbreak. Countries with transmission. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection/zika-outbreak/Pages/Zika-countries-with-transmission.aspx
6. World Health Organisation. Zika. Available from: http://www.who.int/csr/disease/zika/en/
7. Musso et al.Potential sexual transmission of Zika virus. Emerg Infect Dis. 2015 Feb;21(2):359-61.
8. Foy BD et al.Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA. Emerg Infect Dis. 2011 May;17(5):880-2
9. Musso D, et al.Potential for Zika virus transmission through blood transfusion demonstrated during an outbreak in French Polynesia, November 2013 to February 2014. Euro Surveill. 2014; 19 (14).
10. Motta IJ, Spencer BR, Cordeiro da Silva SG, Arruda MB, Dobbin JA, Gonzaga YB, et al. Evidence for  transmission of Zika virus by platelet transfusion. N Engl J Med. Epub 2016 Aug 17.
11. Karimi O et al Thrombocytopenia and subcutaneous bleedings in a patient with Zika virus infection. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):939-40.
12. Broutet N, et al. Zika Virus as a Cause of Neurologic Disorders. N Engl J Med. 2016 Apr 21;374(16):1506-9.
13. Garcez PP, et al. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science 2016 May 13;352(6287):816-8.
14. Parra B Guillain-Barre Syndrome Associated with Zika Virus Infection in Colombia N Engl J Med 2016 Oct 20;375(16):1513-23.
15. Brasil P, et al. Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro – preliminary report. N Engl J Med 2016 Mar 4.
16. Mlakar J, et al. Zika virus associated with microcephaly. N Engl J Med 2016; 374: 951 – 8.
17. Cauchemez S, et al. Association between Zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013–15: a retrospective study. Lancet. 2016 May 21;387(10033):2125-32.
18. de Araújo TVB et al. Association between Zika virus infection and microcephaly in Brazil, January to May, 2016 Lancet Infect Dis. 2016 Sep 15.
19. Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR. Zika Virus and Birth Defects – Reviewing the Evidence for Causality. N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1981-7.
20. Folkehelseinstituttet. Zika. https://www.fhi.no/sv/smittsomme-sykdommer/zika/
21. Calvet, Guilherme et al. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. The Lancet Infectious Diseases , Volume 16 , Issue 6 , 653 – 660.
22. Chen X. et al. Mechanisms of activation and inhibition of Zika virus NS2B-NS3 protease. Call Rearch 2016 Nov 26(11):1260-3.
23. World Health Organization. Prevention of sexual transmission of Zika virus – Interim guidance update, 6 September 2016 [Internet]. Geneva: WHO; 2016.
    http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204421/1/WHO_ZIKV_MOC_16.1_eng.pdf?ua=1.
24. European Centre for Disease Prevention and Control. Zika and safety of substances of human origin. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection/zika-outbreak/Pages/substances-of-human-origin.aspx
25. Abbink P, Larocca RA, De La Barrera RA, Bricault CA, Moseley ET, Boyd M, et al. Protective efficacy of multiple vaccine platforms against Zika virus challenge in rhesus monkeys. Science. Epub 2016 Aug 4.
26. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Zika virus vaccine research. NIH. 2016.
    https://www.niaid.nih.gov/topics/Zika/ResearchApproach/Pages/vaccineResearch.aspx.

Trond Jenssen

Trond Jenssen, overlege Oslo Universitetssykehus, professor UIT Norges arktiske universitet.

Helsedirektoratet publiserte 20. september 2016 den endelige versjonen av de nye norske retningslinjene for behandling av diabetes på sine hjemmesider. Anbefalingene fins kun i nettversjon, for lettere å kunne revidere dem på et senere tidspunkt. Flere enn 60 personer har arbeidet i mer enn 2 år i 10 forskjellige faggrupper for å komme frem til det endelige resultatet. Dette er første gang norske retningslinjer for behandling av diabetes lages i henhold til GRADE-metoden, et analysesystem for evidensgradering utarbeidet av en gruppe ved McMaster University i Hamilton, Canada (1). Det er for øvrig det samme analysesystemet som anvendes av Cochrane Database Reviews og NICE (The National Insitute for Health and Care Excellence). Ut fra evidensgrad angis den enkelte anbefaling som sterk eller svak. I denne artikkelen vil jeg gjøre rede for de viktigste anbefalingene som gjelder for nyresykdom (kapittel 8).

Siden nyresykdom hos personer med diabetes type 2 hyppig omfatter ikke-diabetisk nyreykdom, trolig i opptil halvparten av tilfellene, har kapitlet fått navnet «Nyresykdom ved diabetes», i stedet for diabetisk nefropati. Den vanligste diagnosen i gruppen med non-diabetisk nyresykdom  er hypertensjonsnefropati (nefrosklerose), men blandingsformer av diabetisk nefropati og hypertensjonsnefropati fins. Dette er ulikt situasjonen ved diabetes type 1, hvor nyresykdom som regel er ensbetydende med diabetisk nefropati, og hvor nøye blodsukkerregulering er den dokumentert beste primærforebyggende behandling.

Generell omtale av kapitlet

Kapittel 8 omtaler blodtrykksbehandling ved diabetes type 1 og 2, kostens proteininnhold, det beskriver en algoritme for kontroll – og henvisning (til nefrolog) av diabetes-pasienter med nyresykdom, og til slutt beskriver kapitlet en «Vær varsom»-plakat for forholdsregler i den generelle medikamentelle behandlingen av personer med nedsatt nyrefunksjon. Blodsukkerreguleringen omtales derimot i retningslinjenes kapittel 5. God blodsukkerregulering forebygger utvikling av nyresykdom ved diabetes type 1 (sterk anbefaling), og ved diabetes type 2 (svak anbefaling). Årsaken til den svake anbefalingen ved diabetes type 2 skyldes heterogene resultat i publiserte studier. Det lar seg sannsynligvis forklare av den heterogene patogenesen for nyresykdom ved diabetes type 2.

Ny nomenklatur for albuminuri

Lavgradig albuminuri har gjennom mange år blitt beskrevet som mikroalbuminuri, og høygradig albuminuri som makroalbuminuri. I henhold til internasjonale laboratoriekonvensjoner erstattes disse to benevnelsene nå med moderat albuminuri (tidligere mikroalbuminuri) og betydelig albuminuri (tidligere makroalbuminuri) (figur 1). Grunnen til dette er misforståelser i forhold til størrelsen på albumin-proteinet versus mengde albuminuri. ”Mikro” og ”makro” viser altså ikke til henholdsvis små eller store partikler, men til mengde i urinen.

Blodtrykksregulering ved diabetes

Retningslinjene anbefaler bruk av ACE inhibitor (ACEi) eller angiotensin-2 receptor blokker (ARB) hos alle personer med diabetes type 1 og minst moderat albuminuri. Ved diabetes type 2 anbefales ACEi eller ARB hos personer med minst moderat albuminuri og hypertensjon (blodtrykk ≥ 140/90). Dokumentasjonen for denne behandlingen ved type 2 diabetes gjelder altså for pasienter som både har hypertensjon og forhøyet albuminuri, og ikke albuminuri alene (som ved type 1 diabetes). Anbefalingene for både type 1 og type 2 diabetes er sterke anbefalinger ut fra litteraturen (2-4). Bruk av ACEi eller ARB som primærprevensjon (forebygge moderat albuminuri) mangler evidens. Man anbefaler heller ikke kombinasjonsbehandling av ACEi og ARB av fare for utvikling av nyresvikt. Målsetningen for behandlingen er ikke bare å senke blodtrykket, en vel så viktig målsetning er å redusere albuminurien, som dermed må kvantiteres og følges under behandlingen.

Figur 2. Algoritme for kontroll og henvisning av diabetespasienten med nyresykdom. Nasjonal faglig retningslinje for behandling av diabetes (Helsedirektoratet). -sterk anbefaling-

Oppfølgingsalgoritme for pasienter med nyreskade

Algoritmen gjengis i figur 2. Estimert GFR ≥60 ml/min/1.73m2 anses som normalt hos eldre personer.

CDK-EPI-formelen for estimering av GFR anbefales brukt av laboratoriene (5). Denne formelen gir mer nøyaktig kalkulering av GFR både når den er lav og i normalområdet, mens den tidligere brukte MDRD-formelen kun er valid når eGFR <60 ml/min/1.73m2. Ved nyoppdaget eGFR<60 ml/min/1.73m2 anbefales denne verdien kontrollert innen 14 dager for å utelukke ytterligere forverring (akutt nyreskade med rask forverring). Personer med albumin-kreatinin-ratio (AKR) ≥ 30 mg/mmol i urinen og/eller eGFR <30 ml/min/1.73m2 bør konfereres, eventuelt henvises til nefrolog. Algoritmen er gjengitt som sterk anbefaling ut fra klinisk erfaring og ut fra internasjonale retningslinjer (KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes) (6).

Kostens proteininnhold ved nyresykdom

Det fins ikke klar evidens for at reduksjon av proteiner i kosten virker gunstig på nyrefunksjonen på sikt. Heller ikke fins det evidens på at høyt proteininntak (som del av lav-karbo kosthold) virker forverrende på nyreskaden over tid, men litteraturen er på dette området svak og mangelfull. I slike tilfeller bør AKR og eGFR følges nøye.

Interkurrent sykdom og medikamenter

Flere varsomhetspunkter omtales i den såkalte «Vær varsom»-plakaten, viktigst er kanskje tilpasning av legemidlene ved interkurrent sykdom, så som gastroenteritt og volumtap, og spesielt ved behandling med ACEi og ARB.

Videre bruker 60 % av alle med diabetes type 2 i Norge metformin. Faren for utvikling av laktacidose er til stede ved interkurrent sykdom hos personer med moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR <45 ml/min/1.73m2). Faren er størst ved samtidig bruk av ACEi/ARB og eventuelt også diuretika. Alle disse medikamentene (metformin, diuretika, ACEi/ARB) må derfor seponeres under slik interkurrent sykdom, såfremt de ikke er gitt på vitale indikasjoner (alvorlig hjertesvikt). Pasienten skal gis skriftlig informasjon om disse forholdsreglene.

Videre er det gitt anbefalinger for dosereduksjon og seponering av metformin ved nedsatt nyrefunksjon generelt (figur 3). Metformin-behandling skal ikke startes ved eGFR <45 ml/min/1.73m2 og skal uansett seponeres ved eGFR <30 ml/min/1.73m2.

Nyrene og lever er kroppens motregulerende organer (produserer glukose) under hypoglykemi. Ved nyresvikt (eGFR <45 ml/min/1.73m2) vil denne motreguleringen kunne være nedsatt. I tillegg har gjerne medikamenter som sulfonylurea (SU) og insulin forlenget halveringstid på grunn av nyresvikten. Pasientene har ofte uttalt arteriosklerose og i noen tilfeller symptomfattig koronar sykdom. Hypoglykemiske episoder kan hos denne typen pasienter utløse akutt koronarsyndrom (7), og hypoglykemien kan i tillegg bli alvorligere og mer langvarig pga medikamentenes halveringstid. Slike alvorlige hypoglykemier er ikke veldig vanlige ved diabetes type 2 siden de fleste pasientene har en viss restfunksjon i de langerhanske øyer, men de er rapportert blant 6% av pasientene i et stort samlemateriale (8). Spesiell forsiktighet skal derfor utvises ved nedsatt nyrefunksjon når pasienten bruker SU eller insulin. HbA1c-målet bør legges noe høyere ved bruk av disse medikamentene (7.5 – 8%). GLP1-analoger gir ikke hypoglykemi utenom i kombinasjonsbehandling med SU eller insulin. På den annen side kan GLP-1 analoger gi bivirkninger ved oppstart med fare for prerenal forverring av nyresvikt. Det er derfor ikke anbefalt å starte denne typen behandling ved eGFR <30 ml/min/1.73m2 .

Retningslinjene gir også føringer på kontroller av paratyroidea-hormonet, kalsium og fosfat, D-vitamin behandling, samt diagnostikk og behandling av renal anemi. I de fleste tilfellene vil dette gjelde pasienter som har såpass nedsatt nyrefunksjon at konferering med nefrolog er naturlig (figur 2).

Malene Bue og Birger N. Lærum

Malene Bue, legestudent, Universitetet i Bergen
Birger N. Lærum, 1.amanuensis, PhD, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen, overlege LHL-klinikkene Bergen

Astma er en folkesykdom som vanligvis lar seg kontrollere med inhalasjonsbehandling. Rundt 5 % av astmapasienter har alvorlig sykdom som er svært vanskelig eller ikke mulig å kontrollere. En ny behandlingstype, bronkial termoplastikk , kan nå også i Norge tilbys pasienter med slik, behandlingsrefraktær astma.

Introduksjon

Astma er en kronisk inflammatorisk tilstand i luftveiene, som gjør at bronkiene blir hyperreaktive og gir obstruksjon. Astma blir inndelt i ulike alvorlighetsgrader, avhengig av hvor mye behandling tilstanden krever. Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines angir et opptrappingssystem for astmabehandling. Behandlingsrefraktær astma er astma som ikke lar seg kontrollere, til tross for optimal behandling etter disse retningslinjene (1). Pasienter med behandlingsrefraktær astma lever vanskelige liv, med høyt forbruk av medisiner og mye fravær fra skole og arbeid. Bronkial termoplastikk er en bronkoskopisk behandling med radiofrekvens ablasjon. Hensikten er å redusere mengde glatt muskulatur i bronkiene, og på den måten redusere obstruksjonen.

Vitenskapelig grunnlag og internasjonale retningslinjer

Ideen om at bronkial termoplastikk kunne påvirke glatt muskulatur i bronkiene ble testet ut og publisert i en studie på hunder i 2004 (2). Studien viste hvilken virkning en bronkokonstriktor hadde på lunger behandlet med ablasjon. Studien hadde en oppfølgingsperiode på 157 uker, og hundene ble avlivet på ulike tidspunkt. Studien konkluderte med at bronkial termoplastikk reduserte tykkelsen av glatt muskulatur hos hunder, men at dette ikke nødvendigvis kunne ekstrapoleres til mennesker. Senere i 2004 ble termoplastikk likevel testet ut på resektater av lungesegmenter av ulike årsaker (3).

Det er senere gjennomført tre randomiserte kontrollerte forsøk på bronkial termoplastikk ved astma; The Research in Severe Asthma (RISA) trial, The Asthma Intervention Research study (AIR) og AIR2 studien (4-6). I RISA og AIR studien ble bronkial termoplastikk gitt til henholdsvis 15 av 34 og 56 av 112 pasienter. De resterende pasientene, henholdsvis 17 og 56, mottok vanlig behandling med medikamenter etter internasjonale retningslinjer. Hovedresultatene i disse to studiene var at livskvaliteten til pasientene var betydelig bedre i gruppene som hadde fått behandling med BT, sammenliknet med kontrollgruppene. En svakhet med disse studiene var at både pasient og behandler visste hvilken behandling som ble gitt, og man kan derfor ikke utelukke effekten av placebo. Dette ble tatt hensyn til i AIR2 studien, som er den største og viktigste multisenterstudien.  Hele studien var dobbelt blind og «sham-kontrollert» (narre-behandling), og alle pasientene gjennomgikk tre seanser med bronkoskopi. Av disse totalt 297 pasienter var det 196 pasienter (2:1 randomisering) som fikk aktiv varmebehandling med bronkial termoplastikk. Verken pasient eller behandler visste hvem dette var.  AIR2 studien hadde deltakere mellom 18 og 65 år som skulle ha behandlingsrefraktær astma til tross for et forbruk av inhalasjonssteroider over 1000 µg, ikke overskride 10 mg prednisolon p.o. per dag, eller ha livstruende astmaanfall i sykehistorien. Lungefunksjonen kunne ikke være dårligere enn FEV1 60% av referanseverdi (pre-bronkodilator). Resultatet etter 1 år viste også her signifikant bedring i livskvalitetsmålinger; i tillegg til 32% færre alvorlige astmaforverringer, 84% reduksjon i henvisninger til akuttmottak og 66% mindre fravær fra skole eller arbeid. Dette til tross for redusert forbruk av kortikosteroider i BT-gruppen.

RISA, AIR og AIR2 studiene har også undersøkt effekten fem år etter behandlingen, og resultatet viser at nedgang i henvendelser til akuttmottak og astmaforverringer er vedvarende (7-9).

Bronkial termoplastikk er anbefalt med evidensgrad B i GINA retningslinjene fra 2015 (1). Behandlingsmetoden ble i 2014 anbefalt av Den amerikanske lungelegeforeningen (American College of Chest Physicians), og ses derfor ikke lenger på som en eksperimentell metode (10).

Figur 1. Et fleksibelt bronkoskop føres ned i bronkialtreet, før et radiofrekvens-kateter med elektrode-armer føres ned og aktiveres (Bilde gjengitt med tillatelse av Boston Scientific Corporation).

Praktisk gjennomføring

Bronkial termoplastikk er en behandling som vanligvis utføres på våken pasient og varer i omtrent 45 minutter. Pasientene får høye doser perorale kortikosterioder, 50 mg prednisolon daglig fra tre dager før behandlingen og to dager etter inngrepet. De får også hostedempende og smertestillende, bronkolytisk, avslappende og lokalbedøvende medikasjon etter behov under prosedyren.

Bronkial termoplastikk skjer over tre behandlinger, med minst tre uker mellom hver. Under første behandling tar man for seg høyre underlapp, andre behandling retter seg mot venstre underlapp og tredje behandling omfatter begge overlapper. Midtlappen (høyre side) unngås på grunn av potensiell fare for obstruksjon og evt. atelektase.

Selve prosedyren gjøres ved hjelp av et fiberoptisk bronkoskop som manøvreres i bronkialtreet til pasienten (figur 1). Deretter føres et kateter («The Alair system») med fire lukkede elektrodearmer ned, som så åpnes og ved aktivering avgir radiofrekvens energi  (65^oC ). Hver aktivering tar omtrent ti sekunder, og dette gjentas 10-30 ganger i hver lungelapp. Målet med behandlingen er å redusere mengden glattmuskulatur i bronkialveggen, i tillegg til å redusere mengden kollagen type 1 under basalmembranen (11).

Utredning før bronkial termoplastikk

Pasientene som er aktuelle for termoplastikk må vurderes nøye av en lungelege med lang astmaerfaring. Man må være helt sikker på indikasjonen ved å forsikre seg om riktig diagnose.  God adherence samt riktig bruk av medikamenter og inhalatorer er en forutsetning. Termoplastikk er et invasivt inngrep med fare for komplikasjoner, og behandlingen gir varige endringer i luftveiene. Man må ta med i betraktning komorbiditet og kroniske luftveissykdommer, og avveie fordeler med behandlingen mot faren for risiko og ulemper.

Det er anbefalt å ta High Resolution CT av lungene i løpet av de siste seks månedene før behandlingen. Bronkial termoplastikk frarådes om det er betydelig arr eller utposninger på luftrørene  (bronkiektasier) med mye slimproblemer. Prosedyren kan som resultat av dette bli komplisert og behandlingsresultatet bli dårligere. Behandlingen frarådes også ved pågående infeksjon eller i en forverring av astma.

Pasientene informeres om at smerter og feber ikke er uvanlig etter behandlingen, og at det kan bli nødvendig med smertestillende og febernedsettende. Astmasymptomene kan også forverres de første to ukene, med blant annet hoste, slim og pustevansker (6).

Gjennomføring i Norge

Internasjonalt tilbys bronkial termoplastikk på omtrent 300 klinikker, der USA dominerer. Tilbudet er økende og finnes nå på de fleste kontinenter, inkludert flere land i Europa. Arbeidet med bronkial termoplastikk i Norge startet ved Haukeland universitetssjukehus fra høsten 2014, etter hospitering i Manchester, England for å lære om metode og utstyr. Etter intern opplæring, ferdigstilling av et forløp med sjekkliste for mottak,  planlagt innleggelse på Respiratorisk Overvåkings Enhet (ROE) fra dagen før til dagen etter behandling med rutiner for støttebehandling samt gjennomgang med testing av alt utstyr ble de 2 første pasientene innkalt i november 2014. Innføring og oppstart hadde til hensikt å etablere en internasjonalt anbefalt metode, å internt kvalitetssikre prosedyrene, men ikke å re-evaluere effektmål av behandlingen. Denne artikkelen bygger på Malene Bue’s særoppgave ved Universitetet i Bergen.

I Bergen har seks pasienter gjennomført behandlingen siden oppstart i 2014, uten komplikasjoner under eller i løpet av de første 4 uker etter behandling. Av disse seks pasientene er fem kvinner. Samtlige av de seks pasientene har behandlingsrefraktær, alvorlig astma. De fleste har i tillegg en allergisk komponent. To av pasientene har foreløpig ikke hatt klinisk effekt av behandlingen. En av dem utviklet alvorlig pneumoni vel et halvår etter fullført behandling, og den andre har vært plaget med smerter i brystet i etterkant.

De resterende fire pasientene har hatt positiv effekt i varierende grad. To av pasientene har fortalt at de klarer å trekke pusten lengre ned i lungene, en av dem allerede etter første behandling. Begge har rapportert om høyere funksjonsnivå i dagliglivet.

En pasient klarte de siste årene ikke å fullføre spirometri, men har i etterkant av behandlingen klart dette samt redusert bruk av intramuskulære steroider. Den sjette pasienten er ikke ferdig med kontrollperioden. Det kan derfor ikke sies noe om endelig resultat, men det antydes bedring av astmasymptomer.

Oppsummering

Bronkial termoplastikk er nå etablert som et tilbud i Norge til de aller dårligste astmapasientene, der konvensjonell behandling ikke har gitt god astmakontroll. Behandlingen er invasiv og må utføres av spesialtrenet personell via bronkoskop. 6 pasienter har gjennomført behandlingen hittil og 4 av disse har hatt noe varierende, men positiv effekt samtidig som 2 ikke har hatt noen effekt.

Referanser

1. GINA, Global Initiative For Asthma (2015) Pocket guide for Asthma manangement and prevention, for adults and children over 5 years. A pocket guide for physicians and nurses, updated 2015. http://www.ginasthma.org/documents/1
2. Danek, C.J., C.M. Lombard, D.L. Dungworth et al. 2004. “Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs”. Journal of Applied Physiology; 97(5): 1946-1953. Doi: 10.1152/japplphysiol.01282.2003
3. Miller JD, et al. 2005. “A Prosepective Feasibility Study of Bronchial Thermplasty in the Human Airway”. CHEST; 127:1999-2006.
4. Pavord ID, et al. 2007. “Safety and Efficacy of Bronchial Thermoplasty in Symptomatic Severe Asthma”. Am J Respir Crit Care Med;  176: 1185–91.
5. Cox, G., N.C. Thomson, A.S. Rubin et al. 2007. “Asthma control during the year after Bronchial Thermoplasty”. The New England journal of medicine; 356(13):1327-1337. Doi: 10.1056/NEJMoa064707.
6. Castro M, et al. 2010. “Effectiveness and Safety of Bronchial Thermoplasty in the Treatment of Severe Asthma: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled Clinical Trial”. Am J Respir Crit Care Med; 181: 116–24.
7. Pavord ID, et al., 2013. “Safety of Bronchial Thermoplasty in Patients with Severe Refractory Asthma”. Ann Allergy Asthma Immunol; 111(5): 402–7.
8. Wechsler ME, et al., 2013. “Bronchial Thermoplasty: Long-Term Safety and Effectiveness in Patients with Severe Persistent Asthma”. J Allergy Clin Immunol; 132(6): 1295–1302.
9. Castro M, et al., 2011. “Persistence of Effectiveness of Bronchial Thermoplasty in Patients with Severe Asthma”. Ann Allergy Asthma Immunol; 107(1): 65–70.
10. http://www.chestnet.org/guidelines-and-resources/health-policy/position-papers
11. Chakir J, et al., 2015. “Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma”. Ann Am Thorac Soc; 12(11): 1612–8.
12. Lehman, S., 2016. “Bronkial Termoplastikk mot alvorlig astma”. Allergi i praksis; 2: 30-33.

Siri Rostoft og Elisabeth Skaar

Siri Rostoft, geriater, ph.d, Geriatrisk avdeling, Oslo universitetssykehus, 0407 Oslo, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo
Elisabeth Skaar, geriater og LIS i kardiologi, ph.d kandidat, Hjerteavdelingen, Haukeland universitetssjukehus, 5020 Bergen, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen

Indremedisinere behandler et stadig økende antall gamle pasienter. Kronologisk alder alene kan ikke brukes til å bestemme behandling for den enkelte pasient, fordi alder gir et utilstrekkelig grunnlag for å anslå både forventet levetid og toleranse for behandling. Ved å fastslå pasientens grad av «frailty» får legen et mer presist bilde av pasientens individuelle sårbarhet, og en «skrøpelighetsvurdering» er derfor et nyttig hjelpemiddel i beslutninger om behandlingsnivå.

Innledning

Forventet levealder ved fødsel er økende, og en kvinne som har fylt 80 år forventes nå å leve i ytterligere 10 år (ssb.no). En stor andel av pasientene som behandles i indremedisinske avdelinger er gamle, og det er først og fremst blant de eldste at innleggelser for akutte tilstander øker. Ved økende alder blir variasjonen mellom individer når det gjelder fysiologiske reserver større, og en vurdering av pasientens grad av frailty, eller skrøpelighet, gir en bedre oppsummering av helsetilstand enn kronologisk alder alene. Det er vanskelig å finne en god oversettelse av begrepet frailty. Det har vært foreslått å bruke ordet sårbarhet, men vi foretrekker i artikkelen begrepet skrøpelig da «vulnerable» på engelsk betegner pasienter som har risiko for å utvikle frailty. En vurdering av skrøpelighet er viktig for å bestemme behandlingsnivå, både for å unngå underbehandling av spreke gamle pasienter og overbehandling av skrøpelige gamle. Siden vi for de fleste sykdomsgrupper mangler forskning som har inkludert gamle pasienter, spesielt de med komorbiditet og kognitiv svikt, er det avgjørende at vi tar hensyn til grad av skrøpelighet når vi selekterer pasienter til ulike behandlinger (1, 2).

Hva er skrøpelighet?

Skrøpelighet er definert som en reduksjon i reservekapasitet som gjør pasienten sårbar for negative hendelser som for eksempel død, sykehusinnleggelse og tap av funksjon (3). Skrøpelighet henger sammen med høy alder og sykdomsbyrde, men ansees å være et eget fenomen (4). En skrøpelig pasient vil være utsatt for å dekompensere ved stress; for eksempel ved en akutt infeksjon, et kirurgiske inngrep eller behandling med kjemoterapi.

Hvordan identifisere skrøpelighet hos en pasient?

Innen geriatrisk litteratur diskuteres det hvordan skrøpelighet skal identifiseres hos den enkelte pasient. Pasientens funksjonsnivå står sentralt i vurderingen av skrøpelighet, men det er verdt å nevne at det eksisterer to hovedtilnærminger. Den ene baseres på en geriatrisk vurdering, og klassifiserer pasienter som økende skrøpelige jo flere helseproblemer vedkommende har. En geriatrisk vurdering ser på funksjonsnivå, komorbiditet, polyfarmasi, ernæringsstatus, emosjonell funksjon, kognitiv funksjon og sosialt nettverk. Skrøpelighet målt på denne måten kan skåres ved en frailty indeks: antall helseproblemer delt på antall områder som ble registrert (5). Den andre hovedtilnærmingen til skrøpelighet er basert på pasientens fysiske funksjon (Frieds frailty-kriterier) (6). Denne klassifiseringen brukes mest innen forskning. En pasient er skrøpelig dersom vedkommende oppfyller minst tre av følgende fem kriterier: Vekttap, redusert muskelkraft, lavt aktivitetsnivå, langsom ganghastighet og utmattelse. Verken komorbiditet eller kognitiv funksjon er inkludert i denne klassifikasjonen, der sarkopeni står sentralt.

Screening for skrøpelighet

I ulike kliniske settinger kan det være aktuelt å vurdere pasienter for grad av skrøpelighet. Skal pasienten få kateterbasert behandling (Transcatheter Aortic Valve Implantation = TAVI) for aortastenose? Gjennomgå hjertekateterisering (7)? Starte med cellegift? Starte dialyse? Nyretransplanteres? Starte med statiner og intensiv blodtrykksbehandling? Behandles på intensivavdeling (8)?

Det har vært foreslått å bruke testing av mobilitet i form av ganghastighet som en screening for skrøpelighet. En pasient med ganghastighet <0.8 m/s defineres som langsom, og dette er assosiert med negative endepunkter som økt mortalitet, økt risiko for å havne på sykehjem og økt risiko for komplikasjoner ved hjertekirurgi (9-11). Ganghastighet måles ved å be pasienten gå i normalt tempo fra A til B mens man tar tiden, og det vanligste er å bruke en distanse på fem meter. Andre eksempler på screening-tester for skrøpelighet er Short Physical Performance Battery (SPPB) og Timed Get-Up-and-Go Test (TUG). Vi anbefaler å inkludere en screening av kognitiv funksjon i tillegg til testing av mobilitet. Kognitiv funksjon i seg selv er viktig å kartlegge for å vurdere beslutningskompetanse, tilpasse informasjon til pasienten, overveie involvering av pårørende, anslå risiko for delirium og for å sikre adekvat oppfølging av pasienten. Kognitiv svikt vil i nesten enhver klinisk sammenheng påvirke pasientforløpet, og må derfor tas hensyn til fra start av behandlingen. Et verktøy som kan brukes er Mini-Cog™ (https://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-geriatrisk-forening/Geriatrisk-test–og-undervisningsmateriell/tester-og registreringsskjemaer). Mini-Cog™ inneholder en hukommelsestest samt klokketesten, og har vist seg å være en god screening for demens (12). En mer omfattende screening av kognitiv funksjon som er mye brukt er mini-mental status evaluering (MMSE). Pasienter som skårer positivt på screening for skrøpelighet bør gjennomgå en geriatrisk vurdering.

Geriatrisk vurdering

En geriatrisk vurdering er en systematisk gjennomgang av områder der gamle pasienter ofte har problemer, og tar for seg funksjonsnivå (aktiviteter i dagliglivet og mobilitet/funksjonstester), sykdomsbyrde/komorbiditet, polyfarmasi, ernær-ingsstatus, kognitiv funksjon, emosjonell funksjon og sosialt nettverk. Innen geriatri utføres vurderingen av et tverrfaglig team bestående av lege, sykepleier, fysioterapeut og ergoterapeut, noen ganger også ernæringsfysiolog og sosionom. Målet med vurderingen er å avdekke områder som kan optimaliseres (for eksempel komorbiditet, polyfarmasi, ernæring), vurdere grad av skrøpelighet og lage en plan for videre oppfølging av pasienten. Det er dokumentert at en geriatrisk vurdering gir informasjon om toleranse for behandling, for eksempel ved elektiv kirurgi for kolorektal kreft (13), cytostatika-behandling (14) og TAVI (15, 16). Ved Haukeland Universitetssjukehus har man fra våren 2016 innført skrøpelighetsscreening av pasienter med aortastenose som vurderes for TAVI. Dette er organisert ved at sykepleier undersøker kognisjon, ernæring og grad av selvhjulpenhet i dagliglivet. Fysioterapeut undersøker ganghastighet og gripestyrke. Dersom pasienten har tegn på skrøpelighet, gjør geriater utvidet vurdering av kognisjon, depresjon, beslutningskompetanse og pasientens motivasjon/håp for behandlingen før pasienten diskuteres med invasiv kardiolog.

Skrøpelighet og vurdering av behandlingsnivå

Vurderinger av behandlingsnivå baserer seg på flere faktorer; både sykdomsfaktorer, pasientfaktorer og hvilke behandlingsmuligheter som er tilgjengelige. Vi kan bruke tykktarmskreft som illustrasjon:

• Hva er alvorlighetsgraden av sykdommen?
  Tykktarmskreft er en potensielt dødelig sykdom, tumor gir ofte komplikasjoner i form av blødning, magesmerter og kan føre til ileus.

• Hva er risikoen ved behandling (operasjon)?
  Vi må kjenne til data vedrørende operativ morbiditet og mortalitet, og vedrørende ø -hjelp versus elektiv kirurgi.

• Hva er risikoen ved ikke å behandle?
  Progresjon av sykdommen og komplikasjoner fra tumor.

• Vil pasienten tåle behandlingen?
  Geriatrisk vurdering gir tilleggsinformasjon utover anestesilegens preoperative vurdering.

• Er det andre sykdommer som er mer alvorlige enn tyktarmskreft og som sannsynligvis vil ta livet av pasienten før han får komplikasjoner fra tumor (competing risks)?
  Dette vil blant annet avhenge av tumorstørrelse og pasientens komorbiditet.

• Vil behandlingen føre til betydelig redusert funksjonsnivå og livskvalitet?

• Hva forventer pasienten at resultatet av behandlingen vil bli, og ønsker pasienten dette?

Behandlingsbeslutninger er ofte mer krevende når pasienten er skrøpelig og risikoen ved behandling er høy.

En geriatrisk vurdering gir legen et bredere beslutningsgrunnlag, og som indremedisinere har vi god nytte av vurderingen i mange ulike kliniske settinger. Det er imidlertid behov for mer forskning vedrørende hvordan de forskjellige elementene i geriatrisk vurdering har betydning for risiko ved ulike typer behandling.

Samvalg (shared decision making)

Det er et mål fra helsemyndighetene at pasientene skal tas mer med på råd. Vi forstår ikke samvalg som at pasienten skal velge fritt hvilken behandling de ønsker, men at fagfolk tilbyr behandlingen med størst nytte og lavest risiko, og deretter drøfter de ulike mulighetene sammen med pasienten. Jo høyere pasientens alder er, desto mer begrenset er forventet levetid, og det er viktig å undersøke pasientens motivasjon og håp for behandlingen (17). Samvalg er spesielt utfordrende for pasienter med kognitiv svikt og demens. Demenssykdommer øker eksponentielt med alderen (18). Det kan for eksempel være et etisk dilemma å tilby behandling som gjør at pasienten overlever sykdommer, men går inn i sluttstadiet av sin demenssykdom, og selv om det er pårørendes ønske er det ikke sikkert at pasienten hadde ønsket det om han/hun fikk velge. Kartlegging av kognisjon vil gjøre at en kan fange opp pasienter med kognitiv svikt og vurdere beslutningskompetanse mer systematisk.

Konklusjon

Et stadig økende antall gamle pasienter med mange sykdommer møter indremedisinere i alle subspesialiteter. Pasienter med samme kronologiske alder har stor variasjon i helsetilstand og forventet levetid. Avgjørelser om behandling bør baseres seg på grad av skrøpelighet, både for å unngå underbehandling av spreke gamle pasienter, men også for å unngå overbehandling av skrøpelige gamle pasienter med reduserte reserver, kort forventet levetid og høy risiko for komplikasjoner og bivirkninger. Klinikere kan screene for skrøpelighet ved å utføre en gangtest samt en test av kognitiv funksjon. En positiv screening bør etterfølges av en geriatrisk vurdering. Det er viktig å få frem pasientperspektivet slik at beslutninger om behandling foretas ved samvalg.

Referanser

1. Rich MW, Chyun DA, Skolnick AH, et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population: A Scientific Statement From the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Geriatrics Society. Circulation. 2016;133(21):2103-22.
2. Hurria A, Levit LA, Dale W, et al. Improving the Evidence Base for Treating Older Adults With Cancer: American Society of Clinical Oncology Statement. Journal of clinical oncology. 2015;33(32):3826-33.
3. Abellan van Kan G, Rolland Y, Bergman H, et al. The I.A.N.A Task Force on frailty assessment of older people in clinical practice. The journal of nutrition, health & aging. 2008;12(1):29-37.
4. Hubbard RE, Woodhouse KW. Frailty, inflammation and the elderly. Biogerontology. 2010;11(5)635-41.
5. Searle SD, Mitnitski A, Gahbauer EA , et al. A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatr. 2008; doi: 10.1186/1471-2318-8-24.
6. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al.  Frailty in older adults: evidence for a phenotype.The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2001;56(3):M146-56.
7. Tegn N, Abdelnoor M, Aaberge L, et al. Invasive versus conservative strategy in patients aged 80 years or older with non-ST-elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris (After Eighty study): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10023):1057-65.
8. Flaatten H, Garrouste-Orgeas M. The very old ICU patient: a never-ending story. Intensive care medicine. 2015;41(11):1996-8.
9. Green P, Woglom AE, Genereux P, et al. Gait speed and dependence in activities of daily living in older adults with severe aortic stenosis. Clinical cardiology. 2012;35(5):307-14.
10. Studenski S, Perera S, patel K, et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA.2011;305(1):50-58.
11. Afilalo J, Bergman H, Eisenberg MJ, et al.  Gait Speed as an Incremental Predictor of Mortality and Major Morbidity in Elderly Patients Undergoing Cardiac Surgery. 2010. JAC;56(20):1668-1676.
12. Tsoi KK, Chan JY, Hirai HW, et al. Cognitive tests to detect dementia: a systematic review and meta-analysis. JAMA internal medicine. 2015;175(9):1450-8.
13. Kristjansson SR, Nesbakken A, Jordhøy MS, et al. Comprehensive geriatric assessment can predict complications in elderly patients after elective surgery for colorectal cancer: A prospective observational cohort study. CROH. 2010;76(3)208-217.
14. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, et al. Predicting Chemotherapy Toxicity in Older Adults With Cancer: A Prospective Multicenter Study. J Clinical Oncology. 2011;29(25)3457-3465.
15. Stortecky S, Schoenenberger AW, Moser A, et al. Evaluation of multidimensional geriatric assessment as a predictor of mortality and cardiovascular events after transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovascular interventions. 2012;5(5):489-96.
16. Sepehri A, Beggs T, Hassan A, et al. The impact of frailty on outcomes after cardiac surgery: a systematic review. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2014;148(6):3110-7.
17. Coylewright M, Palmer R, O’Neill ES, et al. Patient-defined goals for the treatment of severe aortic stenosis: a qualitative analysis. Health expectations : an international journal of public participation in health care and health policy. 2015.
18. Ott A, Breteler MM, van Harskamp F, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study. BMJ. 1995;310(6985):970-3.

Ole Kristian Furulund

Ole Kristian H. Furulund, redaksjonen Indremedisineren

Høstmøtet til Norsk Indremedisinsk Forening 2016, spente over en rekke temaer, som bør være av generell interesse både for leger i spesialisering og for ferdige spesialister. Første dag dreide seg om akutte, indremedisinske problemstillinger slik som f.eks. hemoptyse, behandling av akutt leversvikt, sepsis og thyreotoksisk krise. Andre dag dreide seg om indremedisinske nyheter slik som f.eks. nye retningslinjer for atrieflimmer som kom i 2016, Zikafeber og kunstig pancreas: drøm eller virkelighet. For første gang, ble Høstmøtet holdt på Hotel Bristol i Oslo sentrum, der Høstmøtet også vil være neste år. Det var godt oppmøte ved Høstmøtet, men hvis du ikke kunne være til stede. Her følger en rapport fra Høstmøtet 2016.

Refererte foredrag er basert på egne notater og hukommelse, og det tas forbehold om eventuelle feil. 

Tema: Akutt indremedisin 13. oktober 2016

Tema for den første dagen av Indremedisinsk Høstmøte 2016, var akutt indremedisin med følgende innlegg fra spesialitetene:

Lungelege Arve Sundset fra OUS, Rikshospitalet, tok for seg hemoptyser, og pekte på at det kunne være en rekke ulike årsaker til hemoptyser Endobronkiale tumores, er den vanligste årsaken i dag etter at lungetuberkulose er blitt sjelden i befolkningen. Andre mulige årsaker kan være aspergilliom eller cystisk fibrose, der h.h.v. aspergilliomets eller bronkiektasienes innvekst i bronkialarterier gjør at det kan starte å blø. Andre muligheter kan være småkarsykdom (vaskulitter) som kan gi intraalveolære blødninger, eller endestadium av sarkoidose, med tynnveggede cyster og karstrukturer som gjør at det kan oppstå blødninger. I tillegg til dette finnes en rekke andre årsaker. Når det gjelder massive hemoptyser, pekte Sundset bl.a. på at det kan oppstå ved sentrale lungetumores som har vært strålebehandlet, hos pasienter som tidligere har fått endoskopiske intervensjoner, eller som har pulmonale arteriovenøse malformasjoner (pAVM). En del av disse kan behandles med arteriografisk embolisering. Ved innvekst av lungekreft i større kar eller hjertet, vil imidlertid ikke selv arteriografisk embolisering være tilstrekkelig. I slike tilfeller er det viktig å informere pårørende på en god måte om hva som kan skje.

Klinisk stipendiat og LIS Bjørn Erik Neerland holdt foredrag om akutt forvirring i akuttmottaket.

Klinisk stipendiat og LIS Bjørn Erik Neerland ved geriatrisk avdeling ved OUS, Ullevål, pekte på at akutt forvirring (delir) er en vanlig tilstand i akuttmottak og at det er viktig å skille mellom demens og delir. Neerland anbefalte bruk av 4AT, som et egnet screeningverktøy for delirium og kognitiv svikt. Det er oversatt til norsk og tilgjengelig på Norsk geriatrisk forening sine hjemmesider. I følge Felleskatalogen er det kun Heminevrin som har delir som indikasjon, og dette midlet er kun anbefalt i Norge. Cochrane angir at benzodiazepiner ikke har tilstrekkelig støtte i studier. Da det fortsatt er mye man ikke vet om behandling av delir, har man ved OUS igangsatt en placebokontrollert studie på bruk av Clonidin. Etter screening av 3000 pasienter, har man imidlertid hittil kun har klart å inkludere 19 pasienter p.g.a. eksklusjonskriteriene!

Anestesilege ph.d. Håkon Haugaa ved OUS, Rikshospitalet, gjennomgikk behandling av akutt leversvikt, og pekte på at akutt leversvikt gjerne deles inn i hyperakutt– (oppstått i løpet av 0-1 uke), akutt- (oppstått i løpet av 1-4 uker) og subakutt leversvikt (oppstått i løpet av 4-12 uker). Mulige årsaker kan være forgiftning med paracetamol, inntak av hvit fluesopp eller hepatitt A eller B. Videre pekte han på at opphopning av ammoniakk ved leversvikt hadde sammenheng med hjerneødem, og at barn var særlig utsatte ved hjerneødem p.g.a. liten plass intrakranielt. Aktuell støttebehandling ved leversvikt varierte med årsak. Ved paracetamolforgiftning foretas f.eks. ventrikkeltømning, gjentatt kulldosering og infusjon av N-acetylcystein. Silibinin-infusjon, og evt. dialyse, er aktuelt ved forgiftning med hvit fluesopp. Videre er det viktig med bl.a. mekanisk ventilasjon ved hepatisk encefalopati stadium III til IV, bruk av Propofol for å senke cerebral blodgjennomstrømning og intrakranielt trykk, behandle sirkulatorisk dysfunksjon samt heve hodeende, bruke Mannitol/hypertont saltvann m.v. for å senke intrakranielt trykk. Hvis levertransplantasjon er aktuelt, er det viktig å kontakte OUS, Rikshospitalet, på et tidlig stadium, også for å vurdere bruk av Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS – ”leverdialyse”) som en bro til en evt. levertransplantasjon.

Anestesilege Per Erik Ernø fra Vestre Viken, Bærum sykehus, viste hvordan definisjon og sepsiskriterier hadde variert over tid, og hvordan de nye sepsiskriteriene fra 2016 er formulert: I den siste definisjonen av sepsis (Sepsis-3) skilles det ikke lenger mellom ”sepsis” og ”alvorlig sepsis”, og ”sepsis” defineres nå som en infeksjon der en ubalansert vertsrepons gir livstruende organdysfunksjon. For å kategorisere organsvikt i akuttmottak, benyttet man 2 eller over 2 av 3 raske (quick) Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-kriteriene (q-SOFA): Respirasjonsfrekvens over 22 per minutt, endret mental status og systolisk blodtrykk under 100 per minutt. Ernø beskrev også betydningen av å benytte kliniske funn og observasjoner til å vurdere pasienten: F.eks kan temperaturen på stortåen verus sentral temperatur til pasienten benyttes som ”fattigmanns Scwan-Ganz-kateter” (1), og bruk av ”Mottling score” (2) og kapillær refylningstid (3) brukes som et mål på mikrosirkulasjon – for mer informasjon henviser jeg f.eks. til artiklene 1 til 3.

Etter dette var det flott lunsj i Bristol Hotell sine flotte lokaler.

Hyggelig stemning rundt bordene.

Gratis lunsj ble nytt i Store festsal.

Etter lunsj tok endokrinolog Bjørn Erik Nedrebø fra Helse Fonna,Haugesund sykehus for seg temaet thyreotoksisk krise. Tilstanden ble første gang  beskrevet i 1928. Mekanismen bak utvikling fra ukomplisert thyrotoksikose til thyrotoksisk krise er ukjent, men at mulige mekanismer kan være rask stigning i fritt hormon eller nedsatt bindingskapasitet for fritt hormon. Thyrotoksisk krise er sjelden med en incidens på 0,2 per 100 000 per år i følge japanske studier. Det er avgjørende med rask behandling med propylthiouracil (PTU) eller karbimazol, som begge hemmer hormonsyntesen; PTU hemmer også omdannelsen av T4 til T3 i perifert vev. Videre er det viktig med rask hemming av frigjøring gjennom tilførsel av jod samt understøttende behandling i form av propranolol og hydrokortison.

Nefrolog Bård Waldum-Grevebo tok for seg temaet dialysebehandling ved akutte nyreskader: når, hvem og hvordan? Han pekte bl.a. på at ”akutt nyreskade” (AKI) har erstattet begrepet ”akutt nyresvikt”, og at det er vanlig å dele AKI inn i 3 grader, avhengig av stigning i s-kreatinin og urinproduksjon. Ofte oppdager man akutt nyreskade sent i forløpet gjennom å bruke stigning i s-kreatinin som markør, og det er ønskelig å finne en bedre tidlig markør på nyreskade enn de man hittil har undersøkt. Når det gjelder når og hvem man starter dialysebehandling på, blir dette gjerne en individuell vurdering. Når det gjelder hvordan, anga han at både vanlig hemodialyse (HD) og kontinuerlig veno-venøs hemodialyse (CVVHD) er likeverdige behandlingsformer, men at CVVHD er foretrukket metode hvis pasienten er hemodynamisk ustabil.

Sist, men ikke minst, gjennomgikk kardiolog Bjørn Bendz ved OUS, Rikshospitalet, mekanisk sirkulasjonsstøtte ved kardiogent sjokk og hjertestans. Han tok for seg akutt hjerteinfarkt (STEMI) med mekaniske komplikasjoner, og tilstander som Takotsubo kardiomyopati, myokarditt, rejeksjon etter hjertetransplantasjon m.fl. kan forårsake kardiogent sjokk med behov for mekanisk sirkulasjonsstøtte. Som eksempler på former for mekanisk sirkulasjonsstøtte, gjennomgikk han Intra-Aortic Balloon Pump (IABP), Impella, Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) og venstre ventrikkel assist device (LVAD). Han stilte også spørsmål ved når nok er nok: Skal mekanisk sirkulasjonsstøtte være en bro til helbredende behandling gjennom hjertetransplantasjon, eller skal det være en form for endebehandling?

Etter foredraget besvarte kardiolog Bjørn Benz spørsmål til foredraget.

Helsepolitisk debatt 13. oktober 2016

I den helsepolitiske debatten, ble følgende spørsmålstegn stilt: Er en ny akuttmedisinsk spesialitet til beste for pasientene? I panelet deltok Harry Achterberg fra Norsk selskap for akuttmedisin, Per Olav Berve fra anestesiavdelingen ved OUS, Ullevål, Katrin Hruska fra Swedish Society for Emergency Medicine og Hanne Thürmer fra Norsk indremedisinsk forening (NIF). Debattantene var enige om flere av problemstillingene og behovet for bedre organisering av akuttmottakene, men uenige om løsningen: Både Thürmer og Berve mente at en ny spesialitet alene ikke ville løse utfordringene, mens Achterberg og Hruska mente etablering av ny spesialitet var nødvendig for å få til dette – jf. deres innlegg om dette annet sted i dette nummeret.

Indremedisinske nyheter 14. oktober 2016

Kardiolog, professor og visepresident i The European Society of Cardiology

(ESC), Dan Atar, gjennomgikk de nye retningslinjene for behandling av atrieflimmer, som nettopp er utkommet. Retningslinjene anbefaler bl.a. at pasienter med TIA/hjerneslag bør undersøkes for atrieflimmer med korttids-EKG etterfulgt av kontinuerlig EKG-monitorering i minst 72 timer. Videre bør systematisk monitorering ved EKG vurderes hos pasienter over 75 år eller de med høy risiko for hjerneslag. CHAD₂DS₂-VAS_C-skår anbefales fortsatt brukt til å risikostratifisere pasientene og vurdere behandling. Man har nå gått bort fra å anbefale bruk av HAS-BLED til å vurdere risiko for blødning. Blødningsrisiko anbefales i stedet vurdert i forhold modifiserbare og ikke-modifiserbare risikofaktorer for blødning. De nye ESC retningslinjene
anbefaler stor grad av pasientinvolvering i strategiske og kliniske beslutninger rundt atrieflimmer. Antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer er blitt mer nyansert (CHADS-VAS_C=1 for
menn og 2 for kvinner: klasse-IIa anbefaling, alle andre klasse I). Som slagforbyggende/ antitrombotisk behandling er NOAK nå foretrukket valg fremfor Marevan (4).

Mikrobiolog og indremedisiner ph.d. Susanne Gjeruldsen Dudmann fra Folkehelseinstituttet holdt et spennende innlegg om Zikafeber. Du finner en fin oppsummering av hennes foredrag ved å lese hennes artikkel annet sted i dette nummeret av Indremedisineren.

Nefrolog Hans-Peter Marti ved Haukeland Universitetssykehus holdt et foredrag om komplementhemning i moderne behandling av nyresykdommer. Han gjennomgikk bruk av legemidlet Eculizumab ved parokysmal nocturnal hemoglobinuri (PNH) og atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS). I foredaget understreket han bl.a. betydningen med å starte tidlig behandling med dette legemidlet ved aHUS.

Ved paneldebatten deltok bl.a. Harry Achterberg fra Norsk selskap for akuttmedisin, Hanne Thürmer fra Norsk indremedisinsk forening og anestesilege Per Olav Berve fra OUS, Ullevål.

Lungelege prof. dr. med. Vidar Søyseth fra Akershus Universitetssykehus redegjorde for erfaringene de har gjot seg med elektromagnetisk navigasjon (EMN) for diagnostikk ved lungekreft. EMN er en teknologi som skaper et magnetfelt rundt pasienten, og som særlig tillater en bedre romlig bestemmelse av tumor. Han pekte bl.a. på hvor vanskelig diagnostikk av solitære lungenodules kan være ved CT-veiledet biopsidiagnostikk, der ”tissue is the issue” og bekymringen for at det kunne oppstå pneumothorax ved slike biopsier. Han viste hvordan man kunne benytte elektromagnetisk navigasjon (EMN) ved diagnostikk av slike solitære lungetumores. Han viste til nyttige sider ved elektromagnetisk navigasjon (EMN) ved diagnostikk av slike solitære lungetumores, men at metoden alt i alt ikke har vist seg mer overlegen enn CT basert diagnostikk. Fordelen med EMN er at man med CT-bilder som man ”trer over kroppen” og anatomiske landemerker, gjennom bruk av sonde kan komme mer nøyaktig frem til tumor for å ta biopsi.

Deretter var det Årsmøte for Norsk indremedisinsk forening (NIF) etterfulgt av pause. Ved Årsmøte la også Spesialistkomiteen frem sin Årsrapport.

Endokrinolog og professor dr. med. Sven M. Carlsen holdt et meget spennende foredrag om kunstig pancreas og stilte spørsmål om dette er en drøm eller virkelighet. Han viste til at Fedral Drug Agency (FDA) nettopp hadde godkjent den første kunstige pancreas i USA, men at ”pancreas” var en en insulinpumpe tilkoblet et eksternt system for blodsukkermonitorering. Han gjennomgikk deretter et forskningsprosjekt som foregår i samarbeid mellom NTNU og St. Olavs hospital og som heter ”Double Intraperitoneal Artificial Pancreas”. Pasienten får da en slags ”port” i bukhulen der en tynn ledning går inn til den kontinuerlige glukosemåleren og en slange for å frigi insulin. Målsetningen er at diabetik-ere skal få normalt blodsukker eller tilnærmet normalt blodsukkerkontroll uten å få følinger, og uten å måtte tenke på dette med insulindosering i det daglige. Det høres ut som en drøm – gjør det ikke? Men en slik metode forutsetter bl.a. at det er et begrenset behov for hyppig bytte av sensor og minimal risiko for peritonitt.

LIS og postdoc. Leiv Otto Watne holdt et foredrag med tittelen: ”Siste nytt om et eldgamalt problem: ei oppdatering på delirium”. Han viste bl.a. til at man helt tilbake til Hippocrates hadde beskrevet pasienter som begynte å plukke etter ting som ikke var der, og at det er et dårlig tegn. Watne viste deretter til at delir øker risiko for død, institusjonalisering og demens, men at det likevel er relativt få som forsker på delir. I sin studie av hoftebruddpasienter, var delir forbundet med en forverring av den kognitive svikten hos pasienter som allerede hadde demens før hoftebruddet. Videre hadde de samlet cerebrospinal væske (CSF) fra 329 pasienter, som tydet på at betennelse kunne ha betydning for utvikling av delir.

LIS og stipendiat Vikas Sarna ved OUS, Rikshospitalet gjennomgikk nye diagnostiske metoder ved cøliaki. I sitt foredrag anga Sarna bl.a. at pasienter med symptomer og tegn på dårlig opptak i tarmen bør utredesvidere. Utredningen bør bestå i måling av anti vevs-transgluatminase IgA (anti-tTg) og måling av anti deamidert gliadinpeptid IgG (anti DGP).

Videre anga han at det er viktig for utredningen at pasienten forsatt spiser gluten. Hvis pasienten har sluttet å spise gluten kan både antistoffer og tarmforandringer normaliseres. I en slik situasjon anbefales taking av HLA DQ2/8 da en positiv test her er en nødvendig forutsetning for cøliaki diagnosen, med andre ord kan cøliaki utelukkes hos de som er negative for denne testen, selv om pasienten har begynt på glutenfri kost. Er testen positiv hos en pasient på glutenfri kost, anbefales en glutenprovokasjon etterfulgt av gastroskopi.

Høstmøtet var også i år et lærerikt og sosialt arrangement. Vi takker høstmøtekomiteen som har nedlagt et stort arbeid. Hotel Bristol viste seg også å være et svært godt egnet møtested. Vi håper at du kan delta på Høstmøte 19. til 20. oktober neste år.

Referanser

1. Joly R. H. Et al. Temperature of the Great Toe as an indication of the severity of Shock. Circulation. 1969; 39: 131-138.
2. Ait-Oufella et al. Alteration of skin perfusion in mottling area during septic shock, Annals of Intensive Care 2013, 3: 31
3. Ait-Oufella et al. Capillary refil time exploration during septic shock. Intensive Care Med 2014;40(7):958-64.
4. http://legeforeningen.no/
   PageFiles/271649/Nye%20ESC%20retningslinjer%20for%20atrieflimmer%202016.pdf

Lars Heggelund, Spesialist i indremedisin og infeksjonssykdommer, seksjonsoverlege dr. med., seksjon for infeksjonssykdommer, medisinsk avdeling,
Drammen sykehus, Vestre Viken HF.
William Ward Siljan, LIS i indremedisin, Drammen sykehus og PhD-kandidat, medisinsk avdeling, Drammen sykehus/Institutt for indremedisinsk forskning,
Rikshospitalet, Universitetet i Oslo.
Jan Cato Holter Spesialist i infeksjonssykdommer, LIS i mikrobiologi, Ullevål sykehus, OUS og PhD-kandidat, medisinsk avdeling, Drammen sykehus/Institutt
for indremedisinsk forskning, Rikshospitalet, Universitetet i Oslo.

Innføring av pneumokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet fra 2006 har redusert forekomsten av systemisk pneumokokksykdom, men pneumokokker er fortsatt den hyppigst påviste mikrobe ved pneumoni. En kombinasjon av tradisjonelle og moderne genteknologiske diagnostiske mikrobiologiske metoder gir ny kunnskap om mangfoldet av årsaker til lungebetennelse. Nyere studier har vist at virale- og blandingsinfeksjoner forekommer hyppig (20-35%) og dette er av betydning for hvordan pneumoni bør oppfattes og behandles.

Innledning

Lungebetennelse (pneumoni) er en av de vanligste innleggelsesdiagnoser i norske sykehus, og forårsaker fortsatt betydelig sykelighet og død. Ved etablering av bakteriologi som fagområde på 1880-tallet ble man tidlig oppmerksom på at arten Streptococcus pneumoniae – ”pneumokokker” – var en av de hyppigste årsaker til pneumoni. Epidemiologiske studier utover 1900-tallet har vist gradvis redusert forekomst av pneumokokker som årsak til pneumoni, og introduksjon av pneumokokkvaksine i den vestlige verden fra 2000 tallet, har ført til betydelig redusert forekomst av systemisk pneumokokksykdom og pneumokokkpneumoni i alle aldre (1). I Norge ble pneumokokkvaksinen innført som en del av barnevaksinasjonsprogrammet i 2006, og også hos oss har forekomsten av systemisk pneumokokksykdom falt betraktelig de senere år (2). Det har de siste årene blitt publisert flere epidemi-ologiske studier som kaster nytt lys over kompleksiteten i årsakene til lungebetennelse.

De siste årene har genteknologiske metoder blitt etablert som en del av rutinemessig mikrobiologisk diagnostikk i tillegg til dyrkning av luftveisprøver og blodkulturer. Mange sykehus benytter også antigenbaserte analyser i urin for å påvise antigener fra pneumokokker og Legionella bakterien. På den annen side er serologiske analyser i stadig mindre bruk, dette har både med den begrensede kliniske nytte i akuttsituasjoner og metodemessige utfordringer med blant annet manglende standardisering av serologiske metoder.

I Norge har vi så lang hatt en meget gunstig situasjon med hensyn til antibiotikaresistens og penicillin har vært, og er fortsatt, hjørnestenen i behandlingen av lungebetennelse. Men, hvorvidt penicillin fortsatt er adekvat antibiotikabehandling i en situasjon med fallende forekomst av pneumokokksykdom har blitt problematisert.

I denne artikkelen presenteres en oversikt over aktuelle diagnostiske metoder, noen nyere epidemiologiske studier, blant annet tre norske studier, og behandling ved samfunnservervet lungebetennelse.

Innledende vurdering av pasienter

Alle pasienter som innlegges med infeksjon, bør i akuttmottak undersøkes med de nylig etablerte screen-ingverktøy for sepsis med qSOFA som beskrevet Skrede og Flåtten i Indremedisineren i 2016 (3). Nært beslektet med qSOFA er det enkle og godt validerte vektøyet CRB-65 hvor pasienten får et poeng for henholdsvis (1) forvirring (confusion), (2) respirasjon ≥30/min, (3) lavt blodtrykk (systolisk <90 eller diastolisk <60) og (4) alder ≥65 år. I Sverige har man meget god og løpende oversikt over pasienter innlagt i sykehus med pneumoni, som viser meget god sammenheng med valideringsstudier og faktisk klinisk forløp i nordisk sammenheng (Tabell 1).

CRB-65-skåren benyttes til å vurdere innneggelse: Hos pasienter som skårer 0-1 poeng kan håndtering uten innleggelse ofte vurderes mens pasienter ved skår over eller lik 2 oftest er i behov av innleggelse. Vi har også god erfaring med og anbefaler derfor bruk av CRB-65 skår som ledd i den innledende vurdering av pasienter som henvises sykehus med pneumoni (4). Oversatt og bearbeidet fra Spindler et al. Swedish guidelines on the management of community-aquired pneumonia in immunocompetent adults. Scand J Infect Dis 2012; 44: 885-902. Trykkes med tillatelse.

Mikrobiologisk diagnostikk

Tabell 2 illustrerer relevante mikrobiologiske undersøkelser. To sett blodkulturer anbefales tatt hos pasienter som innlegges i sykehus for lungebetennelse. Fra luftveier kan man ha godt mikrobiologisk utbytte av ekspektorat/sputumprøver.

Bronkoskopi med bronkoalveolar lavage (BAL) er ressurskrevende og er gjerne mest aktuelt ved kritisk syke eller vanskelige infeksjoner. Med finnålsteknikk transthoracalt kan man fremskaffe sterile prøver fra infiltrat, men metoden brukes lite. Ved Vestre Viken har vi gått over til å ta 1 nasopharynxprøve som kan brukes til både PCR-analyse og dyrkning. Antigenprøver i urin er aktuelle for pneumokokker og Legionella.

En rekke ulike mikrobiologiske agens kan forårsake samfunnservervet lungebetennelse.

Biomarkører

C-reaktivt protein (CRP) er et polypetid produsert i leverceller. CRP stiger ved mange ulike inflammasjonsprosesser, blant annet ved pneumoni. Særlig kraftig økning kan blant annet observeres ved bakteremisk pneumokokkpneumoni (14), mens infeksjoner utløst av virale mikrober og atypiske bakterier typisk gir noe lavere CRP økning. Flere studier har imidlertid vist at CRP har begrenset nytteverdi med hensyn til å skille mellom bakterielle og virale pneumonier (15, 16).  Det er imidlertid holdepunkter for at CRP-økningen er korrelert med størrelsen på lungeinfiltrat (17), og manglende fall i CRP etter noen dagers behandlinger er forbundet med dårlig prognose (18, 19).

Procalcitonin (PCT) er en precursor for thyorideahormonet calcitonin og produseres i vev omkring skjoldbruskkjertelen. Utskillelse stimuleres av inflammatoriske prosesser som pneumoni. PCT øker særlig ved bakterielle infeksjoner, men analysen krever spesiell apparatur, er kostbar og har begrenset nytteverdi på det individuelle nivå (20). Imidlertid kan PCT analyser være et supplement i den samlede vurderingen av om det foreligger en bakteriell infeksjon. Høye PCT-verdier er også korrelert med dårlig prognose (21).

Leukocytter. Høye verdier av nøytrofile granulocytter og lave nivåer av lymfocytter kan indikere bakteriell pneumoni. En ratio mellom nøytrofile granulocytter og lymfocytter over 10-20 kan derfor trekke i retning av bakteriell pneumoni (22).

Årsaker

Internasjonalt rapporteres det om gradvis mindre funn av pneumokokker i luftveisprøver, fra over 80% positive funn på 1930-tallet til under 10% de seneste årene (23). I 2015 ble det publisert en stor amerikansk studie med over 2200 pneumonipasienter (24). Mikrobiologisk agens ble avdekket hos 38% av pasientene, hvor virale agens utgjorde 23%, rhinovirus (9%) og influensa (6%), og bakterielle agens i 11% med funn av pneumokker så lavt som hos bare 5% av pasientene.

Bakgrunnen for dette absolutte og relative fallet har nok flere årsaker, men endret praksis med hensyn til antimikrobiell behandling før innleggelse i sykehus, endrede diagnostiske metoder, samt introduksjon av pneumokokkvaksinasjon er trolig sentrale faktorer. I Norge ble pneumokokkvaksinasjon innført som ledd i barnevaksinasjonsprogrammet i 2006 og forekomsten av vaksinespesifikk invasiv pneumokksykdom falt med hele 48% hos ikke vaksinerte individer over 5 år i perioden 2004-2008 (2) og har fortsatt å falle de påfølgende år. I MSIS rapport over invasiv pneumo-kokksykdom ble det rapportert 855 tilfeller i 2008 mot 522 i 2015.Med andre ord oppnås en meget god beskyttende effekt av pneumo-kokkvaksine mot invasiv pneumo-kokksykdom, også hos voksne individer som ledd i flokkimmunitet.

På den annen side, i det svenske løpende pneumoniregisteret har forekomsten av pneumokokker som årsak til pneumoni vært nokså stabil over flere år og i to svenske publikasjoner finner man ved bredt anlagt mikrobiologisk diagnostikk fortsatt pneumokokkandel på om lag 40% (25, 26) og i en metanalyse fant man at pneumokokker samlet utgjorde ca 27% av alle pneumonitilfeller (13).

Det er en økende erkjennelse at luftveisvirus og blandingsinfeksjoner oftere enn tidligere antatt er av klinisk betydning ved pneumoni, selv om et positivt funn særlig fra luftveier er beheftet med usikkerhet og diskuteres (27). I en finsk studie med 49 alvorlig syke pasienter med behov for respiratorbehandling høstet man både dyp neseprøve og trachealaspirat samt BAL (28). Her fant man fant man positive mikrobiologiske funn hos
45 pasienter. Hos 23% fant man rene bakterielle agens, 10% rene virale infeksjoner og 19% bakterielle-virale blandingsinfeksjon. Pneumokokker ble funnet hos 28 pasienter, og rhinovirus det vanligste virus hos 15. Samlet sett fant man altså virale agens hos nær halvparten av alle pasienter. Positive virale PCR-funn var 4 ganger så hyppig i luftveis-materiale fra nedre versus øvre luftveier, hvilket styrker mistanken om den klinisk relevans av luftveisvirus også hos svært syke pasienter.

I en britisk studie med 323 pasienter, hvor man høstet materiale fra nedre luftveier fant man positive mikrobiologiske funn hos 87% (29).  De viktigste bakterielle mikrober var Haemophilus influenzae 40%, pneumokokker 35%, Moraxella catarrhalis 14% og E. coli 12% med meget god korrelasjon mellom dyrkning og PCR-baserte metoder.  30% av pasientene hadde virale funn ved PCR-undersøkelse, rhinovirus utgjorde 12% og influensa 7% og bakterielle-virale blandingsinfeksjoner hos 37% av pasientene.

I Norge er få prospektive epidemiologiske pneumonistudier gjennomført. En imponerende studie ble gjennomført av Schreiner og Digranes i Bergen på 1970-tallet (30). Her ble 323 pasienter inkludert, alle fikk utført transtracheal punksjon og aspirasjon. I denne studien fant man ved dyrkning pneumokokker hos ca. 47% av pasientene, Haemophilus influenzae i 24% og Neisseria spp. hos 11%.

I en liten men spennende pilotstudie i Arendal av Hernes og medarbeidere, publisert i 2010, utførte man transthoracal finnålsaspirasjon hos 20 pasienter, i tillegg til høsting av oropharyngeale prøver både til dyrkning og PCR, samt blodkulturer og urin-antigenanalyser (7). Her fant man sannsynlig relevant luftveismikrobe hos 14 pasienter, og i finnålsaspirat alene hos 8 pasienter hvilket indikerer den potensielle nytten av denne metoden.

I en annen studie utført av Røysted og medarbeidere i Østfold og Telemark studerte man forekomsten av bakterielle, men ikke virale, agens hos 374 pasienter inkludert i perioden 2007-2008 (5). Man benyttet også her et bredt spektrum av metoder inklusiv både dyrkning og PCR-undersøkelse av sputum, PCR fra oroharynxpensel samt serologi for Legionella serogruppe 1-6. I dette materialet fant man sannsynlig etiologi hos 37% av pasientene, hvor pneumokokker utgjorde 20%, Haemophilus influenzae og Legionella pneumophila begge 6%. I denne studien var det flest positive funn ved dyrkning av sputum (n=34) etterfulgt av blodkulturer (n=25). En særlig styrke ved denne studien er at man fanget opp hele 21 pasienter med sannsynlig Legionellainfeksjon, hvorav over halvparten ved hjelp av infeksjonsserologi, enten en prøve med høyt titer eller 4x titerøkning fra innleggelse til kontrollprøve etter 4-8 uker.

I Drammen har vi med et bredt panel av mikrobiologiske prøver, studert 267 pasienter innlagt med pneumoni i 3-års perioden 2008-2011 (6). Vi avdekket sannsynlig etiologi hos 63% av pasientene. Hos 28% fant vi rene bakterielle infeksjoner, 15% rene virale infeksjoner og mange ulike former for blandingsinfeksjoner som  samlet sett ble funnet hos 26% av pasientene. Vi fant pneumokokker hos 30%, influensavirus hos 15% og rhinovirus hos 12% av pasientene. Pasienter inkludert i vintermånedene hadde hyppigere forekomst av blandingsinfeksjoner enn rene monomikrobielle infeksjoner, og den vanligste blandingsinfeksjon var pneumokokker + influensa (31% av alle med blandingsinfeksjoner). Hos pasienter med helt komplette prøvesett fant vi positive funn hos 73% (figur 1), og hos 79% av pasienter som ble inkludert før oppstart av antibiotikabehandling.

Figur 1.: Microbial findings in 64 cases with complete sampling and the proportion of coinfections. S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; H. influenzae, Haemophilus influenzae; B. pertussis, Bordetella pertussis; C. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae; M. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae; M. catarrhalis, Moraxella catarrhalis; H. parainfluenzae, Haemophilus parainfluenzae (6).

Vi fant altså svært hyppig influensa- og rhinovirus som årsak til pneumoni, men mangfoldet i mikrobiologiske årsaker og kombinasjoner av mikrober er meget stort. Resultatene fra vår studie er ikke ulik funn i andre nordiske studier (26, 28). Erkjennelsen av at virale agens de facto er svært hyppige årsaker til samfunnservervet pneumoni, innebærer et paradigmeskifte i dette fagområdet (31). Det er også økende interesse for den potensielle kliniske betydningen av blandingsinfeksjoner, det er foreløpig ikke helt sikre data på dette området, men noen studier kan trekke i retning av et mer alvorlig forløp (32).

Funn ved bruk av de ulike mikrobiologiske prøvematerialer og mikrobiologiske analysemetoder er gjengitt i figur 2. Som i studien til Røysted og medarbeidere fant vi at sputumdyrkning var spesielt nyttig for å avdekke bakterielle agens, og serologi ga verdifull tilleggsinformasjon når det gjaldt influensa, men også infeksjoner forårsaket av Bordetella pertussis. Infeksjonsserologisk tolkning av sistnevnte mikrobe er imidlertid beheftet med usikkerhet.

Figur 2.: Diagnostic yields of different microbiological methods. Bars are percentages of cases with a positive test relative to the number of cases with a valid test, n (numbers inside the bars). Sputum culture: good-quality sputum by microscopy. A: Detection of bacteria and viruses, regardless of detection spectrum. B: Detection of S. pneumoniae and influenza viruses. OP, oropharynx; NP, nasopharynx; S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; BAL, bronchoalveolar lavage; PCR, polymerase chain reaction (6).

Ved alvorlig forløpende pneumoni, og særlig ved respirasjonssvikt, er det viktig at klinikere er våkne med hensyn til anamnesen. Det er spesielt viktig å avklare om pasienten har reist de siste uker før symptomdebut og hvorvidt pasienten kan ha medfødt eller ervervet immunsvikt. Jo dårlig-ere pasienten er, jo viktigere er det at man sørger for å høste materiale til bred mikrobiologisk diagnostikk. Det beste er om man kan framskaffe luftveismateriale fra nedre luftveier. Som det framkommer av vår og flere andre studier, er det ingen enkeltanalyse som er entydig ”best” når det gjelder mikrobiologisk diagnostikk, men bred prøvetaking og bruk av et bredt panel av analyser anbefales særlig hos de dårligste pasienter.

Antimikrobiell behandling

Empirisk antibiotikabehandling for samfunnservervet lungebetennelse med lav CRB-65 skår tilsier fortsatt primær bruk av betalaktamantibiotikum, og Penicillin G 1,2 g x 4 som førstevalg i Norge (33). Pneumokokker er fortsatt den hyppigst påviste mikrobe i Norge, selv om vi trolig har en utvikling med gradvis redusert forekomst. I Norge har vi lenge hatt en gunstig resistenssituasjon og ingen isolater fra systemisk pneumokokkinfeksjon er funnet penicillinresistente i 2015, det bør imidlertid påpekes en bekymringsfull økning av pneumokokkisolater med nedsatt følsomhet for penicillin, denne gruppen utgjorde 7,5% i 2015 (34).

Ved pneumoni med CRB -65 skår over 2 og/eller septisk bilde anbefales høyere Penicillin G dose 3 g x 4 med evt tillegg av Gentamicin 5 mg/kg x 1. Alternativt kan man velge Cefotaxim 1-2 g x 3. Hos alvorlig syke pasienter med kjent KOLS/emfysem hvor Haemophilus influenza forekommer hyppig, bør man også vurdere bruk av Cefotaxim da 20% av systemiske Haemophilusisolater nå er penicillinresistente og ca 14% er ampicillinresistente (34).

Ved penicillinallergi, ikke-straks-allergi kan man velge Cefuroxim 1,5 g x 3 eller Cefotaxim 1-2 g x 3. Ved penicillin straksallergi bør man unngå betalaktamantibiotika og heller velge et makrolidantibiotiukum som Erythromycin 500 mg x 4 eller Klindamycin 600 mg x 4.

Det er utført flere studier inklusiv en Cochrane rapport som tilsier at rutinemessig empirisk antimikrobiell dekning av atypiske bakterier som Mycoplasma, Chlamydophila pneumoniae og Bordetella pertussis ved ukomplisert pneumoni ikke har signifikant klinisk effekt (35).

Ved alvorlig forløpende pneumoni med respirasjonssvikt må man overveie å legge til atypisk dekning med et makrolidantibiotikum for eksempel Erytromycin 500 mg x 4 iv eller Azitromycin 500-1000 mg x 1 iv/po eller et kinolon, for eksempel Ciprofloxacin 400-600 mg x 2 iv/po. Det kan tilføyes at makrolidantibiotikum har betennelsesdempende egenskaper og noen studier har vist gunstig klinisk effekt tilsynelatende uavhengig av den antimikrobielle påvirkning, selv om randomiserte studier mangler (36, 37).

Influensa var den nest hyppigste isolerte mikrobe i vårt pneumonimateriale. Ved alvorlig forløpende pneumoni og mistanke om influensa bør man derfor etter vår og andres mening legge til antiviral behandling for eksempel med Oseltamivir 75 mg x 2 p.o (38), selv om det har gått mer enn 48 timer da denne behandling har vist seg å redusere risiko for død (39, 40).

Erkjennelsen av virale mikrobers betydning ved pneumoni øker også interessen for for å utvikle nye effektive antivirale legemidler (41).

Supplerende behandling

Noen nylig publiserte randomiserte kliniske studier har vist en potensiell gunstig effekt av kortvarig bruk av kortikosteroider ved samfunnservevet pneumoni med raskere klinisk og radiologisk bedring samt om lag et døgns kortere behov for sykehusinnleggelse (42, 43). Imidlertid har man ikke observert entydig sikker effekt med hensyn til mortalitet, og kortikosteroidbehandling øker faren for hyperglykemi (44). Det er også andre randomiserte studier som ikke har vist gunstig effekt ved slik tilleggsbehandling (45). Samlet sett er det sannsynlig at en undergruppe av pneumonipasienter kan være tjent med supplerende kortikosteroidbehandling men det er ikke internasjonal konsensus om dette ennå (46, 47).

Konklusjon

Forekomsten av pneumokokk-pneumoni i Norge er fortsatt høy, men trolig fallende som følge av pneumokokkvaksinasjon av barn. Ved bruk av et bredt panel av mikrobiologiske analyser er det mulig å avdekke sannsynlig relevant mikrobe hos et flertall av pasientene. Virale- og blandingsinfeksjoner erkjennes i økende grad og innebærer et paradigsmeskifte i forståelsen av samfunnservervet pneumoni.

Referanser

1. Ewald, H., M. Briel, D. Vuichard, V. Kreutle, A. Zhydkov, and V. Gloy. 2016. The Clinical Effectiveness of Pneumococcal Conjugate Vaccines: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Deutsches Arzteblatt international 113: 139-146.
2. Vestrheim, D. F., E. A. Hoiby, M. R. Bergsaker, K. Ronning, I. S. Aaberge, and D. A. Caugant. 2010. Indirect effect of conjugate pneumococcal vaccination in a 2+1 dose schedule. Vaccine 28: 2214-2221.
3. Skrede S, F. H. 2016. Nye internasjonale sepsisdefinisjoner vil påvirke hverdagen vår. Indremedisineren.
4. Spindler, C., K. Stralin, L. Eriksson, G. Hjerdt-Goscinski, H. Holmberg, C. Lidman, A. Nilsson, A. Ortqvist, and J. Hedlund. 2012. Swedish guidelines on the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults–Swedish Society of Infectious Diseases 2012. Scand. J. Infect. Dis. 44: 885-902. Copyright © Society for Scandinavian Journal of Infectious Diseases , reprinted by permission of Taylor & Francis Ltd, www.tandfonline.com on behalf of Society for Scandinavian Journal of Infectious Diseases. v1.9
5. Røysted, W., Ø. Simonsen, A. Jenkins, M. Sarjomaa, M. V. Svendsen, E. Ragnhildstveit, Y. Tveten, A. Kanestrøm, H. Waage, and J. Ringstad. 2016. Aetiology and risk factors of community-acquired pneumonia in hospitalized patients in Norway. The Clinical Respiratory Journal 10: 756-764.
6. Holter, J. C., F. Muller, O. Bjorang, H. H. Samdal, J. B. Marthinsen, P. A. Jenum, T. Ueland, S. S. Froland, P. Aukrust, E. Husebye, and L. Heggelund. 2015. Etiology of community-acquired pneumonia and diagnostic yields of microbiological methods: a 3-year prospective study in Norway. BMC Infect. Dis. 15: 64.
7. Hernes, S. S., E. Hagen, S. Tofteland, N. T. Finsen, A. Christensen, C. G. Giske, C. Spindler, P. S. Bakke, and B. Bjorvatn. 2010. Transthoracic fine-needle aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneumonia. Clin. Microbiol. Infect. 16: 909-911.
8. Heggelund, L., P. Gaustad, O. E. Haavelsrud, J. Blom, L. Borgen, A. Sundset, H. Sorum, and S. Froland. 2015. Corynebacterium pseudotuberculosis Pneumonia in a veterinary student Infected During Laboratory Work Open Forum Infectious Diseases.
9. Self, W. H., D. J. Williams, Y. Zhu, K. Ampofo, A. T. Pavia, J. D. Chappell, W. C. Hymas, C. Stockmann, A. M. Bramley, E. Schneider, D. Erdman, L. Finelli, S. Jain, K. M. Edwards, and C. G. Grijalva. 2016. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia. J. Infect. Dis. 213: 584-591.
10. Stralin, K. 2008. Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents 31: 3-11.
11. Andre, P., V. Caro, E. Njamkepo, A. M. Wendelboe, A. Van Rie, and N. Guiso. 2008. Comparison of serological and real-time PCR assays to diagnose Bordetella pertussis infection in 2007. J. Clin. Microbiol. 46: 1672-1677.
12. Hillerdal, G., K. Kolbeck, and H. Jacobsson. 2013. [Pulmonary tularemia: rare disease that can be interpreted as lung cancer. Serology provides the correct diagnosis, as shown by case reports]. Lakartidningen 110: 1280-1281.
13. Said, M. A., H. L. Johnson, B. A. Nonyane, M. Deloria-Knoll, K. L. O’Brien, F. Andreo, B. Beovic, S. Blanco, W. G. Boersma, D. R. Boulware, J. C. Butler, J. Carratala, F. Y. Chang, P. G. Charles, A. A. Diaz, J. Dominguez, N. Ehara, H. Endeman, V. Falco, M. Falguera, K. Fukushima, C. Garcia-Vidal, D. Genne, I. A. Guchev, F. Gutierrez, S. S. Hernes, A. I. Hoepelman, U. Hohenthal, N. Johansson, V. Kolek, R. S. Kozlov, T. L. Lauderdale, I. Marekovic, M. Masia, M. A. Matta, O. Miro, D. R. Murdoch, E. Nuermberger, R. Paolini, R. Perello, D. Snijders, V. Plecko, R. Sorde, K. Stralin, M. M. van der Eerden, A. Vila-Corcoles, and J. P. Watt. 2013. Estimating the burden of pneumococcal pneumonia among adults: a systematic review and meta-analysis of diagnostic techniques. PLoS One 8: e60273.
14. Bordon, J. M., R. Fernandez-Botran, T. L. Wiemken, P. Peyrani, S. M. Uriarte, F. W. Arnold, L. Rodriquez-Hernandez, M. J. Rane, R. R. Kelley, L. E. Binford, S. Uppatla, R. Cavallazzi, F. Blasi, S. Aliberti, M. I. Restrepo, S. Fazeli, A. Mathur, M. Rahmani, K. Ayesu, and J. Ramirez. 2015. Bacteremic pneumococcal pneumonia: clinical outcomes and preliminary results of inflammatory response. Infection 43: 729-738.
15. Le Bel, J., P. Hausfater, C. Chenevier-Gobeaux, F. X. Blanc, M. Benjoar, C. Ficko, P. Ray, C. Choquet, X. Duval, and Y. E. Claessens. 2015. Diagnostic accuracy of C-reactive protein and procalcitonin in suspected community-acquired pneumonia adults visiting emergency department and having a systematic thoracic CT scan. Crit. Care 19: 366.
16. van der Meer, V., A. K. Neven, P. J. van den Broek, and W. J. Assendelft. 2005. Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ 331: 26.
17. Tamayose, M., J. Fujita, G. Parrott, K. Miyagi, T. Maeshiro, T. Hirata, F. Higa, M. Tateyama, A. Watanabe, N. Aoki, Y. Niki, J. Kadota, K. Yanagihara, M. Kaku, S. Hori, and S. Kohno. 2015. Correlations between extent of X-ray infiltration and levels of serum C-reactive protein in adult non-severe community-acquired pneumonia. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy 21: 456-463.
18. Chalmers, J. D., A. Singanayagam, and A. T. Hill. 2008. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia. Am. J. Med. 121: 219-225.
19. Nseir, W., R. Farah, J. Mograbi, and N. Makhoul. 2013. Impact of serum C-reactive protein measurements in the first 2 days on the 30-day mortality in hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia: a cohort study. J. Crit. Care 28: 291-295.
20. Kruger, S., S. Ewig, J. Papassotiriou, J. Kunde, R. Marre, H. von Baum, N. Suttor, and T. Welte. 2009. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ. Respir. Res. 10: 65.
21. Liu, D., L. X. Su, W. Guan, K. Xiao, and L. X. Xie. 2016. Prognostic value of procalcitonin in pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Respirology 21: 280-288.
22. Infektionsläkarföreningen, S. 2016. Vårdprogram för samhallsförvärvad pneumoni. Infection.net.
23. Bartlett, J. G. 2011. Diagnostic tests for agents of community-acquired pneumonia. Clin. Infect. Dis. 52 Suppl 4: S296-304.
24. Jain, S., W. H. Self, R. G. Wunderink, S. Fakhran, R. Balk, A. M. Bramley, C. Reed, C. G. Grijalva, E. J. Anderson, D. M. Courtney, J. D. Chappell, C. Qi, E. M. Hart, F. Carroll, C. Trabue, H. K. Donnelly, D. J. Williams, Y. Zhu, S. R. Arnold, K. Ampofo, G. W. Waterer, M. Levine, S. Lindstrom, J. M. Winchell, J. M. Katz, D. Erdman, E. Schneider, L. A. Hicks, J. A. McCullers, A. T. Pavia, K. M. Edwards, and L. Finelli. 2015. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N. Engl. J. Med. 373: 415-427.
25. Stralin, K., P. Olcen, E. Tornqvist, and H. Holmberg. 2010. Definite, probable, and possible bacterial aetiologies of community-acquired pneumonia at different CRB-65 scores. Scand. J. Infect. Dis. 42: 426-434.
26. Johansson, N., M. Kalin, A. Tiveljung-Lindell, C. G. Giske, and J. Hedlund. 2010. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin. Infect. Dis. 50: 202-209.
27. Wu, X., Q. Wang, M. Wang, X. Su, Z. Xing, W. Zhang, and Y. Shi. 2015. Incidence of respiratory viral infections detected by PCR and real-time PCR in adult patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Respiration 89: 343-352.
28. Karhu, J., T. I. Ala-Kokko, T. Vuorinen, P. Ohtonen, and H. Syrjälä. 2014. Lower Respiratory Tract Virus Findings in Mechanically Ventilated Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin. Infect. Dis. 59: 62-70.
29. Gadsby, N. J., C. D. Russell, M. P. McHugh, H. Mark, A. Conway Morris, I. F. Laurenson, A. T. Hill, and K. E. Templeton. 2016. Comprehensive Molecular Testing for Respiratory Pathogens in Community-Acquired Pneumonia. Clin. Infect. Dis. 62: 817-823.
30. Schreiner, A. D., A. 1979. Bacteriology of acute lower respiratory tract infections. J. Infect. 1 Suppl 2: 23-30.
31. G., B. J. 2015. The community-acquired pneumonia story: Ready for a rewrite. Medscape J. Med.
32. Cilloniz, C., S. Ewig, M. Ferrer, E. Polverino, A. Gabarrus, J. Puig de la Bellacasa, J. Mensa, and A. Torres. 2011. Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis. Crit. Care 15: R209.
33. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus.
34. 2015, N.-V. r.
35. Eliakim-Raz, N., E. Robenshtok, D. Shefet, A. Gafter-Gvili, L. Vidal, M. Paul, and L. Leibovici. 2012. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community-acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane database of systematic reviews (Online): CD004418.
36.  Corrales-Medina, V. F., and D. M. Musher. 2011. Immunomodulatory agents in the treatment of community-acquired pneumonia: a systematic review. J. Infect. 63: 187-199.
37. Shorr, A. F., M. D. Zilberberg, J. Kan, J. Hoffman, S. T. Micek, and M. H. Kollef. 2013. Azithromycin and survival in Streptococcus pneumoniae pneumonia: a retrospective study. BMJ open 3.
38. Musher , D. M., and A. R. Thorner 2014. Community-Acquired Pneumonia. N. Engl. J. Med. 371: 1619-1628.
39. Louie, J. K., S. Yang, M. Acosta, C. Yen, M. C. Samuel, R. Schechter, H. Guevara, and T. M. Uyeki. 2012. Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clin. Infect. Dis. 55: 1198-1204.
40. McGeer, A., K. A. Green, A. Plevneshi, A. Shigayeva, N. Siddiqi, J. Raboud, and D. E. Low. 2007. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin. Infect. Dis. 45: 1568-1575.
41. Shah, R. D., and R. G. Wunderink. 2017. Viral Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome. Clin. Chest Med. 38: 113-125.
42. Blum, C. A., N. Nigro, M. Briel, P. Schuetz, E. Ullmer, I. Suter-Widmer, B. Winzeler, R. Bingisser, H. Elsaesser, D. Drozdov, B. Arici, S. A. Urwyler, J. Refardt, P. Tarr, S. Wirz, R. Thomann, C. Baumgartner, H. Duplain, D. Burki, W. Zimmerli, N. Rodondi, B. Mueller, and M. Christ-Crain. 2015. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 385: 1511-1518.
43. Torres, A., O. Sibila, M. Ferrer, E. Polverino, R. Menendez, J. Mensa, A. Gabarrus, J. Sellares, M. I. Restrepo, A. Anzueto, M. S. Niederman, and C. Agusti. 2015. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313: 677-686.
44. Wirz, S. A., C. A. Blum, P. Schuetz, W. C. Albrich, C. Noppen, B. Mueller, M. Christ-Crain, and P. E. Tarr. 2016. Pathogen- and antibiotic-specific effects of prednisone in community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 48: 1150-1159.
45. Snijders, D., J. M. Daniels, C. S. de Graaff, T. S. van der Werf, and W. G. Boersma. 2010. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia: a randomized double-blinded clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 181: 975-982.
46. Wan, Y. D., T. W. Sun, Z. Q. Liu, S. G. Zhang, L. X. Wang, and Q. C. Kan. 2016. Efficacy and Safety of Corticosteroids for Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 149: 209-219.
47. Chalmers, J. D. 2016. Corticosteroids for community-acquired pneumonia: a critical view of the evidence. Eur. Respir. J. 48: 984-986

Håkon Haugaa, Anestesiavdelingen, OUS-Rikshospitalet og Lovisenberg Diakonale Høgskole.
John Hausken, Anestesiavdelingen, OUS-Rikshospitalet.
Pål-Dag Line, Transplantasjons-kirurgisk seksjon, Avdeling for transplantasjonsmedisin, OUS-Rikshospitalet og Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.
Tom Hemming Karlsen, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Gastromedisinsk seksjon, Avdeling for transplantasjonsmedisin, OUS-Rikshospitalet.

Akutt leversvikt er en livstruende tilstand der forløpet kan være dramatisk. I de mest alvorlige tilfellene kan pasientene utvikle hjerneødem og herniere i løpet av timer. Tidlig diagnostikk og behandling og overførsel til transplantasjonssenter for vurdering for levertransplantasjon kan redde pasientens liv.

Innledning

Denne  oversikten om akutt leversvikt baserer seg i hovedsak på presentasjon gitt under indremedisinsk høstmøte 13. oktober 2016. Det er tatt hensyn til nyere litteratur og retningslinjer, men det er ingen systematisk gjennomgang av litteratur og anbefalingene baserer seg ikke på GRADE-metodologi. Leseren gjøres oppmerksom på at European Association for the Study of the Liver (www.easl.eu) vil  lansere nye retningslinjer for behandling av akutt leversvikt i april 2017

Klassifikasjon av leversvikt og etiologi

Leversvikt deles ofte inn i tre hovedgrupper :

1. Akutt
2. Akutt på kronisk
3. Kronisk leversvikt

De underliggende patofysiologiske prosessene for disse hovedgruppene er ulike, og betraktningene i denne artikkelen gjelder utelukkende for akutt leversvikt (ikke akutt på kronisk som ledd i dekompensert cirrhose). Med akutt leversvikt menes plutselig og alvorlig nedsettelse av leverfunksjon hos person uten leversykdom. I henhold til kriteriene skal det foreligge proteinsyntesesvikt (manifestert ved forhøyet INR) og encefalopati (uansett grad) for at man skal kunne stille diagnosen akutt leversvikt. Akutt leverskade med høye transaminaser (ALAT og ASAT) trenger ikke være ledsaget av forhøyet INR og encefalopati, og mange av disse pasientene utvikler aldri akutt leversvikt.

Avhengig av tid fra pasienten blir ikterisk til hun eller han utvikler hepatisk encefalopati deles akutt leversvikt inn i tre grupper: Hyperakutt, akutt, eller subakutt (Tabell 1).

Som det fremgår av tabellen, er graden av intrakraniell hypertensjon og koagulopati størst i den hyperakutte gruppen, mens de subakutte tross innledningsvis mer fredelig presentasjon, typisk utvikler større grad av ikterus. Et klinisk meget viktig poeng er at pasientene med hyperakutt leversvikt er de som er i størst umiddelbar fare for å dø uten transplantasjon, men hvis de overlever den mest kritiske fasen har de best prognose uten transplantasjon. Pasientene med subakutt forløp har dårligst prognose uten transplantasjon (1). Majoriteten av pasientene som dør som følge av akutt leversvikt dør i et bilde av multiorgansvikt (Figur 1) (2).

I den vestlige verden er nær halvparten av årsakene til akutt leversvikt hos voksne intoksikasjon med paracetamol, mens i land som India er de rapporterte årsakene til akutt leversvikt i all hovedsak virale hepatitter (3-5). Hos barn i den vestlige verden er en stor andel av tilfellene av akutt leversvikt av ukjent årsak (4), og medfødte metabolske sykdommer utgjør en relativt større andel enn hos voksne (Figur 2).

Figur 1. Dødsårsaker ved akutt leversvikt. Etter Stravitz 2009 (2).

Figur 2. Årsak til akutt leversvikt hos 1147 pasienter i USA fra 1998-2007. Etter Lee et al 2008 (4).

Hepatisk encefalopati og intrakraniell hypertensjon – patofysiologi

For klassifisering av hepatisk encefalopati er West Haven inndelingen grad 0 (ingen symptomer) til grad 4 (koma) mest brukt (6) (Tabell 2).

Mekanismene som fører til hjerne-ødem og intrakraniell hypertensjon med mulig cerebral herniering er komplekse, men det er på det rene at høye konsentrasjoner av ammoniakk spiller en sentral rolle. Ved hjelp av enzymet glutaminsyntetase dannes ammoniakk og glutamat om til glutamin som tas opp i mitokondriene til astrocytter og muligens mikroglia.

I mitokondriene reverseres prosessen og man får der høye konsentrasjoner av ammoniakk og glutamat med nedsatt mitokondriefunksjon, dannelse av frie radikaler og ødem med økt hjernevolum som følge (7). Noe av toksisiteten kan også relateres til forstyrrelser i kaliumbalansen (8). Det er vist høyere konsentrasjoner av ammoniakk i blodet til  pasienter med akutt leversvikt som har herniert sammenliknet med de som ikke har herniert (9). Det er også vist sammenheng mellom konsentrasjon av arteriell ammoniakk og cerebral blodgjennomstrømming, og at sistnevnte korrelerer både med intrakranielt trykk og inflammasjon reflektert ved tumornekrosefaktor-α (10). Grensen for hva som er skadelig ammoniakknivå varierer fra person til person og ved mange lokalsykehus er ammoniakk ikke tilgjengelig som standardanalyse. Verdier omkring 150 μmol/L krever intensivert overvåkning, spesielt dersom pasienten har påvirket bevissthetsnivå. Like viktig som ammoniakkmålinger er den kliniske vurderingen av bevissthetsnivå. Encefalopati kan utvikle seg raskt ved akutt leversvikt, og pasientene bør derfor vekkes for kontroll av bevissthetsnivå gjennom natten.

Koagulopati

Leveren produserer både pro- og antikoagulasjonsfaktorer, og ved akutt leversvikt reduseres nivåene av disse vanligvis parallelt. Selv om INR alltid vil være forhøyet ved alvorlig akutt leversvikt gjenspeiler nivået av INR ikke nødvendigvis klinisk blødningsrisiko. Trombocytopeni og lav fibrinogenkonsentrasjon ses regel-messig og øker blødningsrisikoen, men faktor VIII og von Willebrands faktor kan frisettes fra endotel og mange av pasientene med akutt leversvikt er derfor faktisk hyperkoagulable tross forhøyet INR. INR er den viktigste markøren for å vurdere prognosen ved akutt leversvikt med tanke på behov for levertransplantasjon. Det er derfor viktig at man ikke korrigerer denne med mindre man finner det nødvendig p.g.a. invasive prosedyrer eller påvist blødning (11).

Multiorgansvikt

Pasienter med akutt leversvikt kan også utvikle systemisk inflammasjon med svikt i flere organsystemer enn lever og hjerne. Sirkulasjonen er preget av nitrogenoksid mediert vasodilatasjon og hyperdynamisk sirkulasjon med høyt hjerte-minuttvolum og lavt blodtrykk.

Man kan utvikle alvorlig respiratorkrevende lungesvikt p.g.a. ARDS (acute respiratory distress syndrome) og eller pneumoni. Nyresvikt kan oppstå enten som følge av akutt tubulær nekrose i forbindelse med den systemisk inflammasjonen, eller som hepatorenalt syndrom som følge av leversvikten (7, 12).

Generell håndtering

Spesielt hyperakutt leversvikt kan være forbundet med rask og uforutsigbar utvikling av  hjerneødem og fatal utgang. Ved overgang fra hepatisk encefalopati grad 2 til 3 (tabell 2) bør det vurderes å flytte pasienten til intensivavdeling og videre ta kontakt med OUS-Rikshospitalet, som er eneste senter for organtransplantasjon i Norge. Ved fallende bevissthet bør pasienten intuberes og respiratorbehandles etter vanlige anestesiologiske og intensiv-medisinske kriterier, selv om nødvendig sedasjon da gjør at cerebral status blir vanskeligere å monitorere. Pasientene skal moni-toreres med arteriekran, sentralt venekateter og timediurese, og evt. pulmonalarteriekateter eller PICCO for måling av pulmonalarterietrykk og hjerteminuttvolum med kalkulasjon av perifer karmotstand.

For å vurdere intracerebrale plassforhold tilstreber vi å få gjort en cerebral CT-undersøkelse på et tidlig stadium. P.g.a. blødningsrisiko bruker vi ikke rutinemessig invasiv hjernetrykksmåling, men cerebral blodgjennomstrømming og motstand kan vurderes med transkranial doppler som er en ikke invasiv metode (13, 14). Hodeenden bør være hevet med rundt 30 grader,  og mannitol og hypertont natriumklorid administreres intravenøst for å forebygge og behandle forhøyet intrakranielt trykk. Hvis pasienten ligger på respirator, anbefales moderat hyperventilasjon for å holde arteriell pCO2 mellom 4 og 5 kPa. Tross høyt fettinnhold i form av lipidemulsjoner (1 ml propofol inneholder ca 0,1 g fett) velger vi propofol for å sedere pasientene med truende hjerneødem, da man på den måten effektivt senker cerebral blodgjennomstrømming og således intrakranielt trykk (15). Hvis det kliniske bildet er preget av voldsom, og ikke på annen måte kontrollerbar livsfarlig  inflammasjon, kan indomethacin intravenøst vurderes. Hvis inflammasjonen ikke lar seg kontrollere på annet vis, kan kirurgisk hepatektomi vurderes på vital indikasjon, gitt at pasienten er eller blir satt på liste for akutt levertransplantasjon (13).

Fremfor væskebehandling, som kan medvirke til utvikling av hjerneødem, bør arteriell hypo-tensjon behandles med vasoaktiv infusjon. Noradrenalin er overveiende α1-reseptorstimulerende og således farmakodynamisk gunstig og mest brukt. Medikamenter med β1-stimulerende egenskaper som dopamin og dobutamin kan bidra til å øke hjerteminuttvolum og øke cerebral blodgjennomstrømming ytterligere og er derfor ikke anbefalt. Pasienter med akutt leversvikt er svært utsatt for å utvikle infeksjoner, og fordi aktiv infeksjon kan umuliggjøre transplantasjon, vil det nesten alltid være indikasjon for bred antimikrobiell dekning, inklusive fungicide midler, hos pasienter med akutt leversvikt (16). P.g.a. ledsag-ende nyresvikt vil pasientene ofte være i behov av ekstrakorporal nyreerstattende terapi. Da de kan være sirkulatorisk ustabile og cerebralt sårbare for raske osmolare skift, bør dette i utgangspunktet utføres som kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon ved intensivavdeling med erfaring i dette. Syre-base status overvåkes med blodgassanalyser, og man må særlig passe på at pasienten ikke utvikler hyponatremi da dette kan bidra til utvikling av hjerneødem.

Tiltak for å senke ammoniakk i blod

Laktulose og rifaksimin per os mangler dokumentasjon ved akutt leversvikt og skal ikke brukes rutinemessig. I tilfeller med akutt tarmblødning kan man likevel vurdere å bruke medikamentene basert på en individuell vurdering. I og med at ammoniakk er et lite og vannløselig molekyl kan det filtreres og/eller dialyseres fra blodet med samme behandlingsprinsipper som for eksempel urea fjernes ved nyreerstattende terapi. Kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon foretrekkes fremfor intermitterende hemodialyse da sistnevnte kan medføre for raske osmolare skift som kan bidra til hjerneødem. Intermitterende hemodialyse innebærer også en større sirkulatorisk påkjenning med hypotensjon og pressorbehov enn kontinuerlig behandling. Avhengig av produksjon av ammoniakk og grad av leversvikt hender det man må opp i en total hemodiafiltrasjonsrate på  90 ml/kg/time for å holde ammoniakk < 150 μmol/L (17, 18). Dette er omlag tre ganger så mye som man ville gjort om pasienten ble behandlet på renal indikasjon. Vår erfaring er at kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon trolig er vel så effektivt hva gjelder ammoniakkreduksjon som det albuminbaserte leverdialysesystemet MARS (molecular adsorbent recirculating system), og ved OUS-Rikshospitalet starter vi ikke lenger MARS før ammoniakk er stabilt <150 μmol/L (19, 20). Det gjøres også spennende eksperimentelle forsøk på å utvikle ekstrakorporale systemer med aktive hepatocytter som nærmer seg klinisk utprøving (21).

Etiologi-spesifikk behandling

Ved intoksikasjon med paracetamol administreres N-acetylcystein enten frem til spontan bedring eller tilsammen maksimalt fem dager (22). Om N-acetylcystein skal gis ved ikke-paracetamol indusert akutt leversvikt er ikke avklart (23), men vi har basert på de trendene som har vært observert og tross mangel på dokumentasjon valgt å bruke preparatet med ganske liberal indikasjon siden etiologien ofte er usikker og sammensatt. Pasienter med kronisk alkoholmisbruk er mer utsatt for paracetamol-indusert leverskade enn andre og kan i noen tilfeller utvikle akutt leversvikt også innenfor terapeutiske dosering. Ved akutt fettlever i svangerskap og HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrom tilstrebes raskest mulig forløsning (24). Ved intoksikasjon med hvit fluesopp (Amanita phalloides) kan silibilin settes inn for å fjerne toksinet fra det enterohepatiske kretsløpet, det kan settes kull via ventrikkelsonde, og blodet kan dialyseres med kullfilter (25). Ved mistenkt herpes simplex hepatitt (som ikke trenger ledsages av kutant utslett) er det viktig å komme raskt i gang med antiviral behandling med aciklovir (evt. ganciklovir ved sikker påvisning) (26, 27). Antiviral behandling skal vurderes ved akutt hepatitt B infeksjon (28). Bruk av glukokortikosteroider ved akutt leversvikt ved autoimmun hepatitt kan være aktuelt (29), men risikoen for negative bivirkninger (immunosuppresjon versus infeksjon) må vurderes nøye.

Levertransplantasjon

Den definitive behandlingen av akutt leversvikt er levertransplantasjon (30). Timingen for transplantasjon er vanskelig og krever tverrfaglig diskusjon på høyt spesialistnivå. Akutt leversvikt har et uforutsigbart forløp, og marginene er små mellom å risikere å transplantere pasienter som ville hatt spontan vellykket regenerasjon og tilheling, versus å vente for lenge og miste pasienter. Gitt at det foreligger en reell akutt leversvikt og ikke en akutt forverring av kjent leversykdom, vil pasienten kunne bli prioritert på felles skandinavisk venteliste i tre døgn etter påmelding (www.scandiatransplant.org). Oftest vil man bli transplantert med en hel lever, men størrelseshensyn gjør at de fleste barn og enkelte små voksne blir transplantert med en del-lever, typisk med segment 2+3, og en voksen får da den andre, oftest større delen, i en parallell seanse (31). I tilfeller der et kritisk sykt barn ikke får tilbud om lever fra avdød giver, vil man  vurdere å utføre transplantasjon med del av lever fra levende giver, som regel et nært familiemedlem (32). Ved Rikshospitalet utføres det årlig rundt 100 levertransplantasjoner hvorav rundt 10 % er på bakgrunn av akutt leversvikt. Pasientoverlevelsen med levertransplantasjon er god, med 1 års overlevelse på 80-85 % og 5 års overlevelse på 75-80 %.

Referanser

1. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet. 1993;342(8866):273-5.
2. Stravitz RT, Kramer DJ. Management of acute liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6(9):542-53.
3. Polson J, Lee WM, American Association for the Study of Liver D. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology. 2005;41(5):1179-97.
4. Lee WM, Squires RH, Jr., Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver failure: Summary of a workshop. Hepatology. 2008;47(4):1401-15.
5. Khuroo MS, Kamili S. Aetiology and prognostic factors in acute liver failure in India. J Viral Hepat. 2003;10(3):224-31.
6. Atterbury CE, Maddrey WC, Conn HO. Neomycin-sorbitol and lactulose in the treatment of acute portal-systemic encephalopathy. A controlled, double-blind clinical trial. Am J Dig Dis. 1978;23(5):398-406.
7. Albrecht J, Zielinska M, Norenberg MD. Glutamine as a mediator of ammonia neurotoxicity: A critical appraisal. Biochem Pharmacol. 2010;80(9):1303-8.
8. Rangroo Thrane V, Thrane AS, Wang F, Cotrina ML, Smith NA, Chen M, et al. Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering. Nat Med. 2013;19(12):1643-8.
9. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, Hansen BA, Ott P. Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology. 1999;29(3):648-53.
10. Jalan R, Olde Damink SW, Hayes PC, Deutz NE, Lee A. Pathogenesis of intracranial hypertension in acute liver failure: inflammation, ammonia and cerebral blood flow. J Hepatol. 2004;41(4):613-20.
11. Agarwal B, Wright G, Gatt A, Riddell A, Vemala V, Mallett S, et al. Evaluation of coagulation abnormalities in acute liver failure. J Hepatol. 2012;57(4):780-6.
12. Rolando N, Wade J, Davalos M, Wendon J, Philpott-Howard J, Williams R. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology. 2000;32(4 Pt 1):734-9.
13. Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, Shaikh AO, Caldwell SH, Mehta RL, et al. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med. 2007;35(11):2498-508.
14. Eefsen M, Dethloff T, Frederiksen HJ, Hauerberg J, Hansen BA, Larsen FS. Comparison of terlipressin and noradrenalin on cerebral perfusion, intracranial pressure and cerebral extracellular concentrations of lactate and pyruvate in patients with acute liver failure in need of inotropic support. J Hepatol. 2007;47(3):381-6.
15. Jalan R. Intracranial hypertension in acute liver failure: pathophysiological basis of rational management. Semin Liver Dis. 2003;23(3):271-82.
16. Vaquero J, Polson J, Chung C, Helenowski I, Schiodt FV, Reisch J, et al. Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology. 2003;125(3):755-64.
17. Slack AJ, Auzinger G, Willars C, Dew T, Musto R, Corsilli D, et al. Ammonia clearance with haemofiltration in adults with liver disease. Liver Int. 2014;34(1):42-8.
18. Deep A, Stewart CE, Dhawan A, Douiri A. Effect of Continuous Renal Replacement Therapy on Outcome in Pediatric Acute Liver Failure. Crit Care Med. 2016;44(10):1910-9.
19. Banares R, Nevens F, Larsen FS, Jalan R, Albillos A, Dollinger M, et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology. 2013;57(3):1153-62.
20. Olin P, Hausken J, Foss A, Karlsen TH, Melum E, Haugaa H. Continuous molecular adsorbent recirculating system treatment in 69 patients listed for liver transplantation. Scand J Gastroenterol. 2015;50(9):1127-34.
21. Glorioso JM, Mao SA, Rodysill B, Mounajjed T, Kremers WK, Elgilani F, et al. Pivotal preclinical trial of the spheroid reservoir bioartificial liver. J Hepatol. 2015;63(2):388-98.
22. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT. Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J. 1979;2(6198):1097-100.
23. Chughlay MF, Kramer N, Spearman CW, Werfalli M, Cohen K. N-acetylcysteine for non-paracetamol drug-induced liver injury: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(6):1021-9.
24. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J Hepatol. 2016;64(4):933-45.
25. Broussard CN, Aggarwal A, Lacey SR, Post AB, Gramlich T, Henderson JM, et al. Mushroom poisoning–from diarrhea to liver transplantation. Am J Gastroenterol. 2001;96(11):3195-8.
26. Jayakumar S, Chowdhury R, Ye C, Karvellas CJ. Fulminant viral hepatitis. Crit Care Clin. 2013;29(3):677-97.
27. Ichai P, Roque Afonso AM, Sebagh M, Gonzalez ME, Codes L, Azoulay D, et al. Herpes simplex virus-associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Liver Transpl. 2005;11(12):1550-5.
28. Jochum C, Gieseler RK, Gawlista I, Fiedler A, Manka P, Saner FH, et al. Hepatitis B-associated acute liver failure: immediate treatment with entecavir inhibits hepatitis B virus replication and potentially its sequelae. Digestion. 2009;80(4):235-40.
29. Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM, et al. Steroid use in acute liver failure. Hepatology. 2014;59(2):612-21.
30. Scholz T, Karlsen TH, Sanengen T, Schrumpf E, Line PD, Boberg KM, et al. [Liver transplantation in Norway through 25 years]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2009;129(24):2587-92.
31. Hashimoto K, Fujiki M, Quintini C, Aucejo FN, Uso TD, Kelly DM, et al. Split liver transplantation in adults. World J Gastroenterol. 2016;22(33):7500-6.
32. Mendizabal M, Silva MO. Liver transplantation in acute liver failure: A challenging scenario. World J Gastroenterol. 2016;22(4):1523-31

Kaare Harald Bønaa, Faglig leder, Norsk hjerteinfarktregister, overlege, Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital, professor NTNU og UiT

Norske sykehus er pålagt å melde alle pasienter med akutt hjerteinfarkt til Norsk hjerteinfarktregister. Hjerteinfarktregisteret er et medisinsk kvalitetsregister som inngår i det norske hjerte- og karregisteret (HKR). Hovedformålet er å bidra til bedre kvalitet på helsehjelpen til personer med akutt hjerteinfarkt. Opplysningene kan også brukes til forebyggende arbeid, overvåkning av nye tilfeller, og forskning.

Juridiske forhold

Forskriftene for registeret er fastsatt ved kgl.res. 16. desember 2011 med hjemmel i Helseregisterloven og Helsepersonelloven, og trådte i kraft fra 1. januar 2012. Hjerteinfarkt-registeret er et personidentifiserbart helseregister uten krav om samtykke fra den registrerte.

Folkehelseinstituttet er databehandleransvarlig for registeret, og Helse Midt-Norge RHF ved St. Olavs Hospital HF er databehandler. Registeret har et nasjonalt sekretariat ved Seksjon for medisinske kvalitetsregistre ved St. Olavs Hospital. Innregistrering til registeret skjer elektronisk over Norsk Helsenett.

Funn i årsrapporten for 2015

Årsrapporten for 2015 ble offentliggjort i november 2016, og er tilgjengelig på www.hjerteinfarktregisteret.no. Der finner man resultater fra alle de 53 norske sykehusene som behandlet pasienter med akutt hjerteinfarkt.

I 2015 mottok Norsk hjerteinfarktregister melding om i alt 21 822 opphold ved norske sykehus for akutt hjerteinfarkt. Ved hjelp av fødselsnummer, dato for innleggelse er disse oppholdene sammenstilt til 13 397 unike hjerteinfarkt hos 12 621 personer. Noen personer hadde to eller flere hjerteinfarkt.

Mange hjerteinfarkt pasienter overflyttes mellom ulike sykehus

Dagens organisering av utredning og behandling av pasienter med akutt hjerteinfarkt innebærer at mange pasienter må flyttes mellom flere sykehus i sykdomsforløpet. Nesten 40 % av det totale antall sykehusopphold var etter overflytting fra et annet sykehus.  Sykehus som tilbyr invasiv utredning og revaskulariserende behandling med perkutan utblokking av koronararterie (PCI) eller åpen koronarkirurgi (CABG), karakteriseres ved at en stor andel av pasientene er overflyttet fra andre sykehus.

Stabilt antall meldte pasienter

Det totale antall sykehusopphold, hjerteinfarkt og pasienter meldt til registeret har vært stabilt for perioden 2013 til 2015. Dekningsgradsanalyser utført mot Norsk Pasientregister tyder på at omtrent 90 % av alle pasienter som ble utskrevet fra norske sykehus med diagnosen akutt hjerteinfarkt, ble meldt til registeret.

Karakteristikka ved hjerteinfarkt pasientene

Kvinner utgjorde 36 % av pasientene. Median alder var 79 år for kvinner og 69 år for menn. I alt 33 % av pasientene var 80 år eller eldre. Figur 1 viser pasientenes kjønns- og aldersfordeling. Hjerteinfarkt uten ST-segment elevasjon i EKG (NSTEMI) utgjorde 71 % av alle hjerteinfarkt. Omtrent 30 % av pasientene hadde hatt hjerteinfarkt tidligere. Ved innleggelse oppga i alt 27 % at de røykte daglig, mens 21 % hadde diabetes, og 48 % var under behandling for hypertensjon.

Figur 1: Kjønns og aldersfordeling for 12 612 pasienter innlagt ved norske sykehus for akutt hjerteinfarkt i 2015. Norsk hjerteinfarktregister.

Sykehus variasjon med tanke på hjerteinfarkt behandling

Et hovedinntrykk er at de fleste pasienter innlagt ved norske sykehus får god behandling i henhold til internasjonale retningslinjer. Det er imidlertid variasjoner mellom norske sykehus når det gjelder behandlingen. Spesielt er det kontraster når det gjelder hvor stor andel av pasientene som tilbys invasiv utredning med koronar angiografi, og som får behandling for å åpne tette kransarterier innen anbefalt tid.

Internasjonale retningslinjer anbefaler at pasienter med NSTEMI som hovedregel bør utredes med invasiv koronar angiografi under sykehusoppholdet, og de fleste innen 72 timer etter innleggelse. Dette er basert på randomiserte studier som har vist at invasiv utredning gir prognostisk gevinst.

Klinisk ustabile pasienter med residiverende smerter, dynamiske EKG forandringer, alvorlige arytmier, eccokardiografiske funn forenlig med nyoppstått iskemi, akutt alvorlig svikt eller kardiogent sjokk bør utredes snarest mulig.

Årsrapporten viser imidlertid at kun 58 % av pasienter under 80 år med NSTEMI ble undersøkt med koronar angiografi innen 72 timer etter inn-leggelse. Andelen varierte fra mindre enn 30 % av pasientene ved enkelte sykehus til mer enn 80 % ved andre.  Flere sykehus henviser færre enn 60 % av sine NSTEMI pasienter til angiografi i behandlingsforløpet. Forsinket utredning skyldes også ventetid ved de sykehus som utfører angiografi.

Et av de viktigste funnene i årsrapporten for 2015 er at bare 38 % av pasienter som har hjerteinfarkt der en kransarterie er helt tett (hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon i EKG – STEMI) fikk reperfusjonsbehandling med medikamenter (trombolyse) eller mekanisk utblokking (PCI) for å åpne arterien innen anbefalt tid. I henhold til Europeiske retningslinjer bør trombolyse gis innen 30 minutter eller PCI innen 90 minutter etter at diagnosen er stillet.

Det er store kontraster mellom regionale helseforetak og mellom de enkelte sykehusene når det gjelder andel pasienter med STEMI som blir revaskularisert innen anbefalt tid. I Helse Sør-Øst ble 46 % av pasient-ene behandlet innen anbefalt tid mot 35 %, 27 % og 20 % av pasienter bosatt i henholdsvis Helse Midt, Helse Vest, og Helse Nord. Dataene tyder på at langt flere pasienter burde gis prehospital trombolyse enn hva tilfellet er i dag. Sannsynligvis underestimeres ofte transporttid til sykehus med PCI tilbud, som kan forklare hvorfor man i mange tilfeller velger ikke å gi prehospital trombolyse.

Enkeltsykehus med forbedringspotensial

Medikamentell sekundærprofylaktisk behandling var jevnt over bra, men årsrapporten identifiserer enkeltsykehus som har et forbedringspotensial. På landsbasis ble 86 % av pasientene utskrevet med to platehemmende medikament, mens 91 % av pasient-ene fikk lipidsenkende medikament.

Høy overlevelse

Med dagens moderne behandling, har pasienter med akutt hjerteinfarkt god prognose. Tretti dagers overlevelse var 95 % for pasienter yngre enn 80 år og 79 % for de over 80 år. Det var ingen vesentlige regionale forskjeller i overlevelse.

Oppsummering

For å måle behandlingskvalitet, er det valgt ni indikatorvariabler for god pasientbehandling. Figur 2, side 31, viser andel av pasienter innlagt med akutt hjerteinfarkt som fikk god behandling, slik dette er definert i indikatorvariabelen. I årsrapporten presenteres også resultatene for disse indikatorene for de enkelte sykehus og helseforetak.

Figur 2: Indikatorer for behandlingskvalitet. Figuren viser andel pasienter som ble behandlet i henhold til nasjonale kvalitetskriterier. Grønn, gul, og rød sirkel angir henholdsvis meget god, god og mindre god måloppnåelse på nasjonalt nivå.

Flere studier tyder på at data i Norsk hjerteinfarktregister er av god kvalitet. I internasjonal målestokk er registeret unikt siden det fanger opp nesten alle hjerteinfarkt i populasjonen. Registeret kan slik brukes til kvalitets-forbedrende arbeid, overvåking av forekomst, og forskning.

Sverre Chr. Christiansen og Sven M. Carlsen, begge Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, Norges teknisk-naturvitenskaplige universitet (NTNU) og Avdeling for endokrinologi, St. Olavs hospital, Trondheim

Drømmen om en kunstig pankreas, dvs en helautomatisk styring av insulintilførselen hos pasienter med diabetes, oppstod på 1970-tallet da man for første gang viste at man kunne ha en automatisk styring av insulintilførselen. Drømmen om en permanent kunstig pankreas var dermed født og fikk ny næring da det første utstyret for kontinuerlig subkutan glukosemåling (continous glucose monitoring, CGM) ble kommersielt tilgjengelig i år 2000. Høsten 2016 ble den første kunstige pankreas godkjent av Food and Drug Administration (FDA) og forventes å bli godkjent i Europa i løpet av 2017. I denne artikkelen gjennomgås utfordringer med dobbelt subkutan kunstig pancreas og Artificial Pancreas Trondheim (APT) sin forskning for å utvikle en dobbelt intraperitoneal kunstig pancreas.

Innledning

Drømmen om en kunstig pankreas, dvs en helautomatisk styring av insulintilførselen hos pasienter med diabetes, oppstod på 1970-tallet da man for første gang viste at man kunne ha en automatisk styring av insulintilførselen (1-3). Hos inneliggende pasienter målte man med korte mellomrom glukosenivået i venøst blod og tilførte insulin intravenøst. Utstyret var stort og upraktisk og den intravenøse tilgangen gjorde det uegnet til annet enn forskning.

Drømmen om en kunstig pankreas var imidlertid født og fikk ny næring da det første utstyret for kontinuerlig subkutan glukosemåling (continous glucose monitoring, CGM) ble kommersielt tilgjengelig i år 2000. I første generasjons CGM var nøyaktigheten i målingene ikke god nok, men gradvis forbedring av teknologien har medført at dagens CGM-målere kan benyttes som utgangspunkt for automatisk beregning av insulintilførselen (4-5). I praksis benyttes kommersielt tilgjengelige CGM-målere som koples sammen med en insulinpumpe (6-7). Dette kan kalles dobbelt subkutan tilnærming, d.v.s. at man både måler glukose og tilfører insulin subkutant. Den største utfordringen består da i å utforme algoritmen, d.v.s. den matematiske ligningen som omsetter det til en hver tid målte glukosenivået til en tilførsel av insulin, tilpasse den til hver enkelt pasient, og samtidig håndtere det som måtte dukke opp av feil (blokkert insulintilførsel, sensorfeil o.l.). Internasjonalt er det mange forskningsgrupper og konsortier som jobber med dette og felles for nesten samtlige er at de jobber med å utvikle en dobbelt subkutan kunstig pankreas (8). Den første kunstige pankreas ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) høsten 2016 og forventes å bli godkjent i Europa i løpet av 2017 (9). Dette er imidlertid kun en halvautomatisk kunstig pankreas siden pasientene selv må dosere insulin til måltider (eller oppgi hvor mye karbohydrater de skal innta) og helst også justere insulintilførselen ved betydelig fysisk aktivitet. Effekten på gjennomsnittlig blodsukkernivå er gjennomgående beskjeden og hovedeffekten er nok reduksjon av nattlige hypoglykemier.

Utfordringer med en dobbelt subkutan kunstig pankreas

Det er to hovedutfordringer med en dobbelt subkutan tilnærming for en kunstig pankreas:

1. den forsinkede subkutane glukosemålingen og
2. den forsinkede glukosesenkende effekten av subkutant injisert insulin.

En skisse av prinsippet til dobbelt subkutan tilnærming med systemets forsinkelser er tegnet i figur 1.

Figur 1. Som det fremgår av figur 1, kan dobbelt subkutan tilnæring innebære forsinkelser i glukose-absorpsjon, glukosedynamikk og glukosemåling.

Selv med dagens beste CGM-teknologi så er Mean Average Relative Difference (MARD) mellom målt og «sann» glukoseverdi på om lag 10% (5). Det betyr at dersom blodglukose er 10,0 mmol/l, så vil CGM-verdien i gjennomsnitt vise 1,0 mmol/l glukose feil. Men noen verdier vil jo CGM måle korrekt, slik at med en CGM-verdi på 10,0 mmol/l, kan reell glukoseverdi ligge innenfor 10,0 ± 2,5 mmol/l. Ved høye glukoseverdier betyr ikke slike feilmålinger så mye, men ved CGM-målt glukose på 4.0 mmol/l vil sann glukoseverdi ligge et sted mellom 3.0 og 5.0 mmol/l. I tillegg har CGM har sin dårligste nøyaktighet i det laveste området (5). For en pasient som har mistet evnen til å erkjenne hypoglykemi (”hypoglycemia unawareness”), er dette av potensielt stor betydning siden det er stor forskjell på hvordan man bør reagere når man har glukose på 3,0 mmol/l og 5,0 mmol/l. Slik vil det selvfølgelig også være for en kunstig pankreas, noe som medfører at man i praksis vanskelig kan ha som mål å regulere glukose lavere enn om lag 6,5 mmol/l dersom man vil unngå hyppige hypoglykemier (8).

En annen utfordring med subkutan glukosemåling er forsinkelsen i de verdiene måleren angir. Det er en fysiologisk forsinkelse på minst 6-7 minutter fra man har et glukosenivå i blodbanen til glukose har diffundert ut i mellomrommet mellom cellene i underhuden og man har samme glukosenivå der (10-12). Hos noen kan denne forsinkelsen være mer enn dobbelt så stor. I tillegg har man en teknologiavhengig forsinkelse, som består av den tiden glukose trenger på å diffundere fra utsiden av sensoren og inn dit i sensoren hvor glukosemålingen fysisk foregår (13) samt en forsinkelse forårsaket av dataprosessering/signalbehandling internt i sensoren. Hoveddelen av denne forsinkelsen består av glatting av det ellers svært støyfulle glukosesignalet, ved at sensorsystemet beregner gjennomsnittsverdien av glukosenivået over en viss tidshorisont. Resultatet er at en ny glukoseverdi typisk bare er tilgjengelig hvert femte minutt, svarende til en midlere tidsforsinkelse på 2,5 minutter (14).

Den største utfordringen med en dobbelt subkutan kunstig pankreas er imidlertid den subkutane tilførselen av insulin. Det er de samme utfordringene som alle diabetikere som bruker insulinpumpe eller multi-injeksjonsregime møter daglig. Selv ved injeksjon av det mest hurtigvirkende måltidsinsulin, så tar det 45 minutter til maksimalt insulinnivå i blodet nås. Maksimal glukosesenkende effekt ses først etter 1,5 – 2 timer, og selv etter 5 timer har man fortsatt en glukosesenkende effekt (15). Da blir det vanskelig å normalisere glukose allerede 2 timer etter matinntak, slik man ser ved normalt glukosestoffskifte, uten samtidig å indusere hypoglykemi i timene før neste måltid. Spesielt utfordrende kan dette være ved uttalt fysisk aktivitet i timene før neste måltid (16). Nye måltidsinsuliner med hurtigere absorpsjon vil trolig kunne redusere denne utfordringen noe.

Utviklingen av kunstig pankreas

Utviklingen av kunstig pankreas for hjemmebruk, d.v.s. utenfor institusjon, har gått, og vil trolig fortsatt gå, i trinn. Det første trinnet var en automatisk styring av insulintilførselen om natten, d.v.s. i en semifastende tilstand og uten fysisk aktivitet. Dette ble raskt utvidet til å stoppe insulintilførselen i en periode ved hypoglykemi (low glucose suspend, LGS) og deretter også når man antok at glukose ville bli for lavt innenfor en gitt tidshorisont (predictive low glucose suspend, PLGS) (6-7). Og når disse trinnene fungerte om natten, utvidet man til bruk på dagtid og hele døgnet. Man klarte imidlertid ikke å unngå hypoglykemier, og derfor har man i tillegg til insulin også inkludert glukagon i en kunstig pankreas uten at det har medført betydelig forskjell i blodsukkerkontrollen (17). Hele tiden har man hatt utfordringen med måltider som ingen dobbelt subkutane kunstige pankreaser håndterer på noen god måte. Gitt kombinasjonen av forsinkelsen i CGM og insulinvirkning på glukosenivået ved dobbelt subkutan tilnærming, kan man knapt forvente noe snarlig gjennombrudd ved denne tilnærmingen for en kunstig pankreas.

Sikkerhet ved kunstig pankreas

Sikkerheten ved bruk av kunstig pankreas er helt sentral og selvfølgelig en stor utfordring. Teknologi kan alltid svikte og inadekvat høy tilførsel av insulin kan raskt medføre hypoglykemi og i verste fall være dødelig (18). Liten eller ingen tilførsel av insulin vil kunne medføre hyperglykemi og ketoacidose og kan også i gitte tilfelle være fatalt (19). Det er derfor tankevekkende at det er publisert lite omkring hvilke sikkerhetsmekanismer som bør være implementert i en kunstig pankreas for at sikkerheten skal være tilstrekkelig ivaretatt.

Sikkerheten ved en kunstig pankreas behøver imidlertid ikke å være absolutt. Dersom en kunstig pankreas medfører bedret blodsukkerkontroll, så kan det hevdes at det er tilstrekkelig at sikkerheten er minst den samme som når de samme pasientene foretar egendosering av insulin, enten det skjer ved hjelp av insulinpumpe eller multiinjeksjonsregime. Fra den kliniske hverdagen er det velkjent at mange pasienter måler glukose alt for sjelden og tidvis med mange dagers mellom-rom. Pasienter hospitaliseres også regelmessig for alvorlige hypoglykemier og ketoacidoser, og fenomenet «dead in bed» hos diabetikere skyldes ofte alvorlig hypoglykemi. Aksepterer man denne argumentasjonen, så vil man ha et vidt spenn i kravet til hvor sikker en kunstig pankreas må være i bruk. Samtidig er det nok slik at de pasientene med den beste blodsukker-kontrollen, også er de som best ivaretar sin sykdom og som også må antas å håndtere en kunstig pankreas mest adekvat. Så kanskje er det slik at også sikkerheten ved bruk av en kunstig pankreas er mer avhengig av brukeren enn av selve teknologien og de innebygde sikkerhetsmekanismene. Det vil i så fall være en utfordring for de pasientene som tross alt trenger en kunstig pankreas mest og som trolig vil ha mest å vinne m.h.t. god blodsukkerkontroll ved bruk av en kunstig pankreas. Så langt har ikke slike pasientgrupper vært inkludert i studier med kunstig pankreas. Tvert i mot foreligger bare dokumentasjon hos de pasientene som kanskje minst trenger en kunstig pankreas utfra en rent medisinsk vurdering, og funnene i disse studiene har begrenset overføringsverdi til de pasientgruppene man antar vil ha størst utbytte av en kunstig pankreas.

En utfordring har vært at CGM kan påvirkes av medikamentinntak. Ved inntak av paracetamol kan CGM med dagens teknologi angi glukoseverdier som er opptil 4-5 ganger høyere enn faktisk blodglukose (20). Dette skyldes at alle hydrogenperoksid-baserte sensorer blir påvirket av paracetamol og at alle de enzymbaserte CGM-systemene (gjelder alle som inntil nå er tilgjengelig på det norske markedet) har hydrogenperoksid i et av stegene i reaksjonen. Det vil ha stor betydning for sikkerheten av en kunstig pankreas, basert på subkutan CGM. Nå angis det at paracetamol-påvirkningen på glukosesensoren er løst ved hjelp av en ekstra membran, men uavhengig dokumentasjon av det foreligger ikke. Det er også holdepunkter for at CGM kan påvirkes av andre medikamenter som brukes av DM1 pasienter, samt alkoholbruk.

Sikkerheten og nøyaktigheten ved glukosemåling som ledd i en kunstig pankreas har også vært forsøkt ivaretatt ved redundans, d.v.s. samtidig bruk av to CGM målere for mer presis måling av glukose. Forbedringen i glukosemåling er moderat, og samtidig bruk av to målere basert på samme teknologi vil ikke løse utfordringen med medikamentpåvirkning på CGM. Det er derfor et stort behov for å utvikle ny CGM teknologi til bruk ved en kunstig pankreas.

Håpet er at man i fremtiden, vil kunne utvikle en kunstig pancreas som sparer pasientene både for blodsukkermåling, subcutan insulin-setting og diabeteskomplikasjoner!

Forskningsgruppen APT i Trondheim

Forskningsgruppen Artificial Pancreas Trondheim (APT) ved NTNU og St. Olavs hospital ble dannet i 2013. Bakgrunnen var bl.a. mangeårig forskning på biosensorer, inkludert sensorer for kontinuerlig intravaskulær glukose-måling. Ved modellering av automatisk styring av insulintilførsel hos pasienter med diabetes mellitus type 1 (DM type 1) fant vi at det ikke er mulig å få en virkelig god glukosekontroll med en dobbelt subkutan kunstig pankreas pga de ovenfor nevnte forsinkelsene både i glukosemåling og spesielt insulinvirkningen. På bakgrunn av dette utarbeidet vi vårt eget konsept, som ble støttet av Samarbeidsorganet ved Helse Midt-Norge, og som i 2016 også ble ett av 6 forskningsprosjekter i Digitalt Liv Norge, en av Forskningsrådets satsninger på bioteknologi.

Dobbelt intraperitoneal kunstig pankreas

APT jobber nå med en dobbelt intra-peritoneal (IP) tilnærming for en kunstig pankreas. Dette er basert på egne og andres data som finner raskere glukosedynamikk i bukhulen og tilnærmet dobbelt så rask absorpsjon av insulin (21). Ved modellering har vi funnet at det burde være mulig å normalisere glukosenivået hos pasienter med DM type 1 uten fare for hypoglykemier. APT har derfor som mål å utvikle en kunstig pankreas som kan normal-isere glukosenivået samtidig som den er så robust at pasientene ikke lenger behøver å ha et daglig fokus på sykdommen. Det skal være tilstrekkelig å forholde seg til varsler om batteribytte/lading og behov for etterfylling av insulin. På denne måten kan man forhåpentlig fjerne forekomsten av diabetiske senkomplikasjoner, normal-isere leveutsiktene til pasientene og gi dem tilnærmet normal livskvalitet.

APT mener i dag at en dobbelt IP tilnærming er eneste mulige løsning dersom man ønsker å normalisere leveutsiktene. Samspillet mellom lever og pankreas etterlignes best ved IP tilførsel av insulin, hvor mye av insulinet absorberes til portakretsløpet, der man vil tilnærme de høye insulinnivåene i blodet som leveren vanligvis får hos friske personer uten diabetes. Ved en dobbelt subkutan kunstig pankreas vil man uansett grad av normalisering av glukosenivået ha hyperinsulinemi. Denne hyperinsulinemien som man alltid vil ha ved subkutan tilførsel av insulin, kan være en viktig årsak til den økte forekomsten av hjerte- og karsykdommer hos pasienter med DM type 1 (22).

Utfordringer med en dobbelt IP kunstig pankreas

Den største utfordringen med dobbelt IP tilnærming er at det per i dag ikke finnes noen teknologi for langtids IP glukosemåling. Det finnes noe umoden teknologi som muligens kan videreutvikles, men trolig må ny teknologi utvikles. APT ser på flere mulig løsninger, bl.a. i samarbeid med det norske firmaet Prediktor Medical AS. Målet med dette er å utvikle minst to teknologier som kan brukes parallelt og på den måten oppnå en sikrere glukosemåling enn bruken av bare én teknologi kan gi.

En annen utfordring er at det også må utvikles en abdominal port hvor fiber/ledninger e.l. til glukosesensoren og kanylen for insulintilførsel kan føres igjennom og inn i bukhulen. Noe av dette utstyret vil det være behov for å bytte med jevne mellomrom, slik at porten også må være enkel å bruke. Og i tillegg vil en abdominal port som åpen tilgang til bukhulen potensielt medføre en infeksjonsproblematikk som må reduseres til et minimum, noe som innebærer en minst like steril håndtering som man kjenner til ved peritoneal dialyse.

Oppsummering

Den første halvautomatiske kunstige pankreasen for bruk hos pasienter med DM1 er allerede godkjent i USA og forventes å bli godkjent i Europa i år. Den vil trolig raskt komme i bruk i Norge. Denne teknologien som baserer seg på subkutan måling av glukose og subkutan administrasjon av insulin, har innebygde fysiologiske begrensninger som medfører at det ikke er mulig å oppnå virkelig god glukosekontroll. Pasientene må også fortsatt selv dosere insulin til måltidene eller angi hvor mye karbohydrater de skal eller har inntatt.

En alternativ tilnærming for en kunstig pankreas er å måle glukose og tilføre insulin i bukhulen. For å lage en slik kunstig pankreas, må ny teknologi utvikles. Forskningsgruppen Artificial Pancreas Trondheim jobber med denne utfordringen. Uansett om dette arbeidet lykkes eller ikke, så vil man de aller nærmeste årene se en rivende utvikling på området kunstig pankreas, og indremedisinere vil raskt bli nødt til å ha noe kunnskap om denne teknologien.

Referanser

1. Marliss EB, Murray FT, Stokes EF, Zinman B, Nakhooda AF, Denoga A, Leibel BS, Albisser AM: Normalization of glycemia in diabetics during meals with insulin and glucagon delivery by the artificial pancreas. Diabetes 26:663-672, 1977
2. Mirouze J, Selam JL, Pham TC, Cavadore D: Evaluation of exogenous insulin homoeostasis by the artificial pancreas in insulin-dependent diabetes. Diabetologia 13:273-278, 1977
3. Albisser AM, Leibel BS, Ewart TG, Davidovac Z, Botz CK, Zingg W, Schipper H, Gander R: Clinical control of diabetes by the artificial pancreas. Diabetes 23:397-404, 1974
4. Gross TM, Bode BW, Einhorn D, Kayne DM, Reed JH, White NH, Mastrototaro JJ: Performance evaluation of the MiniMed continuous glucose monitoring system during patient home use. Diabetes Technol Ther 2:49-56, 2000
5. Laffel L: Improved Accuracy of Continuous Glucose Monitoring Systems in Pediatric Patients with Diabetes Mellitus: Results from Two Studies. Diabetes Technol Ther 18 Suppl 2:S223-S233, 2016
6. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH, Ahmann AJ, Welsh JB, Lee SW, Kaufman FR: Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 369:224-232, 2013
7. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, Lim EM, Davis EA, Jones TW: Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 310:1240-1247, 2013
8.  Kropff J, DeVries JH: Continuous Glucose Monitoring, Future Products, and Update on Worldwide Artificial Pancreas Projects. Diabetes Technol Ther 18 Suppl 2:S253-S263, 2016
9. Garg SK, Weinzimer SA, Tamborlane WV, Buckingham BA, Bode BW, Bailey TS, Brazg RL, Ilany J, Slover RH, Anderson SM, Bergenstal RM, Grosman B, Roy A, Cordero TL, Shin J, Lee SW, Kaufman FR: Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017
10. Blevins TC, Bode BW, Garg SK, Grunberger G, Hirsch IB, Jovanovic L, Nardacci E, Orzeck EA, Roberts VL, Tamborlane WV, Rothermel C: Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists Consensus Panel on continuous glucose monitoring. Endocr Pract 16:730-745, 2010
11. Facchinetti A, Sparacino G, Guerra S, Luijf YM, DeVries JH, Mader JK, Ellmerer M, Benesch C, Heinemann L, Bruttomesso D, Avogaro A, Cobelli C: Real-time improvement of continuous glucose monitoring accuracy: the smart sensor concept. Diabetes Care 36:793-800, 2013
12. Cobelli C, Schiavon M, Dalla MC, Basu A, Basu R: Interstitial Fluid Glucose Is Not Just a Shifted-in-Time but a Distorted Mirror of Blood Glucose: Insight from an In Silico Study. Diabetes Technol Ther 18:505-511, 2016
13. Stavdahl Ø, Fougner AL, Kölle K, Christiansen SC, Ellingsen R, Carlsen SM: The Artificial Pancreas: A Dynamic Challenge. IFAC-PapersOnLine, Volume 49, Issue 7, 2016, Pages 765–772
14. Schmelzeisen-Redeker G, Schoemaker M, Kirchsteiger H, Freckmann G, Heinemann L, Del RL: Time Delay of CGM Sensors: Relevance, Causes, and Countermeasures. J Diabetes Sci Technol 9:1006-1015, 2015
15. Heise T, Hovelmann U, Brondsted L, Adrian CL, Nosek L, Haahr H: Faster-acting insulin aspart: earlier onset of appearance and greater early pharmacokinetic and pharmacodynamic effects than insulin aspart. Diabetes Obes Metab 17:682-688, 2015
16. Yardley JE, Kenny GP, Perkins BA, Riddell MC, Balaa N, Malcolm J, Boulay P, Khandwala F, Sigal RJ: Resistance versus aerobic exercise: acute effects on glycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 36:537-542, 2013
17. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER: Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med 371:313-325, 2014
18. Sovik O, Thordarson H: Dead-in-bed syndrome in young diabetic patients. Diabetes Care 22 Suppl 2:B40-B42, 1999
19. Basu A, Close CF, Jenkins D, Krentz AJ, Nattrass M, Wright AD: Persisting mortality in diabetic ketoacidosis. Diabet Med 10:282-284, 1993
20. Maahs DM, DeSalvo D, Pyle L, Ly T, Messer L, Clinton P, Westfall E, Wadwa RP, Buckingham B: Effect of acetaminophen on CGM glucose in an outpatient setting. Diabetes Care 38:e158-e159, 2015
21. Fougner AL, Kölle K, Skjærvold NK, Elvemo NA, Hjelme DR, Ellingsen R, Carlsen SM, Stavdahl Ø: Intraperitoneal Glucose Sensing is Sometimes Surprisingly Rapid. Modeling, Identification and Control 2016;37(2):121-131.
22. Ingelsson E, Sundstrom J, Arnlov J, Zethelius B, Lind L: Insulin resistance and risk of congestive heart failure. JAMA 294:334-341, 2005

1) Elisabeth Vesterbekkmo, LIS i Kardiologi/Stipendiat, Fagansvarlig, Nasjonal kompetansetjenesteTrening som medisin, St. Olavs Hospital og NTNU i Trondheim.
2) Anders Revdal, kommunikasjonsrådgiver, Nasjonal kompetansetjeneste Trening som medisin.
3) Øivind Rognmo, forsker, Nasjonal kompetansetjeneste Trening som medisin.

Hjerterehabilitering i form av trening har sterk anbefaling i gjeldende internasjonale retningslinjer. Helseeffekten er svært godt dokumentert, men fortsatt er det mange leger som ikke henviser pasientene til trening. Norges første nasjonale kompetansetjeneste jobber for at flere hjertepasienter skal dra nytte av Trening som medisin.

Innledning

Regelmessig fysisk aktivitet er et veletablert primær- og sekundærforebyggende tiltak mot minst 26 kroniske sykdommer [1]. Effektene er solide, med en risikoreduksjon på 20-30 % når fysisk aktivitet assosieres til harde endepunkter som sykelighet og dødelighet [2]. En stor studie [3] anslår at fysisk inaktivitet forårsaker så mye som 6-10 % av alle dødsfall fra hjerte- og karsykdommer, type 2-diabetes, bryst- og tykktarmskreft. Videre viser den at inaktivitet forårsaker mer enn 5,3 av de 57 millioner dødsfall som skjedde i verden i 2008, en like høy andel som røyking. Hvis alle i Norge som i dag ikke oppfyller anbefalingene om fysisk aktivitet øker sitt aktivitetsnivå fra inaktiv eller delvis aktiv til aktiv, er den årlige velferdsgevinsten estimert å være ca. 239 milliarder kroner.

Nasjonal kompetansetjeneste

Det er også indikasjoner på at trening kan være like effektivt som optimal medisinering med hensyn til sekundærforebygging av koronar hjertesykdom, rehabilitering etter hjerneslag, behandling av hjertesvikt, og forebygging av diabetes [4]. Risikoreduksjon for død blant hjertesyke som trener, er på omlag 25-30 %, og i størrelsesorden lik den man finner ved blodtrykkssenkende og lipidsenkende intervensjoner.

I fjor ble Norges første nasjonale kompetansetjeneste for Trening som medisin etablert ved St. Olavs Hospital. Denne tjenesten skal forske på og formidle kunnskap om hvordan trening kan brukes som medisin for pasienter med tilstander som etablert koronarsykdom, hjertesvikt, kols og perifer karsykdom. Målet er å heve kompetansen blant helsepersonell, pasienter og pårørende slik at trening blir en like naturlig del av behandlingen som rekvirering av medikamenter. Trening bedrer arbeidskapasiteten og gir en rekke andre fordelaktige fysiologiske responser for vår pasientgruppe. En intensitet høyere enn 70 % av maksimal hjertefrekvens, altså  moderat til høy intensitet, må til for å få en effekt. Det betyr at man må bli svett og andpusten for å få de treningstilpasningene vi er ute etter.

Trening øker oksygenopptaket

Det er vanlig å betegne det høyeste O2-opptaket oppnådd i løpet av en progressiv økende belastningstest til utmattelse som peak oksygenopptak (VO_2peak) [5]. Det finnes også flere måter å estimere peak oksygenopptak på uten å gjennomføre en slik test. En fersk metaanalyse av 55 randomiserte kontrollerte studier på pasienter med koronarsykdom eller hjertesvikt, viser at intervensjoner med høyere gjennomsnittlig treningsintensitet gir større forbedringer i VO_2peak [6]. Nettopp aerob kapasitet er i flere studier vist å være en sterkere prediktor for dødelighet enn tradisjonelle risikofaktorer som høyt blodtrykk, røyking, fedme, hyperlipidemi og type 2-diabetes [7]. Trening øker VO_2peak gjennom en kombinasjon av sentrale og perifere tilpasninger, noe som gjør det lettere å gjennomføre daglige aktiviteter. Hjertet og det kardiovaskulære systemet blir i bedre stand til å levere blod til arbeidende muskler, og musklene bedrer evnen til å utnytte oksygenet som blir levert.

De perifere tilpasningene kjennetegnes av en større forskjell i O₂– differansen mellom arterielt og venøst blod (a-vO₂ differanse) [5]. Dette skyldes bedre mikrosirkulasjon på grunn av flere kapillærer, samt flere mitokondrier og oksidative enzymer i de trente muskelfibrene, noe som sikrer mer effektivt oksygenforbruk. De perifere tilpasningene gjør at hjertets oksygenbehov på enhver submaksimal arbeidsbelastning reduseres, noe som gir lavere hjertefrekvens, lavere systolisk blodtrykk, og mindre sirkulerende katekolaminer [5]. Fordelene med disse treningstilpasningene er at man kan anstrenge seg på en større arbeidsbelastning før det oppstår anginøse plager grunnet iskemi.

Det har tidligere vært antydet at eldre mennesker og hjertepasienter først og fremst bedrer perifer a-vO₂ differanse ved trening [8], men man har nå gode holdepunkter for at også pasienter med koronar hjertesykdom kan bedre hjertets pumpekapasitet (minuttvolum) etter treningsperioder ved høy intensitet tilsvarende 85-95 % av maksimal hjertefrekvens. I tillegg tyder det på at trening til en viss grad bedrer vasomotorisk funksjon gjennom stabilisering av plakk og dilatasjon i koronarkarene. Dette øker oksygentilførselen til hjertemuskelen noe som potensielt øker hjertets slagvolum [9]. I studier der koronarpasienter har gjennomført høyintensitetstrening ved 85-95 % av maksimal hjertefrekvens, er det indikasjoner på at en rekke parametere bedres, inkludert hjertets ejeksjonsfraksjon, slagvolum, diastolisk funksjon og veggbevegelse [10]. I tillegg bedres det autonome nervesystemet, noe som kan observeres ved et raskere fall i hjertefrekvens etter fysisk anstrengelse. Slik bedring i vagustone er forbundet med redusert risiko for å dø av alle årsaker [11].

Intervalltrening med høy intensitet

Intervalltrening kan være en effektiv måte for å implementere høyintensitetstrening med tanke på å øke aerob kapasitet hos hjertepasienter. Prinsippet om høyintensitets intervalltrening (HIIT) baserer seg på korte arbeidsperioder med høy intensitet, avløst av perioder med lavere intensitet, som gjør det mulig å hente seg inn igjen. Totalt akkumulert tid med høy intensitet kan avgjøre utfallet av treningen. En økt med HIIT kan enkelt gjennomføres i pasientens nærmiljø med bruk av for eksempel motbakker, sykkelturer eller trapper, der målet er å nå en intensitet nær maksimal hjertefrekvens (85-95 %) eller VO_2peak (80-90 %) i ca. 4-5 minutter. Mellom hvert intervalldrag gjennomføres aktive pauser med betydelig lavere intensitet (65-75 % av maksimal hjertefrekvens) i 2-4 minutter. Intensiteten i arbeidsperiodene tilsvarer 16-18 på Borgs skala.

En systematisk oversikt og meta-analyse som inkluderte ti randomiserte kontrollerte studier på pasienter med livsstilsindusert kardiometabolsk sykdom, viste at HIIT ga større tilpasninger enn moderat kontinuerlig trening [12]. HIIT forbedret VO_2peak med nesten det dobbelte av moderat trening (19,4% vs 10,3%), og førte også til en bedre risikoprofil, inkludert redusert blodtrykk, økt HDL-kolesterol, reduksjon av triglyserider, fastende glukose, oksidativt stress, inflammasjon, kroppsvekt, adiponectin, bedre insulinfølsomhet og β-cellefunksjon [12]. Videre kan HIIT være nødvendig for å få effekt på struktur og funksjon av venstre ventrikkel. Hos både pasienter med koronarsykdom og hjertesvikt er reversering av remodellering og forbedringer i systolisk og diastolisk hjertefunksjon kun observert etter høyintensitetstrening [10, 13].

Henvis til hjerterehabilitering!

Trening er ansett som trygt også for hjertepasienter. Selv om sikkerheten ved intensiv trening ikke er like godt dokumentert for pasienter som for friske, har vi stadig mer data som viser at denne treningsformen kan utføres med relativt lav risiko hos stabile pasienter [14]. Ved Cardiac Exercise Research Group i Trondheim har vi sett på risikoen for kardiovaskulære hendelser under organisert HIIT og moderat kontinuerlig trening hos til sammen 4846 koronarpasienter ved fire norske rehabiliteringssentre. Den absolutte risikoen var lav etter begge former for trening henholdsvis én og to hendelser i de to gruppene [15].

En nylig publisert studie [16] viser at 60 % av norske pasienter som nylig har gjennomgått et hjerteinfarkt er fysisk inaktive. Bare 2 % av pasientene klarte å følge rådene for å redusere alle de kjente risikofaktorene ved hjerte- og karsykdom. Andre studier viser at bare et fåtall deltar i organisert rehabilitering. Hjerte-rehabilitering med pasientopplæring og trening er tilbud som finnes ved de fleste store og mellomstore sykehus i Norge. I tillegg er det flere kommunale fysioterapeuter, Frisklivssentraler og lokale LHL-lag som tilbyr trening.

Manglende henvisning fra lege burde ikke være en av grunnene til at pasientene ikke trener. Men til tross for at helseeffektene ved trening som medisin er godt dokumentert, samt at hjerterehabilitering har sterk anbefaling i gjeldende retningslinjer, er det fortsatt for få leger som aktivt anbefaler denne behandlingen. Oppfordringen fra Nasjonal kompetansetjeneste Trening som medisin er derfor enkel: Få pasienten på rehab!

Referanser

1. Pedersen, B.K. and B. Saltin, Exercise as medicine – evidence for prescribing exercise as therapy in 26 different chronic diseases. Scand J Med Sci Sports, 2015. 25 Suppl 3: p. 1-72.
2. Warburton, D.E. and S.S. Bredin, Reflections on Physical Activity and Health: What Should We Recommend? Can J Cardiol, 2016. 32(4): p. 495-504.
3. Lee, I.M., et al., Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. Lancet, 2012. 380(9838): p. 219-29.
4. Naci, H. and J.P. Ioannidis, Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes: metaepidemiological study. BMJ, 2013. 347: p. f5577.
5. Fletcher, G.F., et al., Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2013. 128(8): p. 873-934.
6. Uddin, J., et al., Predictors of exercise capacity following exercise-based rehabilitation in patients with coronary heart disease and heart failure: A meta-regression analysis. Eur J Prev Cardiol, 2016. 23(7): p. 683-93.
7. Ross, R., et al., Importance of Assessing Cardiorespiratory Fitness in Clinical Practice: A Case for Fitness as a Clinical Vital Sign: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 2016. 134(24): p. e653-e699.
8. Murias, J.M., J.M. Kowalchuk, and D.H. Paterson, Mechanisms for increases in V O2max with endurance training in older and young women. Med Sci Sports Exerc, 2010. 42(10): p. 1891-8.
9. Erbs, S., et al., Exercise training in patients with advanced chronic heart failure (NYHA IIIb) promotes restoration of peripheral vasomotor function, induction of endogenous regeneration, and improvement of left ventricular function. Circ Heart Fail, 2010. 3(4): p. 486-94.
10. Wisloff, U., et al., Superior cardiovascular effect of aerobic interval training versus moderate continuous training in heart failure patients: a randomized study. Circulation, 2007. 115(24): p. 3086-94.
11. Jolly, M.A., D.M. Brennan, and L. Cho, Impact of exercise on heart rate recovery. Circulation, 2011. 124(14): p. 1520-6.
12. Weston, K.S., U. Wisloff, and J.S. Coombes, High-intensity interval training in patients with lifestyle-induced cardiometabolic disease: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med, 2014. 48(16): p. 1227-34.
13. Wisloff, U., O. Ellingsen, and O.J. Kemi, High-intensity interval training to maximize cardiac benefits of exercise training? Exerc Sport Sci Rev, 2009. 37(3): p. 139-4653.
14. Thompson, P.D., et al., Exercise and acute cardiovascular events placing the risks into perspective: a scientific statement from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism and the Council on Clinical Cardiology. Circulation, 2007. 115(17): p. 2358-68.
15. Rognmo, Ø., et al. Cardiovascular risk of high-versus moderate-intensity aerobic exercise in coronary heart disease patients. Circulation, 2012 Sep 18;126(12):1436-40
16. Sverre, E., et al. Unfavourable risk factor control after coronary events in routine clinical practice. BMC Cardiovascular Disorders, 2017. 17(1), 40.

Anita Blomfeldt, seksjonsleder, PhD, Forskning og Utvikling, Avdeling for Mikrobiologi og Smittevern, Akershus Universitetssykehus
Jørgen V. Bjørnholt, overlege, dr med, Avdeling for Mikrobiologi, Oslo Universitetssykehus og 1. amanuensis, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo

De fleste blodbaneinfeksjoner forårsaket av S. aureus er helsetjenesteassosierte. Bakteriemi er ofte en komplikasjon til primære lokale infeksjoner som potensielt kan forebygges. Eldre pasienter med underliggende sykdom er mest utsatt og dødeligheten er høy. Spesifikke egenskaper hos enkelte S. aureus påvirker sykdomsforløp og utfall. En dypere forståelse av samspillet mellom bakterie og vert kan definere forebyggende tiltak og behandling.

Staphylococcus aureus blodbane-infeksjon (SAB) er en alvorlig tilstand med høy dødelighet. Infeksjonen oppstår ikke tilfeldig, men er resultatet av et komplekst samspill mellom bakterie, vert og miljø. Hva er risikofaktorene for SAB i Norge? I hvilken grad er utfallet predikert av spesielle egenskaper hos bakteriene? Her presenteres resultatene fra en 3-årig prospektiv studie på SAB utført på Akershus Universitetssykehus (Ahus) (1, 2).

Gule stafylokokker

S. aureus eller gule stafylokokker er en typisk del av vår normalflora (Figur 1). Bakteriene koloniserer særlig nese og hals, men trives også i armhuler, underliv og tarmkanal. Rundt en tredjedel av oss er kroniske bærere. En rekke faktorer assosieres med kronisk kolonisering som alder, kjønn, etnisitet, yrke, underliggende sykdommer, genetiske faktorer, immunstatus, kontakt med helsevesenet og bruk av antibiotika (3).

Kolonisering er en risikofaktor for S. aureus infeksjoner. Hos nese­bærere er det vist at > 80 % av S. aureus infeksjoner er endogene (4). Bakteriene kan forårsake et vidt spekter av infeksjoner i alle organer, hyppigst hud- og bløtdelsinfeksjoner. Smitte forekommer ved direkte person til person kontakt eller indirekte via kontaminerte hender og overflater. I sykehus er stafylokokkene hyppigste årsak til nosokomial infeksjoner (5). Håndhygiene er det viktigste smitteverntiltaket.

S. aureus har et bredt arsenal av virulensfaktorer som gjør at bakteriene kan invadere og skade vertsceller samt interagere med og hemme immunforsvaret på mange ulike måter (6). I tillegg har de utviklet resistens mot flere antibiotikaklasser, særlig har meticillin-resistente S. aureus (MRSA) vanskeligjort behandling og ført til økte kostnader.

Gener som koder for virulens og antibiotikaresistens overføres gjerne horisontalt mellom ulike stafylokokk­stammer, primært av bakteriofager som er virus som angriper bakterier. Slik mobilitet av gener er viktig for bakterienes utvikling og tilpasning til ulike miljø. S. aureus har en klonal populasjonsstruktur dominert av 10 store og en rekke mindre klonale kompleks (CC), som hver inneholder en unik kombinasjon av gener. Innenfor hver CC-genotype sees likevel betydelig genetisk variasjon som følge av mobile gener som hopper inn og ut, og som i tillegg til tilfeldige mutasjoner, kan påvirke virulens­potensialet i en gitt bakteriestamme. Stafylokokkenes genetiske profil kan karakteriseres ved ulike genotypings­metoder. I våre studier har vi blant annet brukt DNA microarray, en metode basert på nanoteknologi for simultanpåvisning av et stort antall gener og bestemmelse av CC.

Blodbaneinfeksjoner

S. aureus er nest hyppigste årsak til blodbaneinfeksjoner etter E. coli. ­Internasjonalt ligger insidensen av SAB på 15–50 tilfeller pr. 100 000 innbyggere pr. år (7), mens vi i Norge ligger på rundt 30 tilfeller. Insidensen ved Ahus over en treårsperiode viste en svakt stigende (ikke signifikant) tendens. En nylig publisert multi­nasjonal studie kunne ikke påvise en generell økning av SAB, men store regionale forskjeller ble observert grunnet ulike forekomster av MRSA og nosokomiale SAB (7). Økt bruk av avansert medisinsk behandling, inkludert invasive inngrep og immunsuppressiv behandling, også utenfor sykehusene, forventes å øke forekomsten av SAB.

Oppvekst av S. aureus i blodkultur indikerer klinisk relevans da kun 1,5 % av funnene kan oppfattes som kontaminering. I blodbanen fremkaller S. aureus en dysregulert vertsrespons som fører til sepsis og septisk sjokk. Studien vår inkluderer 303 sepsispasienter over 18 år. Kliniske variabler er gjengitt i Tabell 1 stratifisert på sykehuservervet (HA), helsetjenesteassosiert (HCA) eller samfunnservervet (CA) infeksjon. Kategoriene er basert på når etter innleggelse den positive blodkulturen ble tatt (HCA/CA < 48 timer, HA > 48 timer) og om pasienten har hatt kontakt med helsetjenesten/bodd på sykehjem (HCA) eller ikke (CA) siste 3 måneder (8). Median alder hos pasientene er høy (71 år), signifikant flere menn enn kvinner rammes. To tredjedeler av pasientene har en eller flere underliggende tilstander, vanligst er diabetes, kreft, KOLS, hjertesvikt, nyresvikt og levercirrhose. Det er illevarslende at 70 % av SAB tilfellene er assosiert med mottak av helsetjenester (HA + HCA). Infeksjoner med S. aureus er uønskede komplikasjoner som truer pasientsikkerheten.

SAB – S. aureus blodbaneinfeksjon; IQR – interkvartilbredde
* Andre foci: Ascites, blodtransfusjonsreaksjon, kronisk osteomyelitt, konjunktivitt og epiduralt kateter
** Andre infeksjoner (n): aorta stentgraft (3), cerebralt infarkt, emboli (2), empyem (2), mykotisk aneurisme (2), pacemaker (2), pneumoni (2), protese, pseudo-aneurisme og scrotum abscess

Primære og sekundære infeksjoner

De fleste blodbaneinfeksjoner skyldes spredning av S. aureus fra en primær lokal infeksjon, oftest i form av et infisert intravaskulært kateter eller en hud-/bløtdelsinfeksjon. Rask identifikasjon og effektiv fjerning eller drenasje av primær infeksjon bedrer prognosen og reduserer faren for komplikasjoner. Hos en tredjedel av SAB pasientene påvises ingen primær infeksjon. Dette kan ha sammenheng med varierende diagnostisk praksis og ulik prioritering av tiltak hos pasienter med generell dårlig prognose (terminal fase).

Komplikasjoner i form av sekundærinfeksjoner forekommer i 40 % av SAB tilfellene. S. aureus spres via blodbanen og kan forårsake osteomyelitt, artritt og dype abscesser. Endokarditt ble påvist i 5 % av SAB tilfellene, en lavere andel enn det som er rapportert fra andre land (9, 10). Det argumenteres for at en utstrakt bruk av ekkokardiografi i diagnostikken kan fange opp flere tilfeller (11). I vår studie ble 62 % av pasientene undersøkt enten med transtorakal alene (38 %) eller med tillegg av transøsofageal (24 %) ekkokardiografi.

Bakteriens rolle

Det var signifikante forskjeller mellom SAB kategoriene. Pasienter med SAB assosiert med helsetjenester (HA og HCA) var eldre, hadde flere underliggende sykdommer og primær infeksjon relatert til invasive medisinske prosedyrer, mens pasienter med CA-SAB oftere hadde ukjent primær infeksjon eller hudinfeksjon, hyppigere sekundære infeksjoner og lengre sykehusopphold etter at SAB diagnosen er stilt. Likevel ser vi ingen forskjeller i S. aureus genotyper mellom kategoriene. Genotypingen viste at S. aureus isolatene tilhører over 30 ulike CC-genotyper, hvorav 4 – CC5, CC15, CC30 og CC45 – dominerer og utgjør 60 % av isolatene. Ingen signifikante trender eller endringer over tid kunne påvises, noe som støtter påstanden om at enhver S. aureus stamme kan gi en invasiv infeksjon, gitt de rette omstendigheter.

Antibiotikaresistens

De fleste S. aureus (72 %) produserer beta-laktamase som gir resistens mot penicillin. Svært få pasienter (1.6 %) hadde SAB forårsaket av MRSA, noe som kan tyde på at tiltakene i vår «search and destroy policy» innlemmet i MRSA veilederen er effektive (12). Forekomsten av resistens mot makrolider, tetrasykliner og fucidin ligger på 3-5 % og mot gentamicin, kloramfenikol og mupirocin opptil 2 %.

Risikofaktorer for død

Figur 2: Kaplan-Meier plott for kumulativ overlevelse innen 30 dager for pasienter med S. aureus blodbane­infeksjon stratifisert på S. aureus genotype (justert for alder, kjønn, underliggende sykdom og primær infeksjon).

SAB er forbundet med høy dødelighet. Vi fant at 21 % av pasientene døde innen 30 dager. En nylig oversiktsartikkel oppsummerer at dødeligheten har stabilisert seg rundt 20 %, men med store variasjoner relatert til ulike risikofaktorer (13). Alder, underliggende sykdom, ukjent primær fokus, nedre luftveisinfeksjon og endokarditt er risikofaktorer forbundet med høyere dødelighet. Disse bekreftes alle i vår studie (Tabell 2). Et nytt interessant funn er at SAB forårsaket av S. aureus genotype CC30 i vår pasientpopulasjon var assosiert med signifikant høyere dødelighet (Figur 2). Sammenhengen ble også indikert i vår retrospektive studie av SAB (14). Genotype CC30 er tidligere blitt assosiert med invasive infeksjoner generelt og hematogene komplikasjoner, endokarditt og vedvarende bakteriemi spesielt (15-17). Hvilke genetiske mekanismer hos S. aureus som ligger til grunn for denne assosiasjonen er det for tidlig å si noe om. DNA microarray analyse av S. aureus virulens og resistensgener kunne ikke peke på spesifikke gener som kunne forklare den høyere dødeligheten (1). Vi har derfor initiert helgenomsekvensering av stafylokokkene i håp om å finne noen svar.

Tabell 2

Konklusjon

SAB har høy dødelighet. En stor andel SAB er assosiert med medisinsk behandling (HA + HCA infeksjoner) og primære infeksjoner som potensielt kan forebygges; for eksempel kan intervensjoner som fokuserer på gode opplæringsprogram og etterlevelse av retningslinjer innen smittevern, vise til opptil 55 % reduksjon av kateterrelaterte blodbaneinfeksjoner (18, 19). Infeksjonsmedisinsk konsultasjon ved hvert SAB tilfelle er assosiert med bedre behandlingsforløp og høyere overlevelse og anbefales implementert som rutine i alle sykehus (20). Kontinuerlig overvåking av SAB forekomst kan inngå som en nyttig kvalitetsindikator (21).

Spesifikke bakterielle egenskaper synes å være assosiert med utfallet av SAB. Veien fram til bedre behandling og kontroll med SAB ligger i en dypere forståelse av mekanismene som fører til blodbaneinfeksjoner – det inkluderer studier av både bakterier og vertsfaktorer, samt deres komplekse samspill, som leder til alvorlige infeksjoner.

Referanser 

1. Blomfeldt A, Aamot HV, Eskesen AN, Monecke S, White RA, Leegaard TM, Bjørnholt JV. 2016. DNA microarray analysis of Staphylococcus aureus causing bloodstream infection: bacterial genes associated with mortality? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 35:1285-95.

2. Blomfeldt A, Eskesen AN, Aamot HV, Leegaard TM, Bjørnholt JV. 2016. Population-based epidemiology of Staphylococcus aureus bloodstream infection: clonal complex 30 genotype is associated with mortality. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 35:803-13.

3. Sollid J, Furberg A, Hanssen A, Johannessen M. 2014. Staphylococcus aureus: determinants of human carriage. Infect Genet Evol 21:531-41.

4. Wertheim HF, Vos MC, Ott A, van Belkum A, Voss A, Kluytmans JA, van Keulen PH, et al. 2004. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteraemia in nasal carriers versus non-carriers. Lancet 364:703-5.

5. European Centre for Disease Prevention and Control. 2015. Annual epidemiological report 2014 – Antimicrobial resistance and healthcare-associated infections. ECDC, Stockholm.

6. Foster TJ, Geoghegan JA, Ganesh VK, Hook M. 2014. Adhesion, invasion and evasion: the many functions of the surface proteins of Staphylococcus aureus. Nat Rev Micro 12:49-62.

7. Laupland KB, Lyytikäinen O, Søgaard M, Kennedy K, Knudsen J, Ostergaard C, Galbraith J, et al. 2013. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus bloodstream infection: a multinational population‐based surveillance study. Clin Microbiol Infect 19:465-71.

8. Friedman ND, Kaye KS, Stout JE, McGarry SA, Trivette SL, Briggs JP, Lamm W, et al. 2002. Health care-associated bloodstream infections in adults: a reason to change the accepted definition of community-acquired infections. Ann Intern Med 137:791-7.

9. Kaasch AJ, Barlow G, Edgeworth JD, Fowler Jr VG,
Hellmich M, Hopkins S, Kern WV, et al. 2014. Staphylococcus aureus bloodstream infection: A pooled analysis of five prospective, observational studies. J Infect 68:242-51.

10.Rasmussen RV, Høst U, Arpi M, Hassager C, Johansen HK, Korup E, Schønheyder HC, et al. 2011. Prevalence of infective endocarditis in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: the value of screening with echocardiography. Eur J Echocardiogr 12:414-20.

11.Holland TL, Arnold C, Fowler VG, Jr. 2014. Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: A review. JAMA 312:1330-41.

12.Elstrøm P, Kacelnik O, Bruun T, Iversen B, Hauge SH, Aavitsland P. 2012. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus in Norway, a low-incidence country, 2006-2010. J Hosp Infect 80:36-40.

13.van Hal SJ, Jensen SO, Vaska VL, Espedido BA, Paterson DL, Gosbell IB. 2012. Predictors of mortality in Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Microbiol Rev 25:362-86.

14.Aamot HV, Blomfeldt A, Eskesen AN. 2012. Genotyping of 353 Staphylococcus aureus bloodstream isolates collected between 2004 and 2009 at a Norwegian University Hospital and potential associations with clinical parameters. J Clin Microbiol 50.

15.Fowler VG, Nelson CL, McIntyre LM, Kreiswirth BN, Monk A, Archer GL, Federspiel J, et al. 2007. Potential associations between hematogenous complications and bacterial genotype in Staphylococcus aureus Infection. J Infect Dis 196:738-47.

16. Nienaber JJC, Sharma Kuinkel BK, Clarke-Pearson M, Lamlertthon S, Park L, Rude TH, Barriere S, et al. 2011. Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus endocarditis isolates are associated with clonal complex 30 genotype and a distinct repertoire of enterotoxins and adhesins. J Infect Dis 204:704-13.

17.Xiong YQ, Fowler VG, Yeaman MR, Perdreau-Remington F, Kreiswirth BN, Bayer AS. 2009. Phenotypic and genotypic characteristics of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in vitro and in an experimental endocarditis model. J Infect Dis 199:201-8.

18.Pronovost P, Needham D, Berenholtz S, Sinopoli D, Chu H, Cosgrove S, Sexton B, et al. 2006. An intervention to decrease catheter-related bloodstream infections in the ICU. N Engl J Med 355:2725-32.

19.Geubbels EL, Bakker HG, Houtman P, van Noort-Klaassen MA, Pelk MS, Sassen TM, Wille JC. 2004. Promoting quality through surveillance of surgical site infections: five prevention success stories. Am J Infect Control 32:424-30.

20.Paulsen J, Solligård E, Damås JK, DeWan A, Åsvold BO, Bracken MB. 2016. The impact of infectious disease specialist consultation for Staphylococcus aureus bloodstream infections: A systematic review. Open Forum Infectious Diseases 3:ofw048.

21.Collignon PJ, Wilkinson IJ, Gilbert GL, Grayson ML, Whitby RM. 2006. Health care-associated Staphylococcus aureus bloodstream infections: a clinical quality indicator for all hospitals. Med J Aust 184:404.

Inger Hjørdis Bleskestad, ph.d., spesialist i indremedisin og endokrinologi, forskningssjef ved Stavanger universitetssjukehus.
Lasse G Gøransson, ph.d., spesialist i indremedisin og nyresykdommer, seksjonsoverlege ved Stavanger universitetssjukehus og professor II ved Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen.

Kronisk nyresvikt med sin prevalens på rundt 10 % utgjør et betydelig folkehelseproblem. Hjerte- og karsykdom er 3-5 ganger økt hos pasienter med kronisk nyresvikt sammenlignet med den generelle befolkningen og er hovedårsak til sykelighet og dødelighet hos disse pasientene. Intervensjon rettet mot klassiske risikofaktorer som hypertensjon og hyperkolesterolemi har ikke gitt tilstrekkelig effekt. Blant de ikke-tradisjonelle risikofaktorene regnes forstyrrelser i mineralmetabolismen inkludert hyperfosfatemi, hyperkalsemi og sekundær hyperparathyroidisme (SHPT) [1].

Mineralmetabolismen: klassisk syn

Utskillelsen av kalsium og fosfat i nyren er underlagt en streng hormonell kontroll. Forstyrrelser i mineralmetabolismen utvikles tidlig hos pasienter med kronisk nyresvikt. I løpet av sykdomsutviklingen affiseres nær alle pasienter [2]. Forstyrrelsene ble lenge sett på som et direkte resultat av en gradvis reduksjon i mengden normalt fungerende nyrevev med en redusert aktivering av vitamin D til 1,25(OH)2 vitamin D med påfølgende redusert serum kalsium og fosfatretensjon. En kompensatorisk økning av PTH sikrer så at kalsium og fosfatverdiene blir holdt relativt stabile innenfor normalområdene inntil GFR faller under 20 ml/min/1,73 m2 (klassisk «trade off» hypotese) [3].

Parathyroideahormon (PTH)
PTH er den klassiske biomarkøren for SHPT og ved endestadium nyresvikt (end stage renal disease, ESRD) kan nivåene bli svært høye. På grunn av sin aktive rolle i benresorpsjon har PTH vært brukt som indikator på nyreassosiert bensykdom (adynamisk bensykdom og osteodystrofi/osteitis fibrosa cystica). Den direkte sammenhengen mellom PTH nivåer og histologiske forandringer i benvev har imidlertid vært svak. Ved nyresvikt akkumuleres en rekke ulike PTH fragmenter og en mulig årsak til inkonsistente funn, er bruk av forskjellige PTH assays. Tredje generasjons PTH assays måler det intakte hormonet bestående av aminosyre 1-84, men foreløpig har en ikke klart å vise at dette bedrer den diagnostiske treffsikkerheten [4].

Flere observasjonsstudier har vist en sammenheng mellom høy PTH og risiko for død og hjerte- og karsykdom, og PTH har i mange år blitt betraktet som et uremisk toksin med ødeleggende effekter på kardiomyocyttene. Den sterkeste lineære sammenhengen er funnet hos hemodialysepasienter der det ble påvist en signifikant økt risiko for hjerte- og karsykdom ved PTH verdier over 600 pg/ml [5]. Resultatene er imidlertid ikke entydige. I en annen studie av hemodialysepasienter var både høye og lave verdier av PTH assosiert med økt sykelighet og død, og det har blitt argumentert for at sammenhengen ikke er lineær, men U-formet [6]. Flere negative studier har blitt kritisert for å ha brukt statistiske metoder som kun ville påvise en lineær sammenheng om den fantes [7]. En ytterligere svakhet ved studiene er at dagens PTH assays ikke diskriminerer mellom oksiderte inaktive former for PTH og ikke-oksiderte former, og det kan se ut til at kun sistnevnte er assosiert med lavere dødelighet. Oksidativt stressnivå kan derfor vise seg å være en betydelig konfunderende faktor som det må tas høyde for i fremtidige studier av sammenhengen mellom PTH og risiko for uønskede hendelser [4].

Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)

SHPT med vekst av parathyroidea og økt utskillelse av PTH er en av hovedkomplikasjonene til kronisk nyresvikt. Det er et nært samspill mellom parathyroidea, ben og hjerte- og karsystemet og betegnelsen Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) ble i 2005 introdusert for å dekke et bredere klinisk syndrom bestående av elektrolyttforstyrrelser, bensykdom og kalsifisering av bløtvev og kartre [8]. Humane cellekulturer av glatte muskelceller (VSMC, vascular smooth muscle cells) differensierer mot osteoblastlignende celler når de utsettes for høye fosfatkonsentrasjoner. Kalsifiseringen av kartreet kan således sees som en aktiv prosess som har likheter med bennydannelse og understøtter oppfatningen av CKD-MBD som et klinisk syndrom [9].

Fosfatregulerende hormoner (fosfatoniner)

Studier av pasienter med de arvelige fosfattapende sykdommene autosomal-dominant hypofosfatemisk rakitt (ADHR) og X-bundet hypofosfatemisk rakitt (XLH), samt tumor indusert osteomalaci (TIO), førte til identifikasjon av det fosfatregulerende hormonet fibroblast growth factor 23 (FGF23) i 2000 [10]. ADHR er forårsaket av en aktiverende FGF23 mutasjon, mens XLH pasienter har en rekke inaktiverende mutasjoner i et gen (PHEX) som styrer FGF23 ekspresjonen i ben og medfører en fenotype nær identisk med ADHR. αKlotho ble oppdaget i 1997 i forbindelse med museforsøk (random insertional mutation experiments) [11]. Mus uten FGF23 eller αKlotho utviste like fenotypiske trekk forbundet med det å eldes (vekst retardasjon, forkortet livslengde, osteomalaci, kalsifiseringer i bløtvev og kartre) og videre studier avdekket αKlotho som en obligat ko-receptor for FGF23.

FGF23 – et fosfaturisk, anti-vitaminD hormon

Fylogenetiske studier av fibroblast growth factors (FGF) indikerer at de kan inndeles i 7 undergrupper og videre klassifiseres etter virkningsmekanisme som intrakrine (FGF11), auto/parakrine (FGF1,4,7,8 og 9) og endokrine (FGF19,21 og 23) [12]. De endokrine FGF er involvert i reguleringen av lipid-, glukose og mineralmetabolismen. FGF23 produseres i benvev og har sin viktigste virkning i nyren der den hemmer 1α-hydroksylasen (Cyp27b1) og derved aktiveringen av vitamin D og øker fosfatutskillelsen ved å internalisere ionekanaler (NaPi-2a og NaPi-2c kotransportere) i proksimale tubuli. FGF23 hemmer også syntesen og sekresjonen av PTH. Nettoeffekten av FGF23 er således reduserte fosfat (og kalsium) nivåer via samordnede virkninger på nyren og glandula parathyroidea [13].

Den greske gudinnen Klotho – spinner av livstråden

αKlotho, med navn fra gresk mytologi, er uttrykt hovedsakelig i nyren og parathyroidea og sikrer slik FGF23s vevsspesifisitet som en obligat koreseptor for FGF23. αKlotho foreligger også i to sirkulerende isoformer og har FGF23 uavhengige effekter på kalsium (øker) og fosfat (senker) nivåene. Det gjenstår imidlertid mye forskning før αKlothos effekter er fullstendig kartlagt. Et hovedproblem har vært mangelfulle målemetoder, spesielt når det gjelder vevsbundet Klotho [14].

«Trade off» hypotesen på ny

Reduksjonen i aktivt vitamin D, kommer tidlig ved kronisk nyresvikt, og står ikke i forhold til den reduserte nyremassen som først blir av betydning sent i sykdomsutviklingen. Oppdagelsen av FGF23 og påvisningen av økte nivåer ved kronisk nyresvikt har endret forståelsen av dette kompliserte samspillet radikalt. I tidlige stadier av nyresvikt er det er nær lineær sammenheng mellom nyrefunksjon (GFR) og FGF23 nivåene, mens denne sammenhengen blir eksponentiell i senere stadier der en kan se verdier opp mot 1000 ganger normalverdien. Årsaken til disse ekstreme verdiene er ikke fullstendig kartlagt, men kan sees på som et resultat av FGF23 resistens med redusert ekspresjon av αKlotho, figur 1 [13]. En tenker seg nå at fosfatverdien holdes innenfor ønsket nivå av FGF23 som virker direkte fosfaturisk på nyren og samtidig hemmer aktiveringen av vitamin D og derved også fosfat (og kalsium) absorpsjonen fra tarm og frigjøring fra benvev. Prisen vi betaler for å holde fosfatet normalt er høye verdier av både FGF23 (stiger tidlig) og PTH (stiger noe senere) [3].

Figur 1
Foreslått tidsprofil for endringer i mineralstoffskiftet i relasjon til nyrefunksjon.
Gjengitt fra Annual Review of Physiology 2013 [13]. Gjengitt med tillatelse.

FGF23 og uønskede hendelser

Observasjonsstudier av en rekke ulike pasientpopulasjoner har funnet en sterk og uavhengig assosiasjon mellom FGF23 og hjerte- og karsykdom og død. FGF23 ser videre ut til også å ha en direkte skadelig effekt på kardiomyocyttene via en Klotho uavhengig virkning. Det er vist at FGFR4 oppreguleres i kardiomyocyttene ved høye FGF23 nivåer, og at FGF23 også virker via en calcineurinavhengig signalvei [15]. Det gjenstår å fastslå når beskyttelsesmekanismene mot forhøyet fosfat skyter over mål og gjør mer skade enn gavn.

Behandlingsmuligheter

I 2009 kom Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) behandlingsretningslinjene for CKD-MBD som fortsatt er gjeldende [16]. Godkjent behandling av forstyrrelser i mineralmetabolismen består i dag av fosfatbindere (fosfatreduksjon) og aktive vitamin D analoger og cinacalcet (PTH reduksjon). Aktive vitamin D analoger senker PTH, men øker samtidig kalsium og fosfat, noe som begrenser bruken. Cinacalcet er et peroralt «kalsimimetikum» som

ved binding til den kalsiumfølsomme reseptoren (Calcium Sensing Receptor (CaSR)) i parathyroidea hemmer PTH sekresjonen og indirekte senker fosfat og FGF23 nivåene uten samtidig å gi pasienten en positiv kalsiumbalanse. Det har av denne grunn vært knyttet sterke forhåpninger til denne medikamentgruppen.

The Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) studien er den første store randomiserte, kontrollerte intervensjonsstudien som har vurdert om en senkning av PTH ville føre til en reduksjon i hjerte‐ og karsykdom og død hos hemodialysepasienter [17]. Studien omfattet 3883 pasienter med ESRD og SHPT der intervensjonsgruppen ble gitt cinacalcet og kontrollgruppen fikk standard behandling. Hjerte‐ og karsykdom omfattet i denne studien hjerteinfarkt, hospitalisering for ustabil angina pectoris, hjertesvikt eller perifer karsykdom inkludert revaskulariseringsinngrep på underekstremitetene og ikke traumatisk amputasjon. Begrunnelsen for det sammensatte endepunktet var at studiegruppen på forhånd ikke visste hvilken type karsykdom de ville lykkes i å redusere. Studien ble analysert etter ”Intention To Treat” (ITT) prinsippet og var i så måte negativ. Et av problemene var blant annet at de som et resultat av randomiseringen fikk en intervensjonsgruppe som var 1 år eldre enn kontrollgruppen. En stor andel av pasientene sluttet å ta medikamentet (mange «drop-outs»), og det var også en stor andel ”drop ins”, d.v.s. at pasientene i placebogruppen fikk Cinacalcet, som er kommersielt tilgjengelig. Dette reduserte den statistiske styrken i studien.

I årets januarutgave av JAMA [18, 19] er det publisert tre studier med et annen-generasjons intravenøst kalsimimetikum, etelcalcetide, som kan gis tre ganger per uke sammenfallende med dialysebehandling. Studiedesignet hindret problemene med «drop-outs» og «drop-ins», og slik ble forskjellen mellom behandlings- og kontrollgruppen opprettholdt gjennom studieperiodene. I de to placebokontrollerte studiene over 27 uker oppnådde behandlingsgruppene det primære endepunktet (30 % reduksjon i PTH) i 74,0 og 75,3 % v.s. 8,3 og 9,6 % i kontrollgruppene, p<0.001 for begge studiene [19]. Etelcalcetide reduserte signifikant serum fosfat og FGF23 nivåene. Det foreligger imidlertid ingen studier med harde endepunkter.

Oppsummering

Det primære målet med behandling av CKD-MBD er å redusere de toksiske virkningene av forhøyet serum fosfat. Mye tyder på at behandlingen bør initieres tidligere enn det dagens behandlingsretningslinjer fra 2009 anbefaler. Harde endepunktsstudier som inkluderer pasienter i CKD stadium 3 og 4 før karsykdom er etablert og videre studier av pasienter i hemodialyse er nødvendige for evalueringen av fosfatreduserende behandling sin effekt på hjerte- og karsykdom.

Figur 2
Foreslått modell: Det foreligger klassiske endokrine feedback sløyfer mellom vitamin D, FGF23 og PTH. Sirkulerende αKlotho (sentral boks i figuren) stammer under normale forhold i all hovedsak fra nyren og det er holdepunkter for at αKlotho har en sentral plass i reguleringen av mineralmetabolismen (jf ref).

Figur 3
CKD-MBD: Hva som er utløsende faktor ved kronisk nyresvikt er ikke kartlagt, men det ser ut for at αKlotho reduseres før FGF23 stiger. Nyren klarer ikke å opprettholde ­produksjonen av αKlotho og aktivt vitamin D. For å holde ­serum fosfat- og serum ­kalsiumnivåene innenfor normalområdet, stimuleres benvev til FGF23 produksjon og parathyroidea til PTH produksjon. Ved utvikling av SHPT reduseres kalsium sensing reseptor- (CaSR), FGFreseptor- (FGFR) og vitamin D reseptor- (VDR) tettheten i den hyperplastiske parathyroideakjertelen og FGF23 klarer ikke å hemme PTH produksjonen. Det utvikles en ende-organ hormonresistenstilstand.
Ref: Neyra JA, HU MC. Potential application of Klotho in human CKD. Bone 2017. In press

Referanser 

1. Hajhosseiny R, Khavandi K, Goldsmith DJ. Cardiovascular disease in chronic kidney disease: untying the Gordian knot. Int J Clin Pract 2013;67(1):14-31

2. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31-38

3. Gutierrez OM. Fibroblast growth factor 23 and disordered vitamin D metabolism in chronic kidney disease: updating the «trade-off» hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1710-1716

4. Mazzaferro S, Tartaglione L, Rotondi S, et al. News on biomarkers in CKD-MBD. Semin Nephrol 2014;34(6):598-611

5. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15(8):2208-2218

6. Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011;26(6):1948-1955

7. Natoli JL, Boer R, Nathanson BH, et al. Is there an association between elevated or low serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and mortality in patients with end stage renal disease? A meta-analysis. BMC Nephrol 2013;14:88

8. Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69(11):1945-1953

9. London GM. Mechanisms of arterial calcifications and consequences for cardiovascular function. Kidney International Supplements 2013;3:442-445

10. Consortium A. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet 2000;26(3):345-348

11. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390(6655):45-51

12. Itoh N, Ornitz DM. Fibroblast growth factors: from molecular evolution to roles in development, metabolism and disease. J Biochem 2011;149(2):121-130

13. Hu MC, Shiizaki K, Kuro-o M, et al. Fibroblast growth factor 23 and Klotho: physiology and pathophysiology of an endocrine network of mineral metabolism. Annu Rev Physiol 2013;75:503-533

14. Olauson H, Vervloet MG, Cozzolino M, et al. New insights into the FGF23-Klotho axis. Semin Nephrol 2014;34(6):586-597

15. Leifheit-Nestler M, Grosse Siemer R, Flasbart K, et al. Induction of cardiac FGF23/FGFR4 expression is associated with left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2016;31(7):1088-1099

16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009(113):S1-130

17. Investigators ET, Chertow GM, Block GA, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012;367(26):2482-2494

18. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317(2):156-164

19. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of Etelcalcetide vs Placebo on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. JAMA 2017;317(2):146-155

Ying Wang, overlege, PhD, Lungemedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus
Knut Stavem, overlege, professor, Lungemedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus

Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever sykehusinnleggelse, er en alvorlig hendelse som kan ha mange negative effekter. Det innebærer økt risiko for død, reinnleggelse og redusert livskvalitet (1-6). Liggetiden ved sykehusinnleggelser for forverring av KOLS er ofte lang, noe som indikerer at denne pasientgruppen er sårbar og trenger mer helsehjelp enn mange andre pasientgrupper (7).

Innledning

Det foreligger få etablerte prediktorer for forlenget liggetid eller standard liggetid ved akutt forverring av KOLS. Faktorer som demografiske data, kliniske variabler, komorbiditet, medikamenter og ukedag for innleggelse er assosiert med lange sykehusopphold, men det er lite samsvar mellom studier (8-13).

Hensikten med denne studien var å identifisere faktorer som var assosiert med forlenget sykehusinnleggelse hos pasienter innlagt på sykehus for akutt forverring av KOLS. Siden det ikke foreligger noen etablert definisjon for hva som er lang liggetid, definerte vi liggetid over 75 persentilen i utvalget som forlenget liggetid.

Materiale og metode

Vi identifiserte 599 aktuelle pasienter som ble innlagt for akutt forverring av KOLS på daværende Aker universitetssykehus i Oslo i perioden mars 2006—desember 2008.

Kun den første innleggelsen for hver pasient i perioden ble inkludert. Inklusjons-kriterier var:

1) KOLS som hoveddiagnose (J43 eller J44) basert på ICD-10;

2) Respirasjonssvikt (J96) eller pneumoni (J12-J18) som hoveddiagnose pluss KOLS (J43 eller J44) som bidiagnose.

Vi gikk gjennom den elektroniske pasientjournalen og ekstraherte en rekke data fra innkomstjournalen (Tabell 1) og blodprøver og blodgassverdier på innleggelses-tidspunktet. Fra journalen registrerte vi også FEV1 nærmest mulig opptil eller etter innleggelsen, antall liggedøgn for sykehusoppholdet og ukedag for innleggelsen. I analysen delte vi ukedager i to kategorier, torsdag–lørdag og søndag–onsdag. Dette fordi vi vurderte at pasientene innlagt torsdag–lørdag kunne bli utskrevet like før eller etter påfølgende helg, slik at sykehusoppholdet lett kunne bli for forlenget gjennom helgen. Basert på tidligere studier valgte vi 14 variabler fra vårt datasett til statistiske analyser. Manglende verdier for FEV1, S-albuminnivå og PaCO2 ble imputert ved hjelp av multippel lineær regresjonsanalyse.

Totalt ble 590 pasienter inkludert i den endelige analysen.

Tabell 1. Beskrivende statistikk for pasienter innlagt for akutt KOLS forverring som er inkludert
i analysen (n=590), gjennomsnitt ± SD eller antall (%).
*Minst en KOLS-relatert innleggelse i løpet av de siste 12 måneder før den aktuelle innleggelsen.

Resultater

Gjennomsnittsalder (SD) var 73,2 (10,8) år. 54 % var kvinner. Gjennomsnittlig liggetid for sykehusoppholdet var 8,3 (9,7) dager, og median liggetid (interkvartilbredde) var 6 (3,5 -11) dager.

I bivariat analyse var flere variabler assosiert med liggetid >11 dager. I multivariabel analyse var kun innleggelser torsdag–lørdag, høy PaCO2, lav S-albumin, og komobiditeter som hjertesvikt, diabetes mellitus eller gjennomgått slag assosiert med liggetid >11 dager (Tabell 2).

Tabell 2. Resultatet av multivariabel logistisk regresjonsanalyse av liggetid >11 dager versus ≤11 dager ved innleggelser for akutt forverring av KOLS (n=590)
* Minst en KOLS-relatert innleggelse i løpet av de siste 12 måneder før den aktuelle innleggelsen CI: konfidensintervall

Diskusjon

Sammenhengen mellom ukedag for innleggelsen og liggetid ved innleggelse for akutt forverring av KOLS er lite studert. Vår forklaring på dette er at det ”naturlige” utskrivingstidspunktet for mange pasienter innlagt torsdag–lørdag vil være like før eller i løpet av påfølgende helg, siden median liggetid i denne studien var 6 dager. Manglende kontinuitet av personale og redusert bemanning i helgene kan forsinke utskriving fra sykehuset og derved bidra til lenger liggetid (16, 22). Det kan også skyldes redusert kapasitet i primærhelsetjenesten eller manglende støtte fra pårørende i helgene.

Sammenhengen mellom komorbiditet og forlenget liggetid, er i mindre grad studert enn sammenhengen mellom komorbiditet og mortalitet ved KOLS. Tidligere studier har fokusert på en enkelt komorbiditets innvirkning på liggetid, mens i vår studie studerte vi sammenhengen med en rekke komorbiditer som er vanlige ved KOLS. Både hjertesvikt og diabetes mellitus er vanlig forekommende ved KOLS, og behandling av akutt forverring av KOLS med beta-agonist og systemiske steroider kan forverre både hjertesvikt og diabetes mellitus, som igjen kan bidra til et lengre sykehusopphold.

PaCO2 gjenspeiler sammen med andre blodgassverdier alvorlighetsgraden av respirasjonssvikt. Det er rimelig at høyere PaCO2, som indikerer alvorligere respirasjonssvikt, er forbundet med lengre liggetid. I vår studie ga hver kPa økning av PaCO2 i blodgass ved ankomst akuttmottaket økt odds på 1,26 for liggetid >11 dager ved sykehusoppholdet.

S-albuminnivå er en surrogat-markør for ernæringsstatus, og lav S-albumin er assosiert med høyere langtidsmortalitet hos pasienter med KOLS. S-albumin er også et akuttfaseprotein som stiger ved aktive prosesser, slik at lav albumin kan indikere forverring av klinisk status eller økt persisterende inflammasjon ved alvorlig forverring av KOLS.

Konklusjon

I studien var innleggelse torsdag – lørdag, høy PaCO2, lavt S-albuminnivå og komorbiditeter som hjertesvikt, diabetes mellitus og gjennom­gått slag assosiert med liggetid >11 dager ved sykehusopphold for akutt forverring av KOLS. Funnene kan hjelpe klinikker å identifisere pasi­enter med økt risiko for forlenget liggetid i et tidlig stadium av sykehusoppholdet og derved gi mulighet for å tilby bedre helsehjelp. Årsaken til forlenget liggetid er trolig multidimensjonal, og fremtidige studier bør fokusere på både pasientrelaterte og ikke-pasientrelaterte faktorer.

Innlegget er tidligere publisert i Best Practice – Lunge nr 1 2017 og trykkes med tillatelse.

Referanser 

1. Almagro P, Barreiro B, Ochoa de Echaguen A, et al. Risk factors for hospital readmission in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2006;73(3):311–317. [PubMed]

2. Connors AF, Dawson NV, Thomas C, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(4 Pt 1):959–967. [PubMed]

3. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57(10):847–852. [PMC free article] [PubMed]

4. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Félez MA, Izquierdo J, Marrades RM, Antó JM, Estudi del Factors de Risc d’Agudització de la MPOC investigators Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax. 2003;58(2):100–105. [PMC free article] [PubMed]

5. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(5 Pt 1):1418–1422. [PubMed]

6. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Sánchez LS, Tordera MP, Sánchez PR. Severe exacerbations and BODE index: two independent risk factors for death in male COPD patients. Respir Med. 2009;103(5):692–699. [PubMed]

7. Roche N, Rabbat A, Zureik M, Huchon G. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in emergency departments: predictors of outcome. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2):112–117. [PubMed]

8. Díaz-Peromingo JA, Grandes-Ibáńez J, Fandińo-Orgeira JM, Barcala-Villamarín P, Garrido-Sanjuán JA. Predicting factors contributing to length of stay in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients: the role of the emergency room. Acta Medica (Hradec Kralove) 2004;47(1):29–32. [PubMed]

9. Nowiński A, Kamiński D, Korzybski D, Stokłosa A, Górecka D. The impact of comorbidities on the length of hospital treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pneumonol Alergol Pol. 2011;79(6):388–396. Polish. [PubMed]

10. Roberts CM, Lowe D, Bucknall CE, Ryland I, Kelly Y, Pearson MG. Clinical audit indicators of outcome following admission to hospital with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57(2):137–141. [PMC free article] [PubMed]

11. Agboado G, Peters J, Donkin L. Factors influencing the length of hospital stay among patients resident in Blackpool admitted with COPD: a cross-sectional study. BMJ Open. 2012;2(5):e000869. [PMC free article] [PubMed]

12. de la Iglesia F, Valiño P, Pita S, et al. Factors predicting a hospital stay of over 3 days in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. J Intern Med. 2002;251(6):500–507. [PubMed]

13. Parappil A, Depczynski B, Collett P, Marks GB. Effect of comorbid diabetes on length of stay and risk of death in patients admitted with acute exacerbations of COPD. Respirology. 2010;15(6):918–922. [PubMed]

Mathias Baumann Melberg, Lege i spesialisering, Hjerteavdelingen, Stavanger universitetssykehus.
Artikkelen er basert på studentoppgave ved Universitet i Bergen. Den er tidligere trykket i Hjerteforum nr 1 2017 og trykkes med tillatelse.
Veileder: Dennis Nilsen. Biveileder: Tor Melberg.

Det er estimert at akutte myokardinfarkter kompliseres av kardiogent sjokk i 5–15 % av tilfellene (avhengig av hvilken definisjon som brukes), med en liten nedgang i hendelser de senere år (1–4). Behandling av akutt hjerteinfarkt har forbedret seg drastisk de siste tiår. Mortaliteten for pasienter med akutt hjerteinfarkt uten kardiogent sjokk er redusert fra 30 % til < 5 % (5). Når det gjelder behandling av kardiogent sjokk, har ikke fremskrittene vært like store. Kardiogent sjokk er den ledende årsaken til død ved hjerteinfarkt, med en inneliggende mortalitetsrate på rundt 50 % (4, 6, 7, 8). Vi ønsket å oppsummere aktuell kunnskap om og behandling av kardiogent sjokk, samt redegjøre for evidensen til de ulike behandlingsmodalitetene utover medikamentell behandling.

Forbedret prehospital logistikk og døgnbemannet, hurtig perkutan koronar intervensjon (PCI) har redusert mortaliteten ved kardiogent sjokk, og gjort mekanisk støttebehandling tilgjengelig for store pasientgrupper. Intra-aorta-ballongpumpe (IABP) er den vanligste og mest tilgjengelige mekaniske støttebehandlingen som brukes ved kardiogent sjokk, men det mangler evidens for behandlingens nytteverdi. Det samme gjelder nyere behandlingsmodaliteter som ekstrakorporal membranøs oksygenering og mekanisk støttebehandling for venstre ventrikkel (for eksempel Impella^®). Dødeligheten for nyere studerte kohorter ligger fortsatt rundt 40- 50 %. En nyere retrospektiv studie fra Massachusetts, USA, som studerte hjerteinfarkt-pasienter som utviklet kardiogent sjokk etter innleggelse mellom 2001-2011, viser lavere mortalitetsrate i nyere tid: 47,1 % døde i 2001/2003, 42,0 % døde in 2005/2007 og 28,6 % døde in 2009/2011. Gjennomsnittlig mortalitetsrate for hele perioden var 41,4 %, mens insidensraten var stabil (gjennomsnitt 3,7 % for hele perioden) (9).

Metoder

Opprinnelig ble det utført litteratursøk for perioden 2012-2014 som en del av særemne/originalartikkel om IABP under medisinstudiet ved Universitetet i Bergen. Søk ble gjort i MEDLINE, PubMed og Cochrane. Dette ble oppdatert med nye søk for 2015-2016. UpToDate har også blitt benyttet. Søkeord er: Myocardial infarction, acute coronary syndrome, cardiogenic shock, intra -aortic balloon pump, Impella^® og ECMO.

Definisjoner

Kardiogent sjokk er en kompleks tilstand karakterisert av inadekvat perfusjon av endeorganer grunnet redusert hjerteminuttvolum og forårsakes oftest av akutt hjerteinfarkt. Klinisk kjennetegnes kardiogent sjokk av hypotensjon og nedsatt perfusjon av endeorganer.

Hemodynamisk defineres kardiogent sjokk som:

(1) systolisk blodtrykk < 90 mm Hg med varighet over 30 minutter (med adekvat fylningstrykk) eller at det trengs vasopressorterapi for å opprettholde et systolisk blodtrykk ≥  90 mm Hg, (2) reduksjon av hjerte­indeks (≤ 1,8 l/min/m uten støtte og 2,0 -2,2 l/min/m med støtte, igjen avhengig av anvendt definisjon) og (3) øket fylningstrykk i venstre ventrikkel (pulmonalkapillært kiletrykk > 18mm Hg) (7, 9).

Redusert gjennomblødning til endeorganene kan manifestere seg klinisk ved (1) kjølige ekstremiteter grunnet sentralisering, (2) nedsatt urinproduksjon (< 30 ml per time) og (3) endring av mental status. For å stille diagnosen kardiogent sjokk er det ikke nødvendig med invasiv måling av fylningstrykket i venstre ventrikkel og minuttvolum med arterielt pulmonalkateter. Diagnosen kan stilles klinisk ved vurdering av blodtrykket sammenholdt med kliniske tegn til lungeødem og hypoperfusjon (5, 7, 10). Serum-laktat kan også benyttes til å vurdere i hvilken grad den perifere mikrosirkulasjonen er nedsatt (11, 12). Den hemodynamiske dysfunksjonen kan variere fra mild hypoperfusjon til alvorlig sjokk, og graden av forstyrrelse er direkte relatert til kortidsutkomme (13).

Årsaker

Akutt hjerteinfarkt med påfølgende venstre ventrikkelsvikt p.g.a. myokardskade er den hyppigste årsaken til kardiogent sjokk. Komplikasjoner ved hjerteinfarkt kan også bidra til utviklingen av kardiogent sjokk. De viktigste komplikasjonene er de mekaniske: Ventrikkelseptumruptur, ruptur av fri vegg og papillemuskelruptur eller -dysfunksjon. Disse tilstandene forårsaker rundt 12 % av alle tilfeller av kardiogent sjokk, og ventrikkelseptumruptur har den høyeste mortalitetsraten (87 %). Mekaniske komplikasjoner bør mistenkes ved non-anteriore hjerteinfarkt med kardiogent sjokk, særlig hvis pasienten gjennomgår sitt første infarkt (14). For å utelukke slike komplikasjoner er ekkokardiografi et diagnostisk førstevalg; med mindre pasienten skal hastes til PCI. I tillegg kan blødning, infeksjon og/eller tarmiskemi bidra til sjokk under akutt hjerteinfarkt.

Tilstander som forårsaker akutt, alvorlig venstre og/eller høyre ventrikkelsvikt kan føre til kardiogent sjokk: Takotsubo-kardiomyopati (kjent som stressindusert kardiomyopati) og akutt myokarditt kan føre til kardiogent sjokk. Underliggende hypertrofisk kardiomyopati kan forverre hypotensjon/sjokk av andre årsaker, for eksempel sepsis eller hypovolemi. Det kliniske bildet ved disse tilstandene kan likne iskemisk hjertesykdom: Sjokk, stigning av hjerteinfarktmarkører (CK-MB, troponin T/troponin I) og ST-elevasjon. Andre viktige årsaker til kardiogent sjokk inkluderer akutt klaffeinsuffisiens (hyppig forårsaket av endokarditt eller chordaruptur som følge av skade og eller degenerativ sykdom), aortadisseksjon kombinert med akutt hjerteinfarkt eller klaffesykdom, hjertetamponade og lungeemboli.

Kjente risikofaktorer for utvikling av kardiogent sjokk ved akutt hjerteinfarkt inkluderer høy alder, fremreveggsinfarkt, hypertensjon, diabetes mellitus, omfattende koronarsykdom, tidligere akutt hjerteinfarkt eller angina pectoris, kronisk hjertesvikt, ST-elevasjons hjerteinfarkt (STEMI) og venstre grenblokk (15). Det er blitt rapportert om høyere insidens blant kvinner (4). Blant pasientene som utvikler kardiogent sjokk etter innleggelse, finner man oftere ved første undersøkelse raskere hjerterytme og lavere blodtrykk (14).

Patofysiologi

Kardiogent sjokk er en konsekvens av forstyrrelser i hele det sirkulatoriske systemet. Det er en kompleks og ikke fullt ut forstått tilstand. Nedsatt venstre ventrikkelfunksjon fører til systolisk og diastolisk dysfunksjon og er i de fleste tilfeller den primære årsaken til kardiogent sjokk. Det er likevel viktig å være klar over at andre komponenter i sirkulasjonssystemet bidrar. Et dødelig utkomme er vanligvis et resultat av tre nært beslektede faktorer: Multiorgandysfunksjon, progressivt forverret hemodynamikk og utvikling av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) (16, 17).

Akutt hjerteinfarkt forårsaker systolisk dysfunksjon som igjen fører til nedsatt slagvolum og minuttvolum. Systolisk og diastolisk dysfunksjon medfører lungeødem som forverrer den pågående hypoksemien og iskemien. Nedsatt minuttvolum og hypotensjon gir systemisk og koronar hypoperfusjon. Hypoperfusjonen fremmer iskemi, celledød og medfører perifer vasokonstriksjon. Frigivelse av katekolaminer kompenserer til en viss grad det sviktende hjertet ved å øke myokardial kontraktilitet og perifer blodgjennomstrømning, men på bekostning av øket myokardialt oksygenbehov og fare for arytmi. Vasokonstriksjon kan føre til midlertidig hemodynamisk forbedring, men det øker også afterload og er vanligvis utilstrekkelig. En forklaring på den begrensede effekten av vasokonstriksjon er at infarktet og celleiskemi disponerer for utvikling av SIRS, som forårsaker uønsket vasodilatasjon og redusert systemisk vaskulær motstand. Det er ikke forstått hvorvidt denne inflammatoriske responsen spiller en kausal rolle eller er en konsekvens av vaskulær dysfunksjon. Et relatert fenomen er uhensiktsmessig produksjon av nitrogenoksyd (NO) og peroksynitrat som følge av økt ekspresjon av induserbar og endotelial NO-syntetase (iNOS og eNOS respektivt). NO er en negativ inotrop substans som forårsaker vasodilatasjon og forstyrrer katekolaminenes effekt. Andre kjente inflammatoriske markører som deltar i kardiogent sjokk, inkluderer interleukin-6 og tumor nekrosefaktor.

Det er viktig å ta hensyn til iatrogene årsaker til kardiogent sjokk da store registre viser at omtrent ¾ av tilfellene med kardiogent sjokk relatert til akutt hjerteinfarkt utvikler seg etter innleggelse på sykehus (18, 19). En rekke av medikamentene som brukes under behandling av hjerteinfarkt, er assosiert med en liten sjanse for utvikling av kardiogent sjokk: Beta-blokkere, ACE-hemmere eller beslektede angiotensin II-reseptorblokkere og morfin. Selv om risikoen assosiert med bruk av disse medikamentene er liten, vil et høyt pasientvolum i sum gi et betydelig antall hendelser (14). Særlig under behandling av pasienter med høy risiko for å utvikle kardiogent sjokk er det plausibelt at medikamenter som betablokkere og ACE-hemmere kan bidra negativt. En annen viktig gruppe medikamenter er diuretika. Diuretika har blitt mistenkt for å ha både en kausal og bidragsytende effekt relatert til utviklingen av kardiogent sjokk ved akutt hjerteinfarkt (15, 16). Under akutt hjerteinfarkt nedsettes venstre ventrikkels ettergivelighet, hvilket er en hyppig årsak til lungeødem. Sammenfallende ser vi en redistribusjon av det intravaskulære volumet ettersom den intravasale væsken lekker inn i lungene og forårsaker et plutselig fall i det sirkulerende plasmavolumet hos pasienter som ikke lider av kronisk hjertesvikt. Høye doser diuretika forverrer denne situasjonen ved å fremme videre tap av plasmavolum. Tilførsel av store væskemengder intravenøst kan føre til stuvning og bidra til utviklingen av kardiogent sjokk.

Blødning under hemodynamisk stabile hjerteinfarkt har tidligere vært knyttet til økt mortalitetsrisiko (20, 21). Dette er særlig interessant under behandling av kardiogent sjokk, da blødning ofte blir behandlet med blodtransfusjoner, som i seg selv er assosiert med forhøyede mortalitetsrater under akutt koronarsyndrom. De komplekse mekanismene bak dette fenomenet er ufullstendig kartlagt. (14, 22).

Behandling

Generelle støttetiltak:

Tilførsel av væske for å korrigere hypovolemi, stabilisere pasienten og oppnå optimalt fylningstrykk er indisert for alle pasienter med kardiogent sjokk. Det er dog ingen gode randomiserte data som understøtter væsketerapi, og grunnlaget for å gi væske er basert på patofysiologisk forståelse. Opprettholdelse av adekvat arteriell oksygendistribusjon er viktig fordi det minimerer iskemi. Mekanisk ventilering (endotrakeal tube eller maske) bør etableres hurtig hvis det er indisert. Blodsukkeret bør holdes under 10 mmol/L hvis det er mulig, samtidig bør man unngå hypoglykemi (23).

Revaskularisering

Fibrinolyse har begrenset effekt og er derfor reservert for situasjoner der PCI ikke er tilgjengelig eller transporttiden vil betydelig forsinke behandlingen (24). Aggressiv invasiv diagnostikk og behandling reduserer mortaliteten på kort og lang sikt (25). The SHould we emergently revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shocK (SHOCK)-studien viste at pasienter som ble revaskularisert enten gjennom PCI eller aortokoronar bypass-operasjon hadde en 13 % økning i ett års overlevelsesrate (10, 26). Sammenliknet med initial medisinsk behandling og stabilisering var «numbers needed to treat» for å redde et liv < 8 (5). En ufullstendig randomisert sveitsisk studie (Swiss Multisenter Study of Angioplasty for Shock (SMASH)) viste liknende resultater (27).

Det er gjennomført en rekke registerbaserte studier som konkluderer med at tidlig revaskularisering reduserer mortaliteten signifikant, både for yngre og eldre pasienter (4, 6, 7, 8.) I SHOCK-studien var utkomme (overlevelse og livskvalitet) likt for aortokoronar bypass-operasjon og PCI (28, 29). På tross av disse studiene finnes det ikke en klar revaskulariseringsstrategi for pasienter med flerkarsykdom (28). Dette utgjør en betydelig utfordring siden flerkarsykdom er en hyppig tilstand ved kardiogent sjokk. 87 % av pasientpopulasjonen i SHOCK-studien hadde flerkarsykdom (30). Nåværende retningslinjer anbefaler PCI mot multiple kar for pasienter i kardiogent sjokk (aortokoronar bypass-operasjon er anbefalt for hemodynamisk stabile pasienter), og denne anbefalingen gjennomføres i omtrentlig 1/3 av tilfellene (28, 30). Det er viktig å nevne at det ikke finnes randomiserte kliniske studier med overbevisende data som understøtter den potensielle nytten av PCI mot flere kar under kardiogent sjokk. Uten RCT-er bør grunnlaget for beslutningen om å gjøre flerkar-PCI, i tillegg til intervensjon mot culprit lesion, være basert på lesjonens morfologi, predikert suksessrate, mistanke om iskemi i hvile, karets tilførselsomfang og pasientens hemodynamikk (5). Persisterende kardiogent sjokk etter gjennomført PCI mot culprit lesion er indikasjon for å utføre intervensjon mot resterende lesjoner. Alternative behandlingsmodaliteter er stegvis PCI-behandling eller aortokoronar bypass-operasjon (stegvis eller øyeblikkelig på vital indikasjon).

Mekaniskmstøttebehandling Intra-aorta-ballongpumpe (IABP)

IABP er den hyppigst benyttede mekaniske støttebehandling i dag og har vært benyttet ved behandling av kardiogent sjokk i rundt 40 år. Dog ble IABP bare brukt i 25- 40 % av tilfellene med kardiogent sjokk internasjonalt, ifølge en oversikt fra 2010, og bruken kan ha endret seg ytterligere etter senere negative studieresultater) (5) (5)

Ballongkateteret innlegges perkutant via arteria femoralis og føres opp til aorta thoracalis.

Virkningsmekanismen er en diastolisk inflasjon og hurtig systolisk deflasjon av ballongen ved bruk av heliumgass. En konsoll som overvåker hjertesyklus, kontrollerer pumpen, og følgelig er behandlingen mest effektiv under regelmessig hjerterytme. Motpulsasjonen fra pumpen senker endesystolisk trykk og øker topptrykket under diastolen, hvilket fører til en reduksjon av afterload, forbedret koronar perfusjon og reduksjon av myokardiell oksygenforbruk (31). Grunnet motpulsasjonen er IABP kontraindisert ved alvorlig aortainsuffisiens. Dessverre er det liten forbedring av minuttvolum, og det er ikke klarlagt om det er nok til å redusere mortaliteten (31).

I den moderne, invasive æra har IABP blitt tilgjengelig i norske sykehus på en langt større skala enn tidligere. Pumpen var tidligere kun tilgjengelig ved sykehus som hadde hjertekirurgisk kompetanse, og mens indikasjonen tidligere kun var støtteterapi før og etter åpen hjertekirurgi, er nå hovedindikasjonen kardiogent sjokk som kompliserer akutt hjerteinfarkt.

Samtidig har bruk av IABP som profylaktisk støtte under store fremreveggsinfarkt blitt mindre vanlig. Nylig viste en randomisert studie (CRISP-akutt hjerteinfarkt) at IABP-støtte ikke bidrar til å redusere størrelsen av infarktet ved store fremreveggsinfarkt uten kardiogent sjokk (32).

For pasienter som skal behandles med PCI er det optimale tidspunkt (før eller etter PCI) for innleggelse av IABP ikke avklart grunnet motstridende funn og få studier (33, 34). I IABP-SHOCK II fant man ingen forskjell i mortalitet mellom før og etter PCI (35). En liten studie (n=48) fra 2010 som sammenliknet innleggelse av IABP før og etter PCI hos pasienter med AMI og KS, fant lavere 30-dagers mortalitet hos gruppen som fikk IABP før PCI (19 versus 69 %) (34).

I starten var IABP-terapi ofte forbundet med alvorlige komplikasjoner som tromboembolisme, skader mot aorta, blødning og infeksjon (rapporterte risikofaktorer inkluderer kvinnelig kjønn, liten kroppsstørrelse og perifer vaskulær sykdom). Utstyrsforbedringer har gjort behandlingen langt tryggere. I nye, store registre ligger hyppigheten av alvorlige komplikasjoner på 2,8 %, mens hyppigheten av alle komplikasjoner ligger på 7,8 % (36).

Det vitenskapelige grunnlaget for bruk av IABP har alltid vært begrenset, og evidensen stammer hovedsakelig fra registerstudier. I SHOCK-studien kunne man vise til lavere sykehusmortalitet for pasienter som fikk kombinert behandling med IABP og tidlig revaskularisering (37). I studien Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Arteries (GUSTO-1) fant man lavere 30-dagers og ettårs totalmortalitet for akutt hjerteinfarktpasienter behandlet med IABP og trombolyse. I samme studie var IABP dessverre forbundet med økt risiko for uønskede hendelser og blødning (38). Registerdata fra American National Registry of Myocardial Infarction finner lavere mortalitet når IABP-terapi kombineres med trombolyse, men ikke for PCI (39).

Man håpet at den største og mest omfattende IABP-studien til dags dato, den randomiserte, kliniske studien Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock II (IABP- SHOCK II), ville bekrefte de positive virkningene av IABP-terapi (35). Den viste isteden at rutinemessig bruk av IABP på pasienter med akutt hjerteinfarkt komplisert med kardiogent sjokk som gjennomgår revaskularisering, sammenliknet med standardterapi, ikke forbedrer overlevelsen. I tillegg var der ingen signifikant forskjell i noen av de sentrale, sekundære endepunkter som inkluderte hemodynamikk, nyrefunksjon, laktatstigning og CRP-stigning. Det var dog en ikke-signifikant trend mot at yngre pasienter og pasienter med førstegangsinfarkt fikk et bedre utkomme med IABP-terapi.

Å gjennomføre randomiserte studier som ser på kardiogent sjokk og IABP, har vist seg å være svært vanskelig, og man finner en rekke mulige feilkilder i SHOCK II. Selv om studien er ambisiøs, viser det seg at studiepopulasjonen er for liten (n=600) til å være konklusiv, og kohorten med en 30-dagers mortalitet på 40 % regnes for å være en populasjon med middels risiko for død. Resultatene kan således ikke overføres til høyrisikopasienter, og overlevelsesraten i studien reflekterer hurtig revaskularisering. Man ville ha forventet en forbedring av overlevelsesraten, ettersom nød-PCI og medisinsk behandling stadig forbedres. I lys av dette gjennomførte forfatterne en post-hoc-analyse som ikke viste noen forbedring av overlevelse for pasienter med blodtrykk under 80 mm Hg (40). Et annet viktig moment er den høye andelen av overkrysning av pasienter fra kontrollgruppen til IABP-gruppen. Det kan ha påvirket ”intention-to-treat”-analysen, men forfatterne gjennomførte en tilpasset analyse ved å ekskludere overkrysserne og fikk liknende resultater.

En Cochrane metaanalyse fra 2015 som undersøkte relevante RCT-er (7 studier, inkludert IABP-SHOCK II. N= 790) konkluderte med at IABP-behandling under AMI som kompliseres av KS kan ha positiv innvirkning på noen hemodynamiske parametere, men der finnes ingen overbevisende randomiserte data som støtter bruk av IABP under nevnte tilstand (41).

I juni 2015 publiserte JAMA (42) en omfattende metaanalyse der man undersøkte nytteeffekten av IABP ved akutt hjerteinfarkt, som viste nedslående resultater. Etter gjennomgang av 12 RCT-er fant man ingen påvisbar bedring av mortaliteten, uavhengig av om pasienten hadde kardiogent sjokk eller ikke. Forfatterne gjennomgikk også 15 observasjonsstudier. I motsetning til RCT-ene var resultatene i de store observasjonsstudiene sprikende. Det kunne se ut til at pasienter med kardiogent sjokk som fikk IABP hadde lavere mortalitet. Forfatterne mener at de ved å undersøke pasientenes karakteristika ved inklusjonstidspunktet har kunnet påvise en tydelig forskjell mellom pasientenes utgangspunkt. I flertallet av disse studiene hadde pasientene som mottok IABP en bedre utgangsprofil hva angår risikofaktorer for død enn pasientene som ikke fikk IABP.

IABPs rolle i behandling av kardiogent sjokk er blitt utfordret som følge av resultatene i SHOCK II samt resultater fra metaanalyser og manglende evidens andre steder. Før 2012/ 2013 støttet europeiske og amerikanske retningslinjer IABP-behandling av kardiogent sjokk med en klasse I anbefaling. ESCs retningslinjer fra 2012 endret sin anbefaling for rutinebruk av IABP ved KS til klasse II b med evidensnivå B (43), og til klasse III A i 2014 (44). Det anbefales videre at kortvarig mekanisk støttebehandling kan vurderes for pasienter med ACS og kardiogent sjokk (Klasse IIB C). I tillegg bør man vurdere IABP når det gjelder pasienter som er hemodynamisk ustabile/i kardiogent sjokk grunnet mekaniske komplikasjoner (Klasse IIa C) (44). AHA/ACC sine retningslinjer fra 2013 har en klasse IIa anbefaling, med evidensnivå B: IABP-behandling kan være gunstig for pasienter med kardiogent sjokk etter STEMI, som ikke lar seg hurtig stabilisere farmakologisk (23).

Oversikt over annen mekanisk støtteterapi

Det finnes en rekke andre apparater eller «devices» som enten brukes eller utprøves til behandling av kardiogent sjokk:

TandemHeart™ er et perkutant apparat som trekker arterielt blod fra venstre atrium til arteriell sirkulasjon ved å bruke et kateter som føres inn via vena femoralis med krysning av atrieseptum. Blodet returneres til arteriell sirkulasjon via retrograd perfusjon gjennom et kateter plassert i arteria femoralis. Indikasjoner for TandemHeart™ inkluderer midlertidig sirkulatorisk støtte under høy-risiko-PCI eller i påvente av forbedret ventrikkelfunksjon. Potensielle komplikasjoner ved TandemHeart™ er tamponade, ekstremitets-iskemi, stor blødning, sepsis, arytmi, og vedvarende atrieseptum defekt.

Impella^® 2.5, CP og 5.0 er et perkutant (eller kirurgisk) støtteapparat for venstre ventrikkel (LVAD: Left Ventricular Assist Device). Denne føres via arteriell sirkulasjon, gjennom aortaklaffen og inn i venstre ventrikkel. Den virker gjennom en mikroaksial pumpe som roterer i høy fart og trekker blod ut av venstre ventrikkel og forbi enden av pumpen som munner ut i aorta ascendens. Potensielt kan Impella ® øke minuttvolumet med 2,5, 3,5 eller 5,0 l/min. En annen potensiell gunstig effekt er dekompresjon av venstre ventrikkel, noe som forhåpentligvis senker myokards oksygenbehov og øker perfusjonen i både koronararterier og endeorganer. Sammenliknet med IABP trengs et større kateter for å oppnå tilgang, og det tar lenger tid før behandlingen starter.

Et annet alternativ er å bruke perkutan kardiopulmonal bypass og gjennomføre ekstrakorporal membranøs oksygenering (ECMO). Med veno-arteriell «bypass» vil den ekstrakorporale pumpen gi støtte til systemisk perfusjon og kunne behandle både sirkulatorisk og respiratorisk svikt. ECMO er kontraindisert ved alvorlig aortainsuffisiens, alvorlig perifer karsykdom, blødningstendens, nylig gjennomgått cerebrovaskulær hendelse/hodeskade og sepsis.

Det er lite evidens og klinisk erfaring med perkutane LVAD ved kardiogent sjokk, noe som gjør det vanskelig å vurdere nytten. De er per dags dato ikke førstelinjebehandling, og bruken er basert på individuell erfaring ved ulike spesialiserte sentre som Haukeland universitetssykehus (HUS) og Oslo universitetssykehus (OUS). En metaanalyse av tre randomiserte studier (med totalt 100 pasienter) som sammenliknet perkutane LVAD med IABP viste ingen signifikant forbedring av 30-dagersmortaliteten. To studier omhandlet TandemHeart™ og én Impella® (45, 46, 47, 48). Sammenliknet med IABP-behandling viste LVAD-terapi forbedret hemodynamikk (øket hjerteindeks, høyere arterielt middeltrykk og lavere pulmonalt kiletrykk). TandemHeart™-gruppen hadde flere blødningskomplikasjoner.

Andre relevante data kommer fra en multisenter registerstudie: 120 pasienter med kardiogent sjokk etter akutt hjerteinfarkt ble først behandlet med IABP og deretter med Impella 2,5®. 30-dagersmortaliteten var 64,2 % (49). Utover forventede komplikasjoner som tromboembolisme, skader mot aorta, blødning og infeksjon er det rapportert om moderat hemolyse og trombocytopeni under Impella-behandling (50).

Teoretisk burde LVAD-terapi være en god behandling av kardiogent sjokk ved å motvirke iskemi, hypotensjon og myokardiell dysfunksjon, men det er en rekke problemer assosiert med LVAD-behandling (5). Overflaten til de intraluminalt plasserte LVAD-ene kan fremprovosere SIRS som forverrer sjokkbildet og kan føre til multiorgansvikt. Ekstrakorporeal sirkulasjon øker også risikoen for SIRS, og i tillegg aktiverer man komplementsystemet og promoterer koagulasjon. I verste fall kan dette føre til disseminert intravaskulær koagulasjon og alvorlig blødning.

Oppsummering

Flere pasienter enn tidligere overlever akutt hjerteinfarkt komplisert av kardiogent sjokk. Det finnes solid evidens for at forbedret strategi, logistikk og teknikk for hurtig reperfusjon, først og fremst primær PCI, er den viktigste årsaken til dette (4, 6, 7, 8, 51).

Hvilken betydning aggressiv mekanisk støttebehandling har er fortsatt uavklart.

Etter over fire tiår med studier og klinisk bruk har man ikke klart å finne evidens for at IABP-behandling forbedrer mortaliteten ved kardiogent sjokk. IABP-behandling bør kombineres med koronar revaskularisering, og det er lite som taler for å benytte seg av IABP-terapi uten pågående kardiogent sjokk. Dette valget støttes av nye data (se tidligere under Behandling) hvor man ikke har kunnet påvise en gunstig effekt av profylaktisk IABP-behandling under store fremreveggsinfarkt (32). Ved høyspesialiserte sentra som HUS og OUS, har man tatt i bruk ressurskrevende og dyr behandling i form av LVAD-er som Impella ® og ECMO, uten overbevisende evidens. Det finnes et klart insentiv for å søke nye og mer originale måter å behandle kardiogent sjokk. Norske kardiologer bør nå vurdere om de skal fortsette å ta i bruk IABP. Den vedvarende bruken av IABP (og LVAD) kan, med tanke på den manglende evidensen, mistenkes å skyldes et ønske om å «foreta seg noe» i møte med en svært dødelig tilstand, eller såkalt «handlingsbias».

De europeiske retningslinjene anbefaler ikke lenger IABP-terapi som standard førstelinjebehandling ved PCI-behandling hos pasienter med KS.

En avgjørende årsak til denne beslutningen skyldes resultatene i IABP-SHOCK II. Det er derfor viktig å påpeke begrensningene til SHOCK II: høy andel overkrysning og muligheten for at de pasientene som fallerte hurtig ble ekskludert eller krysset over. Ved øyeblikkelig hjelp-PCI kan man argumentere med at rutinebruk av IABP-terapi utsetter pasientene for en unødvendig ekstra risiko for komplikasjoner.

Referanser 

1. Goldberg RJ, Samad NA, Yarzebski J, Gurwitz J, Bigelow C, Gore JM. Temporal trends in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;340:1162–1168. 

2. Holmes DR Jr, Bates ER, Kleiman NS, Sadowski Z, Horgan JH, Morris DC, et al. Contemporary reperfusion therapy for cardio- genic shock: the GUSTO-I trial experience. The GUSTO-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol 1995;26:668–674. 

3. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002;23:1190–1201. 

4. Goldberg RJ, Spencer FA, Gore JM, Lessard D, Yarzebski J. Thirty-year trends (1975 to 2005) in the magnitude of, management of, and hospital death rates associated with cardiogenic shock in patients with acute myocardial infarction: a population-based perspective. Circulation 2009;119:1211–1219. 

5. Thiele H, Allam B, Chatellier G, Schuler G, Lafont A. Shock in acute myocardial infarction: the Cape Horn for trials? Eur Heart J 2010;31;1828-1835. 

6. Thiele H, Schuler G. Cardiogenic shock: to pump or not to pump? Eur Heart J 2009;30:389-390. 

7. The TRIUMPH Investigators. Effect of Tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock. The TRIUMPH Randomized Con- trolled Trial. JAMA 2007;297:1657-1666. 

8. Thom T, Haase N, Rosamund W, Howard VJ, Rumsfeld J, Manolio T, et al. Heart disease and stroke statistics- 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcomittee. Circulation 2006;113: e85-151. 

9. Goldberg RJ, Makam RC, Yarzebski J, McManus DD, Lessard D, Gore JM. Decade-long trends (2001–2011) in the incidence and hospital death rates associated with the in-hospital development of cardiogenic shock after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016;9:117-125. 

10. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, et al. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardio- genic Shock. N Engl J Med 1999;341:625-634. 

11. Thiele H, Lauer B, Hambrecht R, Boudriot E, Cohen HA, Schuler G. Reversal of cardiogenic shock by percutaneous left-atrial-to-femoral arterial bypass assistance. Circulation 2001;104:2917–2922. 

12. Thiele H, Sick P, Boudriot E, Diederich KW, Hambrecht R, Niebauer J, et al. Randomized comparison of intraaortic balloon support versus a percutaneous left ventricular assist device in patients with revascularized acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Eur Heart J 2005;26:1276–1283. 

13. Fincke R, Hochman JS, Lowe AM, Menon V, Slater JN, Webb JG, et al. Cardiac power is the strongest hemodynamic correlate of mortality in cardiogenic shock: a report from the SHOCK trial registry. J Am Coll Cardiol 2004;44:340-348. 

14. Reynolds HR, Hochman JS. Cardiogenic shock. Current concepts and improving outcomes. Circulation 2008;117:686–697. 

15. Lindholm MG, Kober L, Boesgaard S, Torp-Pedersen C, Aldershvile J. Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: prognostic impact of early and late shock development. Eur Heart J. 2003;24:258-265. 

16. Hochman JS. Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: expanding the paradigm. Circulation. 2003;107:2998–3002. 

17. Prondzinsky R, Lemm H, Swyter M, et al. Intra-aortic balloon counterpulsation in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: the prospective, randomized IABP SHOCK Trial for attenuation of multiorgan dysfunction syndrome. Crit Care Med 2010;38:152-160. 

18. Babaev A, Frederick PD, Pasta DJ, Every N, Sichrovsky T, Hochman JS. Trends in management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. JAMA. 2005; 294: 448–454. 

19. Jeger RV, Harkness SM, Ramanathan K, Buller CE, Pfisterer ME, Sleeper LA, et al. Emergency revascularization in patients with cardiogenic shock on admission: a report from the SHOCK trial and registry. Eur Heart J. 2006;27:664–670. 

Viser til full referanseliste i Hjerteforum nr 1 2017.

Ole-Christian Rutherford, Overlege, Medisinsk avdeling, Sykehuset Østfold HF, Kalnes,
Waleed Ghanima, Overlege, 1. amanuensis dr. med, Sykehuset Østfold HF, Kalnes og Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo,
Svein Roseth, Medical manager cardiovascular Ph. D., Boehringer Ingelheim Norge, Asker
Odd Erik Johansen, Medisinsk direktør, Lege, Ph. D., Boehringer Ingelheim Norge, Asker
Dan Atar, Overlege professor dr. med., Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Kardiologisk avd B, Oslo Universitetssykehus.

Med økende bruk av nye perorale antikoagulasjonsmidler (NOAK) har behovet meldt seg for et middel med antikoagulerende effekt (antidot). I dag foreligger kun antidot mot dabigatran. I denne artikkelen gjennomgås klinisk behov, virkningsmekanisme og illustrasjon på den antikoagulerende effekten av antidotet idarusizumab, også eksemplifisert ved en akutt cancerindusert gastrointestinal blødning.

Utfordringer knyttet til antikoagulasjonsbehandling

Demografien i Norge er i endring. Med en jevn økning av eldre, vil andelen eldre > 75 år anslagsvis øke med 100% innen 2040 (1). Prevalensen av atrieflimmer (AF) er relativt høy blant eldre personer, ca 10% ved 75 års alder, sammenlignet med 2% i den generelle befolkningen (2). Med økende alder øker også antall pasienter med AF og behovet for antikoagulasjon. Den økende bruk av antikoagulasjon er illustrert i tabell 1.

I dag behandles totalt ca 140 000 pasienter i Norge med antikoagulantia, og pågående antikoagulasjonsbehandling ved akutte sykehusinnleggelser er assosiert med økt risiko for blødning og komplikasjoner, forlenget sykehusopphold, forsinket kirurgi, samt prematur død (4). Det er særlig to hovedgrupper av pasienter på antikoagulasjonsbehandling, som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase:

1) Pasienter med behov for akutt kirurgi (f.eks. etter fraktur eller ulykke) eller akutt invasiv prosedyre (f.eks. behov for pacemaker), som ifølge internasjonal litteratur gjelder ca. 2% årlig (3-8).

2) Pasienter som utvikler alvorlig blødning (f.eks. hjerneblødning eller gastrointestinal blødning) relatert til bivirkninger av antikoagulantia, som i henhold til studier gjelder ca. 1,5% årlig (figur 1) (6-8).

3,5% av totalt 140 000 pasienter på antikoagulasjon i Norge, hvorav 80 000 pasienter på NOAK, utgjør et ikke ubetydelig antall pasienter som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase, hhv. ca. 4 900 og 2 800 pasienter per år (Figur 1).

I dag behandles totalt ca 140 000 pasienter i Norge med antikoa-gulantia, og pågående antikoagu-lasjonsbehandling ved akutte sykehusinnleggelser er assosiert med økt risiko for blødning og komplikasjoner, forlenget sykehusopphold, forsinket kirurgi, samt prematur død (4). Det er særlig to hovedgrupper av pasienter på antikoagulasjonsbehandling, som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase:

1) Pasienter med behov for akutt kirurgi (f.eks. etter fraktur eller ulykke) eller akutt invasiv prosedyre (f.eks. behov for pacemaker), som ifølge internasjonal litteratur gjelder ca. 2% årlig (3-8).

2) Pasienter som utvikler alvorlig blødning (f.eks. hjerneblødning eller gastrointestinal blødning) relatert til bivirkninger av antikoagulantia, som i henhold til studier gjelder ca. 1,5% årlig (figur 1) (6-8).

3,5% av totalt 140 000 pasienter på antikoagulasjon i Norge, hvorav 80 000 pasienter på NOAK, utgjør et ikke ubetydelig antall pasienter som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase, hhv. ca. 4 900 og 2 800 pasienter per år (Figur 1).

Figur 1. Illustrasjon i andel pasienter behandlet med antikoagulasjon årlig som potensielt kan ha behov for umiddelbar normalisering av hemostase. både nasjonalt og internasjonalt.

Praktisk håndtering av pasienter

Ved behov for øyeblikkelig reversering av vitamin K-antagonister (warfarin) sin effekt, benyttes i dag hovedsakelig inaktivert protrombinkonsentrater PCC (octaplex, beriplex, prothroplex) eller octaplas. Effekten av disse behandlingsalternativene er uklar i forhold til å begrense blødning, da veldig få studier har studert dette prospektivt (9,10). Administrering av vitamin K, som et middel for å reversere effekten ved å gjenopprette normal syntese av de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene gir ingen akutte effekter da denne effekten inntrer sent (ofte etter 12-24 timer), men benyttes i klinikken i mangel av andre alternativer.

NOAKs er i utbredt bruk som primær- og sekundærprofylakse av embolisk slag blant voksne pasienter med ikke-klaffeassosiert AF med én eller flere risikofaktorer. Andre indikasjoner omfatter behandling av venøs trombose og tromboseprofylakse ved kne-/hofteprotesekirurgi.

Håndtering av alvorlige blødninger hos pasienter som behandles med NOAK har frem til nå vært relativ lik som hos pasienter behandlet med vitamin K-antagonister, bortsett fra at vitamin K ikke gis (10). Seponering av antikoagulasjonsbehandlingen, bruk av mekanisk kompresjon, tilførsel av plasma- og/eller blodprodukter (erytrocytter, trombocytter) eller behandling med protrombinkompleks-konsentrat («PCC», f.eks Prothromplex, Octaplex eller Confidex) eller aktivert PCC (aPCC) (f.eks Feiba) kan være aktuelt. Studier vedrørende protrombinkonsentrater og NOAK er begrenset til dyreforsøk og studier på friske frivillige (10). Hos stabile pasienter på dabigatran kan også hemodialyse vurderes (11).

Grunnet relativt kort halveringstid av NOAK, forutsatt normal nyrefunksjon (tabell 2), har tradisjonelt ekspektans vært utøvet ved semi-akutte tilstander. Ettersom tidsaspektet er viktig, særlig ved høy-risiko kirurgi, er imidlertid dette problematisk for alle NOAK-klasser og tilgjengeligheten av en spesifikk antidot vil da kunne være avgjørende.

Nytt behandlingsprinsipp tilgjengelig

Et middel som nå er tilgjengelig og som umiddelbart opphever antikoagulasjonseffekten spesifikt for et av de tilgjengelige NOAKs (dabigatran), er idarusizumab (Praxbind).

Idarusizumab er et humanisert monoklonalt antistoffragment som har blitt spesifikt utarbeidet som et reverserende middel for dabigatran. Det fasiliterer umiddelbar, fullstendig og vedvarende (minst 12 timer) normalisering av hemostase ved å binde fritt og trombinbundet dabigatran (12),  med en affinitet som er ca. 350 ganger høyere enn for bindingen av dabigatran til trombin (Figur 2).

Figur 2. Skjematisk illustrasjon av idarusizumabs virkningsmekanisme (omarbeidet fra Schiele et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554-62).

Idarusizumab er spesifikk for dabigtran og har til nå ikke vist protrombotiske eller plateaktiverende effekter. Den farmakologiske effekten av idarusizumab er dose-avhengig, karakteriseres ved rask binding og langsom dissosiasjon fra dabigatran, hvilket er typisk for en høy-affinitets-binding. Dette innebærer i praksis en tilnærmet irreversibel binding, og dermed et stabilt idarusizumab-dabigatran kompleks. Blant friske frivillige oppnås maksimal konsentrasjon av idarusizumab etter 5 minutter infusjon.

Idarusizumab (Tabell 3) ble anbefalt tatt i bruk av Beslutningsforum 14. mars 2016 (13).  Legemiddelet er i dag tilgjengelig på de fleste norske sykehus og har allerede blitt benyttet ved ulike akutte situasjoner, som bl.a. hofteoperasjon, gastrointestinal (GI) blødning, hjerneblødning og for behandling før trombolysebehandling av iskemisk hjerneinfarkt.

Studien som ligger til grunn for godkjenning av idarusizumab er fase III-studien RE-VERSE AD™ (study of the REVERSal of Effects of idarucizumab in patients on Active Dabigatran), som totalt inkluderte 503 pasienter (12, 14, 15). Fem norske sykehus (Tromsø, Haukeland, Ullevål, Drammen og Østfold) har deltatt i studien med totalt 13 pasienter. Studien har en åpen design, og inkluderte pasienter behandlet med dabigatran med ukontrollerte eller livstruende blødninger (gruppe A, n=298) eller med behov for akutt kirurgi eller invasive prosedyrer (gruppe B, n=196) (16). Dette inkluderer alvorlig syke eller skadde pasienter (f.eks. pasienter i trafikkulykker med omfattende skader, pasienter med aortaaneurisme, pasienter som trenger akutt implantasjon av pacemaker eller med GI blødning) (12, 14, 15).

Det primære endepunktet for studien, reversering av den antikoagulerende effekten av dabigatran innen fire timer ble målt som fortynnet trombintid (dTT) og «ecarin clotting time» (ECT; en laboratorietest for å måle aktiviteten av direkte trombinhemmere) (14, 15), og ble oppnådd for 100 % av pasientene.

Som sekundære kliniske endepunkt, ble i tillegg følgende evaluert:

1) Hvorvidt det under prosedyren eller inngrepet forelå normal hemostase i gruppe B (d.v.s. pasienter med behov for akutt kirurgi eller invasive prosedyrer). 93% av operatørene rapporterte dette.

2) Tid til klinisk blødningsstopp i gruppe A (d.v.s. pasienter behandlet med dabigatran med ukontrollerte eller livstruende blødninger), som ble rapportert til 3,5 – 4,5 timer. Det ble ikke gjort observasjoner som utløste bekymring angående sikkerhet eller bivirkninger knyttet til bruken av idarusizumab, og kun få pasienter (1,4%) trengte mer enn 5 g administrasjon av medikamentet for å oppnå normalisering av hemostase.

Antidotet er nå også inkludert i en anbefalt behandlingsstrategi for håndtering av blødning for pasienter under antikoagulasjonsbehandling (Figur 3) (10).

Figur 3. European Society of Cardiology sin anbefalte håndtering av blødning etter alvorlighetsgrad for pasienter på antikoagulasjonsbehandling (10).

Illustrasjon i bruk av Praxbind ved cancerindusert GI blødning

Kasuistikken beskriver en 96 år gammel kvinne med permanent AF med CHA2DS 2–VASc skår på 3, som ble hospitalisert med 9-dagers sykehistorie med rektalblødning (16). Hun hadde vært mangeårig behandlet med dabigatran 110 mg x 2. Ved hospitalisering var pasienten ved full bevissthet, men var anemisk med hemoglobin 9,8 g/dL og hadde tegn på alvorlig redusert nyrefunksjon med estimert GFR (Cockroft-Gault formel) på 16 mL/min. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), et kvalitativt mål på den totale aktiviteten av det interne koagulasjons¬systemet, var forhøyet på 59 sekunder (referansenivå 28-41 sek). Etter initial støttende behandling med krystalloider, ble idarusizumab intravenøst administrert kort tid etter innkomst (2,5 g x 2 intravenøst), og øvre endoskopi ble gjennomført uten funn av blødningsfokus. Etter kort tid stoppet blødningen, uten annen intervensjon, og etter 12 timer ble aPTT målt til 26 sek. Kolonoskopi påviste en tumor i rektum som ble vurdert som fokuset for GI blødningen.

Konklusjon

Det er begrensede muligheter for umiddelbart å oppheve antikoagulasjonseffekten til de nye orale antikoagulantia. Avhengig av nyrefunksjon, vil det gå mellom ett og fire døgn før effekten av NOAK går ut (17). Kasuistikken illustrerer imidlertid at for ett av de tilgjengelige nye orale antikoagulantia (dabigatran), kan administrasjon av idarusizumab umiddelbart fasilitere normal hemostase til tross for pågående antikoagulasjon. Således, for pasienter som behandles med dabigatran i behov for øyeblikkelig hjelp ved alvorlige eller livstruende blødninger, eller behov for akutt kirurgi, vil hurtig og spesifikk reversering av antikoagulasjon med idarusizumab være et effektivt hjelpemiddel.

Interessekonflikter

Overlege Ole-Christian Rutherford, overlege Waleed Ghanima og overlege/professor Dan Atar har mottatt foredragsstøtte fra Boehringer Ingelheim, produsenten av idarusizumab. PhD Svein Roseth og lege/PhD Odd Erik Johansen er ansatt i medisinsk avdeling i Boehringer Ingelheim.

Referanser 

1. Søreide K, Desserud KF. Emergency surgery in the elderly: the balance between function, frailty, fatality and futility. Scand Journal of Trauma, Resucitation and Emergency Medicine 2015; 23:10.

2. Tveit A, Abdelnoor M, Enger S et al. Atrial fibrillation and antithrombotic therapy in a 75-year-old population. Cardiology 2008;109:258-62.

3. Dossett LA, Riesel JN, Griffin MR et al. Prevalence and implications of preinjury warfarin use: an analysis of the National Trauma Databank. Arch Surg 2011; 146:565-70.

4. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S et al. Use and Outcomes Associated With Bridging During Anticoagulation Interruptions in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation 2015; 131:488-94.

5. Garcia D, Alexander JH, Wallentin, L et al. Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin undergoing procedures. Blood 2014; 124:3692-8.

6. Sherwood A, Douketis JD, Patel MR et al. Outcomes of Temporary Interruption of Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation 2014; 129:1850–1859.

7. Haeley JS, Eikelboom J, Douketis J et al. Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared With Warfarin. Circulation 2012; 126:343-8.

8. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.

9. Hu TY, Vaidya VR and Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag. 2016; 12: 35–44.

10. Kirchhof P, Benussi, S  Kotecha, D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–2962.

11. Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2013;61:487-9. 

12. Pollack CV, Reilly PA, Bernstein R et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 114:198-205.

13. https://nyemetoder.no/nyheter/innforer-legemiddel-mot-blodningerfor å reversere livstruende blødninger eller ved akutt behov for operasjon.

www.ema.europa.eu/docs/no_NO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf

14. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Eng J Med 2015;373:511-20.

15. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal: Updated Results of the RE-VERSE AD Study. Presented on 15 November at the American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2016, New Orleans, Louisiana.

16. Gendron N, Feral-Pierssens AL, Jurcisin I, et al. Real-world use of idarucizumab for dabigatran reversal in three cases of serious bleeding. Clin Case Rep. 2017;5:346-350

17. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17:1467-507.

Gülen Arslan Lied, Simon Dankel og Oddrun Gudbrandsen

Gülen Arslan Lied, Senter for ernæring, Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen, og Seksjon for gastroenterologi og Seksjon for klinisk allergologi, Haukeland Universitetssykehus.Simon Dankel, Senter for Ernæring, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.
Oddrunn Gudbrandsen, Senter for ernæring, Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen.

Folkesykdommer som fedme, diabetes, hjerte-karsykdommer og mage-tarmsykdommer
øker i omfang. Det nye senteret for ernæringsforskning ved Universitetet i Bergen fokuserer på å studere helsemessige og forebyggende effekter av kost, samt underliggende mekanismer knyttet til ernæring ved folkesykdommer.

Senteret er en møteplass som fremmer ernæringsforskning gjennom et tverr­faglig og interdisiplinært samarbeid mellom forskere, ­enheter og institusjoner. I tillegg ønsker vi et felles kompetansemiljø med stor grad av synergi, ­ressurs- og kompetansedeling. Forskningstemaene ved senteret er brede, med forskning på helseeffekter av marine proteiner til underernæring, overvekt, diabetes, hjerte-karsykdommer, mage-tarmsykdommer, mor- og barnehelse, global ernæring og epidemi­ologi. Forskerne har utbredte nettverk med sterke forskningsmiljøer, både nasjonalt og internasjonalt.

Ernæring er et eget og viktig medisinsk fagfelt, både når det gjelder forskning, utdanning og klinisk praksis. Mange sykdommer er direkte knyttet til næringsinntak, opptak eller metabolisme. Det er viktig å kartlegge kostens forebyggende og helsefremmende effekter på livsstilssykdommer, samt undersøke underliggende fysiologisk ­mekanismer som kan bidra med kunnskap om hvordan ernæring påvirker kropp og helse. Derfor er ernæringsundervisningen også viktig, og det bør være mer fokus på ­ernæring gjennom hele medisinstudiet, slik det nå skal bli i den nye studieplanen ved Universitetet i Bergen (UiB).

Folkesykdommer som fedme, diabetes, hjerte-karsykdommer og mage-tarmsykdommer er i stor grad livsstilssykdommer og øker stadig. Slik blir ernæringsforskning viktigere over hele verden. Ernæringsfaget har stor tverrfaglighet og involverer aktører fra ulike disipliner. Det spenner fra grunnforskning til anvendt evidensbasert ernæringskunnskap innen forebygging, pasientbehandling og matvareproduksjon. Fagfeltet er viktig for folkehelsen og samfunnsøkonomien. Pasienter som har sykdom relatert  underernæring har cirka tre ganger lenger liggetid på sykehus og koster mye for samfunnet. Det er nødvendig med økt kunnskap for å sikre at ernæringsrelatert behandling har effekt.

Det var et økende behov for å samle ernæringsforskningen under et senter, samt styrke og videreutvikle ernæringsforskningen systematisk, tverrfaglig og interdisiplinært med nasjonale og internasjonale nettverk ved UiB. Senter for ernæring ble opprettet og åpnet offisielt med åpningsseminar den 30. januar 2017 ved Det medisinske og odotologiske fakultet, UiB (Figur 1). Senteret er en møteplass som fremmer ernæringsforskning gjennom et tverrfaglig og interdisiplinært samarbeid mellom forskere, enheter og institusjoner. I tillegg ønsker vi et felles kompetansemiljø med stor grad av synergi, ressurs- og kompetansedeling. Forskningstemaene ved senteret er brede, med forskning på helseeffekter av marine proteiner til underernæring, overvekt, diabetes, hjerte-karsykdommer, mage-tarm-sykdommer, mor og barn- helse, global ernæring og epidemiologi. Forskerne har utbredte nettverk med sterke forskningsmiljøer, både nasjonalt og internasjonalt.

Figur 1: Overflod av luminale Actinobacteria, Bifidobacterium og Faecalibacterium prausnitzii i avføringprøver samlet ved baseline (BL), etter en 3-ukers low-FODMAP diett (LFD), og etter 10 dager Fruktosoligosakkarider (FOS) provokasjon hos pasienter med irritabel tarmsyndrom (n = 20; BL vs LFD: Actinobacteria, p = .015; Bifidobacterium, p= .008; og F. prausnitzii, p = .009; og LFD vs FOS : Actinobacteria, p = .004; Bifidobacterium, p= .009; and F. prausnitzii, p = .03)

Nedenfor følger oppsummeringer fra noen av de forskningsteamene.

Overvekt og fedme

Overvekt og fedme øker risikoen for diabetes, hjertesykdom, kreft og flere andre utbredte sykdommer (1). Utviklingen ventes å fortsette dersom vi ikke finner mer effektive måter å bedre kostholdet på. Vi vil blant annet studere hvordan bedring av matkvalitet kan bidra til å forebygge og behandle fedme og relaterte sykdommer.

Vi gjennomførte nylig en studie på 38 menn med fedme. Deltakerne ble tilfeldig fordelt enten til høyfett-lavkarbo kost eller til lavfett-høykarbo kost i tre måneder (FATFUNC-studien). På tross av en svært stor forskjell i inntaket av fett og karbohydrater, gikk begge gruppene i gjennomsnitt ned 12 kg, og viste markant reduksjon i sykdomsrisiko. Begge gruppene spiste like mye energi og protein, og økte inntaket av grønsaker. Alle deltakerne minimerte også inntaket av tilsatt sukker og raffinerte melprodukter/prosessert mat. Sukker og mel utgjør det vi kan kalle «acellulære» karbohydrater, der cellene i den opprinneligehavlige matvaren er brutt ned, konsentrasjonen av raskt fordøyelige karbohydrater har økt, og vitaminer og mineraler har gått tapt (2).

For å sammenligne helseeffekter av cellulære og acellulære karbohydrater mer direkte, planlegger vi nå å gjennomføre en ny kostintervensjon med både menn og kvinner («CARBFUNC»). Vi vil her undersøke i hvilken grad det kan gi helsegevinster å erstatte melprodukter og opptil fem energiprosent sukker (i tråd med offentlige anbefalinger) med cellulære former for karbohydrater (helkorn og ris).

Dette kan gi bedre grunnlag for å vurdere hvilke kostholdsgrep som er mest effektfulle for å hjelpe personer med overvekt og fedme. Spise mindre og/eller bedre? Mange som sliter med overvekt og fedme har gått flere runder på diett med mindre mat, men opplever likevel å legge på seg. Om man heller får hjelp til å etablere vaner med et næringsrikt og mettende kosthold med god matkvalitet, kan det bli lettere å holde seg til et moderat og sunt kosthold over tid. Matkvalitet kan påvirke hvor mye vi spiser, og dårlig matkvalitet kan gi oss for lite vitaminer og mineraler som vi trenger for å bruke energien vi spiser på en effektiv måte, og vi kan lettere få fordøyelsesplager. Karbohydrater utgjør det meste av matproduksjonen, og i stor grad i form av hvitt mel og sukker. Slik raffinert mat kan typisk lagres over lengre tid og dermed gi større økonomisk lønnsomhet for industrien. Men denne, historisk sett forholdsvis nye maten, kan ha alvorlige helsemessige baksider, i form av fedme og relaterte sykdommer.

Interaksjoner mellom kost og tarm-mikrobiota

Mat, immunforsvaret og mikrobiota er hete emner innen de fleste sykdommer, og funksjonelle mage-tarmsykdommer er en av dem (3). Diettintervensjon har i lengre tid vært ansett som førstelinjebehandling for pasienter med irritabel tarmsyndrom (IBS). Lav-FODMAP-dietten (FODMAP; fermenterbare oligosakkarider, disakkarider, monosakkarider og polyoler) har en positiv effekt på mange IBS-pasienter (4). Samtidig vet man at ulik kost kan endre sammensetningen av tarmens bakterieflora.

Forskningsgruppen for funksjonelle mage-tarmsykdommer gjennomførte en dobbeltblind placebokontrollert overkrysningsstudie hvor 20 pasienter med moderat eller alvorlig IBS ble veiledet til å følge en lav-FODMAP-diett gjennom en studieperiode på ni uker. Etter tre uker ble deltakerne randomisert til å supplere dietten med et daglig tilskudd av enten høy-FODMAP (frukt-oligosakkarider) eller lav-FODMAP (placebo) i ti dager. Etter en «washout-periode» på tre uker fikk deltakerne motsatt tilskudd av det de mottok i første periode. Lav-FODMAP-diett gav en signifikant bedring i magetarm-plagene til deltakerne, sammenlignet med kostholdet før studieoppstart. I tillegg ble det rapportert bedring av andre ofte hyppig forekommende symptomer, inkludert tretthet og hodepine. Når deltakerne videre mottok høy-FODMAP og placebo, ble det sett en signifikant symptomforverring på førstnevnte intervensjon, noe som indikerer at symptomendringene som er assosiert med dietten, er mer enn bare placebo. I tillegg førte lav-FODMAP-diett til en reduksjon av de pro-inflammatoriske cytokinene IL-6 og IL-8, og en reduksjon i bestemte tarmbakterier (mikrobiota) (Figur 1) og kortkjedete fettsyrer som er forbundet med helsegunstige egenskaper (5). Endret bakterieflora som konsekvens av å følge en lav-FODMAP-diett er også registrert i noen andre studier, og vi vet ikke om dietten kan medføre uheldige langsiktige konsekvenser i mikrobiotas sammensetning og funksjon. Derfor er det utvilsomt et behov for flere studier på dette området.

I en annen studie der 61 pasienter med moderat til alvorlig IBS fulgte «tradisjonell» eller lav-FODMAP-diett i 4 uker, ble avføringsprøver tatt før og etter intervensjon. Analyse av bakterieprofilen i avføringen viste at de forskjellige diettene påvirket mikrobiotasammensetningen i forskjellig grad. Pasienter som ikke responderte på lav-FODMAP-dietten hadde større ubalanse i bakterieprofilen (dysbiose) i forkant av studie-start, enn de som responderte på lav-FODMAP-diett. Disse resultatene indikerer at en avføringsprøve før oppstart kan predikere om pasienten vil respondere på diettbehandling (6). Da diettintervensjon er ressurskrevende i dagens kliniske virksomhet, er muligheten for å kunne predikere pasientens respons ved lav-FODMAP diett svært verdifull. Fremtidige studier som er basert på manipulering av tarmflora kan også åpne relevante forebyggende og terapeutiske perspektiver i dette feltet.

Sjømat og helseeffekter av marine peptider

Laks, sild og sei inneholder ikke bare sunne omega-3 fettsyrer (EPA, DHA og DPA), men er også kilder til høykvalitetsproteiner, jern, jod, zink, selen og vitaminene A, B12, D og E. Fisk har sunne proteiner som motvirker høyt blodsukker, kolesterol og hjerte-karsykdommer (7, 8). «Din mat er din medisin», skal Hippokrates ha sagt for to og et halvt tusen år siden, og   legekunstens far var kanskje inne på noe. Vi har vist at fisk har flere gunstige helseeffekter. Forskerne ved proteingruppa på senteret studerer helseeffekter av å spise fileter fra ulike typer marine fiskeslag, som er tilberedt på ulike måter, og de studerer effekter av isolerte intakte proteiner og hydrolyserte proteiner (peptider) fra fileter og avskjær fra ulike fiskeslag. Hovedfokus på denne forskningen er glukoseregulering, lipidmetabolisme og inflammatoriske prosesser, og forskerne arbeider med intervensjonsstudier hos voksne med overvekt, voksne som trener muskelstyrke, eldre med sarkopeni, og med dyremodeller for fedme, diabetes, hypertensjon og nefropati. De har blant annet sett at isolerte proteiner fra ulike fiskeslag har ulike effekter. Torskeproteiner og proteinhydrolysat fra laks har gunstig effekt på den postprandiale glukosereguleringen, men ingen effekt på kolesterol i ­rotter. Proteinhydrolysat fra sild senker derimot kolesterolet, men har mindre effekt på glukosereguleringen. De har også sett at torskeproteiner bedrer glukosereguleringen hos overvektige voksne, i doser helt ned til 3 g protein per dag (tilsvarer 15g torskefilet) (7-9).

Det kan være store forskjeller mellom ulike typer proteiner i mat når det gjelder helseeffekt. Det er allerede identifisert flere peptid-typer som ser ut til å ha gunstige helseeffekter i laboratorieforsøk og dyreforsøk. Det er særlig effekter på blodtrykksregulering, kolesterol og kreft som er studert. Små proteiner, såkalte peptider, synes å kunne påvirke alt fra veksten av kreftceller til betennelsesprosesser. Det er spennende å tenke på at mat, eller komponenter fra mat (proteinpiller fra fisk), kanskje i fremtiden kan brukes til behandling eller forbygging av sykdommer. I løpet av de nærmeste årene skal man vite mye om proteiner kan påvirke risikofaktorer for hjertekarsykdom, diabetes og muskelsvinn, og finne ut hvilke peptider som er de beste for å øke muskelmasse og styrke.

Referanser 

1. Botchlett R, Woo SL, Liu M, et al. Nutritional approaches for managing obesity-associated metabolic diseases. J Endocrinol. 2017 Apr 11. pii: JOE-16-0580. doi: 10.1530/JOE-16-0580. [Epub ahead of print].

2. Veum et al. Visceral adiposity and metabolic syndrome after very high–fat and low-fat isocaloric diets: a randomized controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition 2017 Jan;105(1):85-99.

3. Rajilić-Stojanović M, Jonkers DM, Salonen A, et al. Intestinal microbiota and diet in IBS: causes, consequences, or epiphenomena? Am J Gastroenterol. 2015;110(2):278-87. 

4. Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, et al. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146(1):
67-75.e5.

5. Hustoft T, Hausken T, Ystad SO, et al. Effects of varying dietary content of fermentable short-chain carbohydrates on symptoms, fecal microenvironment, and cytokine profiles in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterology and Motility 2016; Oct 16. doi: 10.1111/nmo.12969. 

6. Bennet S, Bohn L, Liljebo T, et al. Multivariate modelling of gut microbial profiles predicts responsiveness to a diet low in FODMAPs. Gut. 2017 Apr 17. pii: gutjnl-2016-313128. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313128. [Epub ahead of print] 

7. Vikøren LA, Nygård OK, Lied E, et al. A randomised study on the effects of fish protein supplement on glucose tolerance, lipids and body composition in overweight adults. Br J Nutr. 2013 Feb 28;109(4):648-57. 

8. Drotningsvik A, Mjøs SA, Høgøy I, et al. A low dietary intake of cod protein is sufficient to increase growth, improve serum and tissue fatty acid compositions, and lower serum postprandial glucose and fasting non-esterified fatty acid concentrations in obese Zucker fa/fa rats. Eur J Nutr. 2015 Oct;54(7):1151-60. 

9. Drotningsvik A, Mjøs SA, Pampanin DM, et al.
Dietary fish protein hydrolysates containing bioactive motifs affect serum and adipose tissue fatty acid compositions, serum lipids, postprandial glucose regulation and growth in obese Zucker
fa/fa rats. Br J Nutr. 2016 Oct;116(8):1336-1345.

Eystein S. Husebye, overlege og professor, Klinisk institutt 2 og K.G. Jebsensenter for autoimmune sykdommer, Universitetet i Bergen; Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus; Institutionen för Medicin (Solna), Karolinska Institutet, Stockholm

Binyrebarksvikt er ubehandlet en dødelig sykdom, men korrekt diagnostisert og behandlet kan pasientene leve et normalt liv. Diagnosen stilles ofte så sent at pasienten befinner seg i en livstruende binyrekrise. Ofte blir typiske kliniske symptomer og funn, og laboratorieprøver oversett eller mistolket.

Det finnes to hovedformer for binyre­barksvikt; primær som skyldes en sykdom i binyrebarken og sekundær som skyldes manglende stimulering av kortisolproduksjon grunnet mangel på adrenokortikotropt hormon (ACTH). Primær binyrebarksvikt skyldes i hovedsak autoimmun destruksjon av binyrebarken slik at det oppstår mangel på kortisol, aldosteron og binyreandrogener (Tabell 1).  Denne skiller seg fra den sekundære binyrebarksvikten der aldosteronproduksjonen er intakt. Sistnevnte er svært vanlig om man inkluderer binyrebarksvikt sekundært til farmakologisk behandling med glukokortikoider. Det er derfor viktig for indremedisinere å kunne gjenkjenne tidlige symptomer og tegn på binyrebarksvikt.

Tabell 1. Karakteristika ved primær og sekundær binyrebarksvikt

Årsaker

Primær binyrebarksvikt har en prevalens i Norge på om lag 15-20 per 100 000 innbyggere og en insidens på 0,5 per 100 000 per år (1). Autoimmun årsak dominerer og rammer hovedsakelig personer i alderen 15 til 50 år, kvinner oftere enn menn, men kan i prinsipp opptre i alle aldre. Hos de minste og eldste finner man oftere andre årsaker. Hos barn er genetiske årsaker dominerende, enten som medfødt binyrebarksvikt og tidlige debuterende former (2). Kongenitt adrenal hyperplasi (CAH) er vanligst og representerer en gruppe sykdommer med mutasjoner i genene for steroidproduserende enzymer, vanligst 21-hydroksylase. Jenter fødes med tegn på androgenisering, mens gutter mangler fenotypiske trekk ved fødselen, noe som trolig førte til økt dødelighet i spedbarnsalder (3). Nyfødtscreeningen som ble innført i 2013 vil forhåpentlig øke diagnostisk presisjon og hindre dødsfall hos guttebarn med CAH. Andre genetiske årsaker er hypogonadotrop hypogonadisme med adrenal hypoplasi (mutasjoner i DAX1) og adrenoleukodystrofi (mutasjoner i ABCD1) som begge har X-bunden arvegang og ledsagende hypogonadisme. Hos eldre finner man bilaterale binyreblødninger og malign sykdom som årsaker, og i alle aldre kan infeksjoner forårsake binyrebarksvikt (Tabell 1).

Den vanligste årsaken til sekundær binyrebarksvikt er trolig farmakologisk glukokortikoidbehandling. Bruk av doser tilsvarende 7,5 mg Prednisolon per dag i mer enn 3 uker kan gi binyrebarksvikt. Ikke bare peroral behandling, men også høy dosering av potente inhalasjonssteroider og steroidholdige kremer kan gi svikt (4). Blant de endogene årsakene dominerer sykdommer i hypofysen og hypofyseområdet. Vanligst er ulike hypofysetumorer og kraniofaryngiomer som grunnet sin størrelse ødelegger kortikotrope celler. Ved disse sykdommene vil pasientene oftest ha svikt i andre hypofysehormoner. Også autoimmunitet kan gi hypofysesvikt, enten isolert ACTH-mangel eller svikt av flere akser. Dette har vært en ekstremt sjelden sykdom fram til de såkalte «check point» inhibitorene ble tatt i bruk i kreftbehandling. CTLA4-hemmeren ipilimumab er rapportert å gi hypofysitt med hypofysesvikt i opptil 25 % av tilfellene (5).

Symptomer og kliniske funn

Den autoimmune binyrebarksvikten utvikler seg ofte over tid og symptomene kan være økende over måneder og år. Symptomene er ofte uspesifikke som trøtthet og mangel på energi, svimmelhet, kvalme, magesmerter og oppkast ledsaget av vektnedgang (1). Grunnet aldosteronmangelen ved primær binyrebarksvikt tapes natrium i urinen og blodtrykket faller, så ortostatisme er vanlig samtidig som mange pasienter utvikler en kraftig salthunger. Av funn er hyperpigmentering typisk (Fig. 1), men ikke obligat for primær binyrebarksvikt. Denne er mest uttalt på soleksponerte steder og der huden er utsatt for friksjon, for eksempel over knoker og i håndens bøyefurer. Ved bilaterale binyreblødninger utvikler binyrebarksvikten seg så fort at huden ikke rekker å bli hyperpigmentert. Et diagnostisk hint kan være tilstedeværelse av annen organ-spesifikk sykdom hos pasienten eller nære familiemedlemmer, da minst halvparten av pasientene med autoimmun binyrebarksvikt har en annen autoimmun sykdom, hyppigst autoimmun tyreoideasykdom (1).

Ved sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt) er huden typisk hypopigmentert grunnet mangel på ACTH. Hypogonadisme og sekundær hypotyre­ose kan bidra i symptom­bildet med manglende libido, ortostatisme/svimmelhet og uspesifikk trøtthet som dominerende symptomer.

Figur 1. Hyperpigmentering ved primær binyrebarksvikt

Laboratoriefunn

I lærebøker i indremedisin angis det at de typiske elektrolyttfunnene ved primær binyrebarksvikt er hyponatremi og hyperkalemi, av og til hyperkalsemi, men systematiske undersøkelser av dette mangler. Gjennomgang av laboratorie­prøvene ved diagnose av autoimmun binyrebarksvikt blant 287 norske og svenske pasienter avdekket at hyponatremi (serum-natrium < 137 mmol/L) var svært vanlig, mens hyperkalemi ble sett hos bare en tredjedel av pasientene, selv når pasienten klinisk ble bedømt å være i en binyrekrise (6). Økt TSH-verdi, enten som uttrykk for autoimmun hypotyreose eller grunnet bortfall av kortisols hemming av hypofysens TSH-produksjon, var tilstede hos halvparten. Hyperkalsemi ble observert hos svært få selv om det angis i mange lærebøker; anemi og eosinofili og transaminasestigning var også uvanlig. Selv om hyponatremi er et svært hyppig laboratoriefunn, både blant hospitaliserte pasienter (20-30 %) og i befolkningen for øvrig (1-2 %) (7, 8), skal binyrebarksvikt som årsak til en uforklarlig hyponatremi alltid vurderes. Hyperkalemi styrker mistanken om primær binyrebarksvikt, men mangel på hyperkalemi utelukker på ingen måte diagnosen.

Diagnostikk

Diagnosen binyrebarksvikt stilles biokjemisk og er todelt. Først stilles diagnosen binyrebarksvikt, deretter utredes årsaken. Ved mistanke om binyrekrise definert som pasient med klart nedsatt allmenntilstand og hypotensjon, skal behandling gis umiddelbart etter å ha tatt en blodprøve (ACTH, kortisol, aldosteron og renin), uten å vente på resultatene. Slik behandling kan være livreddende. Er pasienten i relativt god allmenntilstand vil ofte en samtidig kortisol (< 130 mmol/L) og ACTH-analyse (> 2 ganger øvre referansegrense) gi diagnosen ved primær binyrebarksvikt. Typisk er at renin eller renin-aktiviteten er høy og aldosteron og dehydroepiandrosteronsulfat er lav. Hyponatremi er også typisk for sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt), men generelt ikke like uttalt og hyperkalemi mangler oftere enn ved primær svikt.

Gullstandarden for å stille diagnosen binyrebarksvikt er synacthentest (9). Synacthen er syntestisk ACTH1-24 som injiseres intravenøst eller intramuskulært med måling av serum-kortisol før, og etter 30 og 60 minutter. Serum-kortisol må stige til over 500 nmol/L på et av disse tidspunktene for at testen skal tolkes som normal (ved nye mer spesifikke laboratoriemetoder vil grensen trolig ligge lavere). Testen kan brukes ved både primær og sekundær svikt. Grunnen til det er at binyrebarken er avhengig av kontinuerlig stimulering av ACTH fra hypofysen. Uten slik stimulering skjer en atrofi med dertil manglende kortisol-respons.

Når binyrebarkdiagnosen er sikret er neste skritt å finne årsaken. Ved primær binyrebarksvikt skal det alltid måles autoantistoffer mot 21-hydroksylase, en sensitiv og spesifikk markør for autoimmun binyrebarksvikt (10). Er prøven negativ, bør alle menn få målt ultra-langkjedete fettsyrer i plasma som test for adrenoleukodystrofi (11). Hos guttebarn er det aktuelt med genetisk testing, først og fremst med tanke på kongenital adrenal hypoplasi (OMIM #300200) oftest kombinert med hypogonadotrop hypogonadisme. Hos eldre må en mistenke blødninger, malign tumor og infeksjoner som tuberkulose. Det er derfor naturlig å starte utredningen med komputertomografi (CT) av binyrene.

Ved sekundær binyrebarksvikt er det viktig først å forsikre seg om at personen ikke har vært utsatt for farmakologisk steroidbehandling, være seg peroralt eller lokalbehandling i form av injeksjoner, kremer eller inhalasjonssteroider. Magnettomografi (MR) av hypofyseområdet hører vil kunne avdekke en tumor, eventuelt med infarkt eller blødning i selve hypofysen eller nærliggende strukturer. Autoimmun hypofysitt er i motsetning til i binyren, tradisjonelt en svært sjelden tilstand, men har blitt sett hyppig i samband med bruk av de nye såkalte «check point» inhibitorene som nå er i bruk i behandlingen av malignt melanom, nyre- og lungekreft. Spesielt hyppig ses dette med bruk av anti-cytotoksisk T celle antigen 5 (CTLA-4) medikamentet ipilimumab (5).

Substitusjonsterapi ved binyrebarksvikt

Primær binyrebarksvikt behandles med å erstatte mangelen på kortisol og aldosteron. I Norge benyttes kortisonacetat mest gitt som 2 eller 3 doser daglig. Kortisonacetat er i seg selv inaktivt og omdannes til kortisol ved hjelp av enzymet 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase.  Anbefalt døgndose er om lag 25 mg daglig, men behovet varierer med vekt og følsomhet for steroider. Halveringstiden er kort, bare omkring 90 minutter noe som nødvendiggjør minst 2 doseringer daglig, den høyeste dosen gis om morgenen for å etterligne den diurnale kortisolrytmen. Et alternativ er å benytte en depotformulering av kortisol (hydrokortison) som kan gis en gang daglig. Denne er mye mer kostbar og det må søkes individuelt om refusjon etter reglene for blå resept. Mineralkortikoidet fludrokortison gis en gang daglig om morgenen for å erstatte aldosteron og pasienten skal ha et liberalt saltinntak. Denne behandling vil typisk lede til normalisering av natrium og eventuelt kaliumnivåene i serum. Ved overdosering av fludrokortison, men også kortisonacetat i høye doser kan man se hypokalemi og hypertensjon. Renin som er høyt ved ubehandlet primær binyrebarksvikt, vil også synke. Det er anbefalt at en legger reninnivået ved eller i overkant av øvre referansegrense for å unngå overdosering (9). Ellers er bedømmingen av substitusjonsbehandlingen basert på klinisk skjønn med vekt på symptomer og funn tydende på over- og underdosering, blant annet vekt, matlyst, slapphet/trøtthet og ortostatisk blodtrykk. Det finnes ingen god klinisk brukbar biomarkør for korrekt dose.

Ved sekundær binyrebarksvikt er det vanligvis ikke nødvendig å gi fludrokortison da aldosteronproduksjonen er intakt, regulert av angiotensin II og kaliumnivåene. Dosen glukokortikoid kan ofte holdes lavere da noe restfunksjon i binyren i mange tilfeller finnes.

Alle med binyrebarksvikt skal utstyres for norsk steroidkort (Fig. 2) som finnes i en versjon for voksne og en for barn. Kortet brukes også i de andre nordiske landene og i flere europeiske land. De aller fleste bør også tilbys opplæring i å administrere hydrokortison intramuskulært ved binyrekrise, spesielt pasienter med primær binyrebarksvikt (se video på www.haukeland.no/roas). Binyrekrise kan utvikles seg raskt, spesielt ved oppkast og kraftig diare. Pasientene skal læres opp til doseøkning ved akutte infeksjoner med feber, dobbel eller tredobbel dose så lenge man har pågående feber. Pasienten skal ha lav terskel for legekontakt og primær binyrebarksvikt bør noteres i pasientens kjernejournal da et eget punkt i kjernejournalen er avsatt til dette.

Kommer man ikke til mål med peroral behandling er subkutan infusjon av hydrokortison ved hjelp av en insulinpumpe et trygt om enn noe komplisert behandlingsalternativ (12, 13). Hos noen pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende livs- og arbeidskapasitet kan dette være verdt å forsøke, og vi har mange eksempler på at arbeidsudyktige pasienter har blitt arbeidsføre med pumpebehandling. Det må søkes individuelt om dekning av utgifter til insulinpumpe, engangsutstyr og hydrokortison.

Oppsummering og konklusjon

Binyrebarksvikt er en diagnose som ofte presenterer seg med uspesifikke symptomer som trøtthet, nedsatt energi, svimmelhet, magesmerter og ledd og muskelsmerter.  Primær binyrebarksvikt har som spesielt kjennetegn hyperpigmentering og betydelig salthunger. Hyponatremi er den hyppigste elektrolyttforstyrrelsen ved binyrebarksvikt, men er også vanlig i befolkningen(7) og blant pasienter innlagt i sykehus (8). Funn av uforklarlig hyponatremi, bør lede til testing av binyrebarkfunksjonen. Mistanken om primær binyrebarksvikt styrkes om det samtidig foreligger hyperkalemi, men kalium er oftest normal.  Behandlingen skal startes på klinisk mistanke uten å vente på diagnostikk hos påvirket pasient. Måling av kortisol og eventuelt ACTH i en morgenprøve gir ofte diagnosen, men ved sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt) er synactentesting ofte nødvendig. Autoantistoffer mot 21-hydrokylase er en tidlig og sensitiv biomarkør på autoimmun primær binyrebarksvikt.

Referanser

1. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, Wolff AB, Undlien DE, Svartberg J, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features of Autoimmune Primary Adrenal Insufficiency: Observations from a Norwegian Registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Oct 26. PubMed PMID: 19858318. Epub 2009/10/28. Eng.

2. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. The lancet Diabetes & endocrinology. 2015 Mar;3(3):216-26. PubMed PMID: 25098712.

3. Nermoen I, Bronstad I, Fougner KJ, Svartberg J, Oksnes M, Husebye ES, et al. Genetic, anthropometric and metabolic features of adult Norwegian patients with 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2012 Oct;167(4):507-16. PubMed PMID: 22802425.

4. Woods CP, Argese N, Chapman M, Boot C, Webster R, Dabhi V, et al. Adrenal suppression in patients taking inhaled glucocorticoids is highly prevalent and management can be guided by morning cortisol. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):633-42. PubMed PMID: 26294794. Pubmed Central PMCID: 4588051.

5. Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr;98(4):1361-75. PubMed PMID: 23471977.

6. Sævik ÅB, Åkerman A-K, Grønning K, Nermoen I, Valland SF, Finnes TE, et al. Clues for early detection of autoimmune Addison’s disease – myths and realities. Journal of Internal Medicine, in press. 2017.

7. Mohan S, Gu S, Parikh A, Radhakrishnan J. Prevalence of hyponatremia and association with mortality: results from NHANES. Am J Med. 2013 Dec;126(12):1127-37 e1. PubMed PMID: 24262726. Pubmed Central PMCID: 3933395.

8. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW, Sterns RH, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. 2013 Oct;126(10 Suppl 1):S1-42. PubMed PMID: 24074529.

9. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364-89. PubMed PMID: 26760044. Pubmed Central PMCID: 4880116.

10. Dalin F, Nordling Eriksson G, Dahlqvist P, Hallgren A, Wahlberg J, Ekwall O, et al. Clinical and immunological characteristics of Autoimmune Addison’s disease: a nationwide Swedish multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov 21:jc20162522. PubMed PMID: 27870550.

11. Horn MA, Erichsen MM, Wolff AS, Mansson JE, Husebye ES, Tallaksen CM, et al. Screening for X-linked adrenoleukodystrophy among adult men with Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Sep;79(3):316-20. PubMed PMID: 23346902.

12. Oksnes M, Bjornsdottir S, Isaksson M, Methlie P, Carlsen S, Nilsen RM, et al. Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement for treatment of addison’s disease: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):1665-74. PubMed PMID: 24517155.

13. Bjornsdottir S, Oksnes M, Isaksson M, Methlie P, Nilsen RM, Hustad S, et al. Circadian hormone profiles and insulin sensitivity in patients with Addison’s disease: a comparison of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion with conventional glucocorticoid replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Jul;83(1):28-35. PubMed PMID: 25400085.

Jacob A. Winther, overlege og stipendiat, Endokrinologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus; Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Oslo.
Ivar Følling, overlege, Endokrinologisk avdeling Akershus Universitetssykehus.

Hyponatremi er svært vanlig på norske sykehus, men diagnostikk av underliggende patologi får ikke alltid høy prioritet. Årsaken kan være kompleks patofysiologi og iblant tidkrevende utredning som kan oppleves unødvendig når tilstanden i mange tilfeller retter seg selv. Kyndig utredning av hyponatremi er imidlertid nødvendig fordi det kan avdekke alvorlig grunnsykdom og fordi mangelfull eller feil behandling av hyponatremi kan føre til lengere sykehus opphold, alvorlige komplikasjoner og i verste fall død.

Innledning

Hyponatremi er den vanligste elektrolyttforstyrrelsen. Tilstanden er alltid et utrykk for underliggende patologi, men kan også i seg selv føre til alvorlige komplikasjoner. Denne artikkelen presenterer i korte trekk hvordan hyponatremi oppstår ved ulike sykdommer og gir en praktisk tilnærming til utredning og behandling av hyponatremi i sykehus.

Fysiologi

Et voksent menneske inneholder cirka 92 gram av grunnstoffet natrium. Omtrent 30% er bundet i apatitt-mineraler i skjelettet, mens resten er løst som enverdige kationer (Na+) i kroppens vannfase, cirka 65 % ekstracellulært og 5% intra­cellulært (1). Natrium som alltid følges av et anion, oftest klorid, er ansvarlig for brorparten av osmolaliteten i den ekstracellulære væsken (ECF). Natrium filtreres fritt i glomeruli, men blir i stor grad reabsorbert. Mens natrium-reabsorpsjon hovedsakelig reguleres av hormonet aldosteron, bestemmes natrium-konsentrasjonen i ECF primært av renal vann-reabsorpsjon som styres av antidiuretisk hormon (ADH). ADH skilles ut fra hypofysen og stimulerer vann-reabsorpsjon i nyrenes samlerør ved å øke antall vannkanaler (aquaporin-2) i cellemembranen. På denne måten har nyrene en betydelig evne til å konsentrere eller fortynne urinen som tillater stor variasjon av vann-inntaket. ADH-sekresjon stimuleres normalt sammen med tørste av økt osmotisk trykk i ECF via osmoreseptorer i hypothalamus, men ved lavt arterielt blodvolum stimuleres ADH-sekresjon uavhengig av osmolaliteten gjennom trykkreseptorer i arcus aorta og sinus caroticus (2). Det vil si at arterielt blodvolum har prioritet over ECF osmolalitet, noe som også gir mening fra et evolusjonsmessig perspektiv.

Patofysiologi

Hyponatremi oppstår når vannretensjon fører til overskudd av vann i forhold til natrium i ECF. Vannretensjonen kan nesten alltid knyttes til økt ADH-nivå. Historisk har man gjerne delt inn årsaker til hyponatremi etter klinisk volum­status, men det kan være vel så nyttig å kategorisere hyponatremi etter utløsende mekanisme:

1. Økt osmotisk trykk

Osmoler som ikke fritt kan krysse cellemembranen, bidrar til økt osmotisk trykk i ECF. Økt osmotisk trykk stimulerer ADH-sekresjon (via osmoreseptorer) og skifte av intracellulært vann til ECF som fortynner natrium-konsentrasjonen. Hyperglykemi er den vanligste årsaken og øker den ekstracellulære osmolaliteten i mosm/L tilvarende glukoseøkningen i mmol/L. Økt osmolalitet fører så til vann­retensjon som gir et fall i natrium-konsentrasjonen, vanligvis på cirka 1/3 av blodsukker stigningen. (3).

2. Lavt arterielt blodvolum

Lavt arterielt blodvolum stimulerer økt ADH-sekresjon (via trykk­reseptorer) selv om osmolaliteten er lav (2). Typiske tilstander med lavt sirkulerende arterielt blodvolum og hyponatremi som følge av økt ADH-nivå er hypovolemi, hjertesvikt og levercirrhose. Lavt sirkulerende arterielt blodvolum ved levercirrhose er relatert til vasodialatasjon og stuvning i tarmsirkulasjonen og intra-abdominal effusjon (4).

3. Binyrebarksvikt

Kortisol har normalt negativ tilbakevirkning på ADH-sekresjon fra hypofysen. Binyrebarksvikt med lavt kortisol nivå kan derfor føre til økt ADH-sekresjon og hyponatremi (5). Ved primær binyrebarksvikt (Morbus Addison) kommer dette i tillegg til lavt arterielt blodvolum som følge av renalt natriumtap på grunn av aldosteron mangel.

4. Syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)

I mange tilfeller kan vi observere hyponatremi med økt ADH-nivå til tross for lav osmolalitet, normalt arterielt blodvolum og normal kortisol (6). Denne eksklusjonsdiagnosen har fått navnet ”Syndrome of inappro­priate ADH secretion” (SIADH). Listen over tilstander assosiert med SIADH er lang, men kan generelt knyttes til legemidler, kreftsykdom, intrakraniell sykdom eller lungesykdom (Tabell 1). Mekanismen bak SIADH er i mange tilfeller er ikke dokumentert, men den mest kjente årsaken er ektopisk ADH-sekresjon fra småcellet lungekarsinom.

Tabell 1. Legemidler og tilstander som er assosiert med SIADH

5. Polydipsi

Stort inntak av vann, øl eller andre hypotone væsker på kort tid kan overstige nyrenes maksimale vannutskillingskapasitet (7). Ved helt supprimert ADH kan friske nyrer skille ut 10-15 liter vann i døgnet, men denne kapasiteten reduseres betydelig dersom ADH-nivået også er økt, for eksempel ved psykogen polydipsi med samtidig SIADH på grunn av antipsykotika.

6. Underernæring

Lavt protein eller salt inntak reduserer nyrenes maksimale evne til å skille ut vann uavhengig av ADH og kan ofte være en viktig tilleggsfaktor ved utviklingen av hyponatremi (8), særlig blant alkoholikere.

Diuretika indusert hyponatremi er et hyppig brukt, men lite spesifikt begrep. Alle typer diuretika kan gi hyponatremi som følge av hypo­volemi, men tiazid-diuretika reduserer i tillegg nyrenes evne til skille ut vann som gir et SIADH liknende bilde (9). Alvorlig hypothyreose har også vært beskrevet som årsak til hyponatremi, særlig ved uttalt myxødem som er svært sjeldent i dag. Mekanismen er uklar, men kan være knyttet til hjertesvikt (10).

Epidemiologi

Konsentrasjonen av natrium i serum hos friske voksne ligger normalt mellom 137 og 145 mmol/L (11). Blant pasienter i sykehus er prevalensen av hyponatremi (natrium < 137 mmol/L) rundt 30 % og alvorlig hyponatremi (natrium < 125 mmol/L) cirka 3 %, og i tillegg utvikler 16 % av pasientene hyponatremi under sykehusopp­holdet (12). Hyponatremi observeres på de fleste avdelinger, men er ­vanligst blant eldre og intensiv­pasienter (13). I en studie fra et ­middels stort tysk sykehus fant man at de vanligste årsakene til hyponatremi var SIADH (35 %), hypovolemi (32%), hjertesvikt og levercirrhose (20%), tiazid-diuretika-indusert (7%), polydipsi (4%), binyrebarksvikt (2%) (Figur 1) (14). En ny norsk studie har forøvrig vist at hyponatremi er like vanlig ved akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom som ved akutt hjertesvikt (15). Ofte er det mer enn en årsak til hyponatremi (16). Hyponatremi er assosiert med økt dødelighet, men det er uklart om det foreligger noen direkte årsaks­sammenheng eller om økt mortalitet kun er knyttet til grunnsykdommen (17).

Figur 1 Årsaker til hyponatremi blant pasienter på sykehus. Data fra 121 pasienter
med Natrium < 130 mmol/L innlagt ved Universites­sykehuset i Würzburg, Tyskland (14)

Diagnostikk

Klinikk

Da det er mange forskjellige årsaker til hyponatremi er også den kliniske presentasjonen svært variert. Hyponatremi vil ofte være et bi-funn i standard blodprøver, mens det kliniske bilde gjerne er preget av underliggende sykdom. I tillegg kan hyponatremi i seg selv gi symptomer, spesielt dersom tilstanden har utviklet seg akutt (< 48 timer). Akutt alvorlig hyponatremi med lavt osmotisk trykk kan medføre hjerneødem med økt intrakranielt trykk og fare for herniering. Disse pasientene presenterer med cerebrale symptomer som forvirring, kvalme brekninger, krampe, respirasjonsvansker og bevissthetstap, og tilstanden har høy dødelighet (18). Pasienter med kronisk hyponatremi er ofte tilsynelatende symptomfrie til tross for alvorlig hyponatremi, men selv mild til moderat kronisk hyponatremi er assosiert med ­ustøhet, falltendens og osteoporose, som igjen øker risiko for benbrudd (19).

Utredning

Utredning av hyponatremi handler i stor grad om å utelukke vanlige årsaker i tur og orden. Sykehistorie inkludert tidligere natrium­verdier, klinisk undersøkelse, standard blodprøver og medikamentliste kan gi mye informasjon i forhold til hvilken tilstand(er) som ligger til grunn. I blant er årsaken åpenbar og krever ingen spesifikk utredning utover natriumkontroll, for eksempel ved betydelig hyperglykemi, dekompensert hjertesvikt, åpenbar dehydrering, klassisk binyrebarksvikt eller kjent SIADH. Klinikken er imidlertid ikke alltid entydig og samme pasienten kan ha flere ­mekanismer som bidrar til hyponatremi.

Utredningen bør som et minimum inkludere følgende laboratorieprøver:

1. Blod: hemoglobin, natrium, kalium, klorid, osmolalitet, kreatinin, urea, glukose, kortisol, og eventuelt hjerte- og leverprøver

2. Spoturin: osmolalitet og natrium

Fortolkning av urinprøver er til stor hjelp for å skille mellom vanlige patologiske mekanismer (Figur 2). Mens urin-osmolalitet antyder ADH-nivået, reflekterer urin-natrium arterielt blodvolum (20). Urin-osmolalitet over 100 mosm/L tyder på renal vannre­absorpsjon og derfor også hyponatremi som følge av forhøyet ADH-nivå. Lav urin-osmolaltiet (< 100 mosm/L) indikerer derimot hypona­tremi med supprimert ADH som er langt sjeldnere. Supprimert ADH ­observeres gjerne når primær polydipsi er eneste årsak til hyponatremi. Lavt arterielt blodvolum stimulerer renal natrium-reabsorpsjon via aldosteron. Lav konsentrasjon av natrium i urin (<30 mmol/L) er derfor et tegn på lavt arterielt blodvolum som er vanlig ved hypovolemi, hjertesvikt og levercirrhose, mens urin-natrium over 30 mmol/L tyder på normalt eller høyt arterielt blodvolum, som er typisk for SIADH. Under diuretika-behandling eller andre årsaker til natriumtap er imidlertid konsentrasjonen av natrium i urin ofte over 30 mmol/L selv om arterielt blodvolum er lavt og man må da isteden legge vekt på klinisk undersøkelse. Mens hjertesvikt og levercirrhose ofte har klassiske symptomer er klinisk undersøkelse med tanke på hypovolemi ikke særlig sensitiv eller spesifikk, spesielt ikke blant eldre og multimorbide ­pasienter. Tørre slimhinner, tørre aksiller, ortostatisk blodtrykksfall eller pulsstigning og prerenal nyresvikt ser ut til å være mest nyttig (21). Ofte ­ender man opp i en situasjon der det er usikkert om pasientens hyponatremi er knyttet til hypovolemi eller SIADH. Vi anbefaler da saltvannsbelasting med 1 liter isoton natriumklorid over 4-6 timer. Dersom serum-natrium stiger > 3-4 mmol/L er det sannsynligvis hypovolemi som ligger til grunn.

Figur 2 Tolkning av urinprøver ved hyponatremi.
Enheter: osmolalitet, mosm/l; u-natrium, mmol/l. Effektiv s-osmolalitet inkluderer osmoler som ikke fritt kan krysse cellemembranen og dermed bidrar til økt osmotisk trykk, vesentligst natrium, klorid, bikarbonat og glukose, mens urea og alkohol ikke bidrar.

Når alle andre årsaker til hyponatremi er utelukket, står man igjen med SIADH. Neste steg blir da å gjennomgå pasientens medikamenter og sykdommer med tanke på medisiner og tilstander assosiert med SIADH (Tabell 1). Dersom årsaken fortsatt er uklar anbefales utreding med CT caput og toraks siden intrakraniell og intratorakal sykdom i mange tilfeller utløser SIADH. Det er imidlertid ikke uvanlig at årsaken til SIADH forblir ukjent, spesielt blant eldre pasienter.

Behandling

Hensikten er å begrense vann­retensjon, og behandlingen skal først og fremst rettes mot utløsende årsak. Behandling av hyponatremi er generelt preget av manglende randomiserte studier (22).

Akutt hyponatremi

Ved akutt hyponatremi og mistanke om hjerneødem må natrium økes raskt med hypertont saltvann (3 %). Vi anbefaler 100 ml bolus i.v. som kan gjentas ved behov. Ved manglende klinisk effekt til tross for natriumstigning > 5 mmol/L, må andre årsaker vurderes nærmere. Hypertont saltvann må blandes lokalt, og det er derfor viktig at hvert enkelt sykehus har lett tilgjengelige prosedyrer for tilberedning. Alternativt kan hypertont saltvann bestilles fra sykehusapoteket i Bergen.

Utløsende årsaker

Hyponatremi utløst av hyperglykemi behandles enkelt ved å normalisere blodsukkeret, mens lav konsentrasjon av natrium på grunn av hypovolemi korrigeres ved å erstatte volumet som mangler. Ved dehydrering bruker vi isoton natriumklorid på pumpe som gjerne startes på 100 ml/t, volumet av pågående væsketap må eventuelt legges til (f.eks. ved diarè). Infusjonstakten justeres etter effekt på natrium-konsentrasjonen. Ved hjertesvikt og levercirrhose må behandling av grunnsykdommen optimaliseres, men ved langtkommen kronisk sykdom må man også ofte akseptere en viss grad av hyponatremi. Det er likevel viktig å huske at hyponatremi kan ha mer enn en årsak, spesielt bør man tenke på medikamenter som kan seponeres. Hyponatremi forårsaket av binyrebarksvikt reverseres med intravenøst kortison som skal gis på klinisk mistanke dersom det tar tid å få svar på kortisolnivået i blod.

SIADH

Det kan ofte foreligge flere årsaker, og tilnærmingen bør derfor være bred. Seponer disponerende medikamenter om mulig, og start behandling av sykdommer som er assosiert med SIADH (tabell 1). SIADH kan være forbigående eller kronisk. Natrium-konsentrasjonen økes ved å redusere vanninntaket eller ved å øke nyrenes vannutskillingskapasitet. Førstelinje behandling er væskerestriksjon på 0,5-1 liter per dag, men effekten er ofte treg og begrenset, særlig ved høy urin-osmolalitet (> 500 mosm/L). Loop-diuretika i kombinasjon med NaCl salt tilskudd (1-2g) øker nyrenes vannutskillingskapasitet og kan brukes i tillegg til væskerestriksjon. Ved terapisvikt og hyponatremi-relaterte symptomer (f. eks. ustøhet) vurderes behandling med Tolvaptan (Samsca). Tolvaptan er en selektiv vasopressin (ADH) reseptor 2 antagonist som kun er godkjent for SIADH i Norge. Den natrium-økende effekten av Tolvaptan er godt dokumentert, men det er uklart om behandlingen også har effekt på mortalitet (23). Da enkelte pasienter får kraftig natriumstigning allerede etter første dose, anbefaler vi å starte Tolvaptan-behandling på sykehus med nøye kontroll av natrium første døgn.

Polydipsi og underernæring

Hyponatremi som følge av primær polydipsi vil korrigere seg spontant når væske inntaket normaliseres så lenge nyrefunksjonen er normal. Underernærte pasienter bør ha tilskudd av NaCl og protein for å sikre maksimal vannutskillingskapasitet i nyrene.

Korreksjonshastighet

For rask korreksjon av kronisk (> 48 t) alvorlig hyponatremi er assosiert med irreversibel hjerneskade i from av cerebral myelinolyse, som trolig er knyttet til raskt økende osmotisk trykk i ECF. Symptomene debuterer først 2-6 dager etter endringen i natrium-konsentrasjonen og inkluderer dysartri, dysfagi, pareser, konfusjon og koma. CT/MR funn er ofte ikke synlig før etter 4 uker, og det finnes ingen etablert behandling utenom forebygging (24). Pasienter med alvorlig hyponatremi skal derfor følges tett under behandling slik at natrium ikke stiger mer enn 10 mmol/L per 24 timer. For rask korreksjon er typisk et problem der årsaken til hyponatremi fjernes brått og ses ofte ved normalisering av hypovolemi. Fallende urin-osmolalitet (< 200 mosm/L) og økende diurese er signal på at korreksjonshastigheten stiger. Korreksjonshastigheten kan bremses ved å øke vannretensjonen igjen. Stopp først aktiv behandling av hyponatremi, administrere dernest vann per os eller 5 % (50 mg/ml) glukoseløsning intravenøst. Ved manglende effekt kan pasienten behandles med en ADH-analog (desmopressin – Minirin).

Nasjonal veileder i endokrinologi inkluderer utfyllende råd om behandling i kapittelet om hyponatremi og SIADH (25).

Oppsummering

Hyponatremi er et tegn på vannretensjon, som nesten alltid er drevet av økt ADH-sekresjon. Mangfoldet av fysiologiske og patofysiologiske mekanismer som påvirker ADH-nivået gir stor variasjon i det kliniske bildet ved hyponatremi. Vår er erfaring er at utløsende sykdom som regel kan identifiseres ved systematisk utredning. Også pasienter med mild hyponatremi bør utredes da underliggende sykdom kan være svært alvorlig. Hyponatremi komplisert med hjerneødem må identifiseres raskt og behandles med hypertont saltvann, men forøvrig skal behandlingen først og fremst rettes mot utløsende årsak. For rask korreksjon av kronisk alvorlig hyponatremi er assosiert med alvorlige cerebrale komplikasjoner og behandlingen må derfor kontrolleres tett.

Potensielle Interessekonflikter

JAW og IAF har mottatt honorar for foredrag og møter i regi av Otsuka Pharmaceuticals Ldt.

Forkortelser

ADH, antidiuretisk hormon (arginin vasopressin); ECF, ekstracellulær væske; SIADH, syndrome of inapproprate ADH secretion;

Referanser

1. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2017.

2. Robertson GL, Shelton RL, Athar S. The osmoregulation of vasopressin. Kidney international. 1976;10(1):25-37.

3. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. The American journal of medicine. 1999;106(4):399-403.

4. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology. 1988;8(5):1151-7.

5. Diederich S, Franzen NF, Bahr V, et al. Severe hyponatremia due to hypopituitarism with adrenal insufficiency: report on 28 cases. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2003;148(6):609-17.

6. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, et al. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. The American journal of medicine. 1957;23(4):529-42.

7. Barlow ED, De Wardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med. 1959;28(110):235-58.

8. Berl T. Impact of solute intake on urine flow and water excretion. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2008;19(6):1076-8.

9. Hwang KS, Kim GH. Thiazide-induced hyponatremia. Electrolyte & blood pressure : E & BP. 2010;8(1):51-7.

10. Hanna FW, Scanlon MF. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine-vasopressin. Lancet. 1997;350(9080):755-6.

11. Rustad P, Felding P, Franzson L, et al. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 2004;64(4):271-84.

12. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. The American journal of medicine. 2006;119(7 Suppl 1):S30-5.

13. Schrier RW, Sharma S, Shchekochikhin D. Hyponatraemia: more than just a marker of disease severity? Nature reviews Nephrology. 2013;9(1):37-50.

14. Fenske W, Maier SK, Blechschmidt A, et al. Utility and limitations of the traditional diagnostic approach to hyponatremia: a diagnostic study. The American journal of medicine. 2010;123(7):652-7.

15. Winther JA, Brynildsen J, Hoiseth AD, et al. Prevalence and Prognostic Significance of Hyponatremia in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Data from the Akershus Cardiac Examination (ACE) 2 Study. PLoS One. 2016;11(8):e0161232.

16. Clayton JA, Le Jeune IR, Hall IP. Severe hyponatraemia in medical in-patients: aetiology, assessment and outcome. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2006;99(8):505-11.

17. Mohan S, Gu S, Parikh A, et al. Prevalence of hyponatremia and association with mortality: results from NHANES. The American journal of medicine. 2013;126(12):1127-37 e1.

18. Arieff AI, Llach F, Massry SG. Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: correlation with brain water and electrolytes. Medicine. 1976;55(2):121-9.

19. Hoorn EJ, Liamis G, Zietse R, et al. Hyponatremia and bone: an emerging relationship. Nature reviews Endocrinology. 2012;8(1):33-9.

20. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2014.

21. McGee S, Abernethy WB, 3rd, Simel DL. The rational clinical examination. Is this patient hypovolemic? JAMA : the journal of the American Medical Association. 1999;281(11):1022-9.

22. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. The American journal of medicine. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42.

23. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. The New England journal of medicine. 2006;355(20):2099-112.

24. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA. Central pontine and extrapontine myelinolysis: a systematic review. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2014.

25. Tazmini K, Winther JA, Sørheim JI. Hyponatremi og SIADH.  Nasjonal veileder i endokrinologi, 1 utgave – webversjon: Norsk Endokrinologisk Forening; 2015. p. 85-91.

Norsk indremedisinsk forening ønsker med dette velkommen til årets høstmøte. Det blir som vanlig et bredt sammensatt program over to dager, med tema fra alle de 8 grenforeningene. Alle som driver med indremedisin eller har interesse for indremedisin, vil finne et faglig og sosialt utbytte disse dagene.

• Årets høstmøte arrangeres på Hotel Bristol, midt i Oslo sentrum.
• Torsdag 19.10. og fredag 20.10. Start kl 08.30, og slutt innen kl 16.00.
• Det er ingen påmelding, det er bare å møte opp.
• Høstmøtet er godkjent for 15 kurstimer i indremedisin. For dem som vil ha kursbevis, må man være til stede begge dagene, og betale en kursavgift på 500 kroner.
• Lunsjen serveres kl 1130-1230.
• Torsdag er «Metabolsk syndrom» tema, og dette vil bli belyst fra de fleste grenene i indremedisinen.
• Fredag er det faglige nyheter fra de 8 ulike grenspesialitetene.
• Fredag arrangeres også årsmøte i Norsk indremedisinsk forening, og en ny norsk lærebok i indremedisin vil bli presentert.

Velkommen til Høstmøtet 2017

Program Høstmøtet-2017

Jan Magnus Fredheim, Seksjonsleder, overlege, PhD, Øre-nese-halsseksjonen, Sykehuset i Vestfold

Nattlige pustestans, eller obstruktiv søvnapné, er en utbredt sykdom som har nær sammenheng med overvekt og fedme. Ved å identifisere og behandle tilstanden kan man avhjelpe vektreduksjon, forebygge annen sykdom og øke livskvalitet hos pasientene.

“Sleep!” said the old gentleman, ‘he’s always asleep. Goes on errands fast asleep, and snores as he waits at table.”¹ Tjenestegutten Joe er alltid sulten, rødmusset i ansiktet og faller alltid i søvn uansett hva han holder på med. Det er velkjent at Charles Dickens ble opphavsmannen til begrepet «Pickwicksyndrom» da han beskrev den overvektige Joe som slet med dagtretthet og sannsynligvis en respirasjonsrelatert søvnforstyrrelse.

Obstruktiv søvnapné (OSA) er en utbredt tilstand der de øvre luftveiene kollapser under søvn. Ubehandlet er det assosiert med blant annet hjerte­svikt, hypertensjon, atrie­flimmer, diabetes og fedme. En bedret forståelse av og økt oppmerksomhet rundt sykdommen vil antageligvis kunne forebygge senkomplikasjoner.

Definisjoner

Diagnosen OSA stilles dersom man har fem eller flere pustestans (apnéer og/eller hypopnéer) av over ti sekunders varighet per time² under søvn, altså en apné-hypopné indeks (AHI) ≥ 5 hendelser per time. Hvilke kriterier som skal brukes for å definere en hypopné er stadig gjenstand for diskusjon. Prevalenstall på OSA kan nemlig variere ­ganske betraktelig i forhold til hvilke hypopnékriterier som benyttes. AHI brukt alene er et nokså grovt mål på graden av OSA, da det ikke sier noe om sammensetning mellom apnéer versus hypopnéer, varighet av hendelsene og oksygenmetningsfall. Tabell 1 viser alvorlighetsgradene av OSA basert på AHI.

Epidemiologi

Forekomsten av OSA er høy i den voksne befolkningen, særlig om man baserer seg utelukkende på antall pustestans per time (AHI) uten å ta hensyn til symptomer. I en norsk befolkningsstudie publisert i 2010 var prevalensen av OSA 16 % blant middelaldrende (30-65 år) og prevalensen av moderat og alvorlig OSA 8 %³. Forekomsten av OSA øker med økende vekt, og hos sykelig overvektige fant vår forskergruppe at omtrent halvparten av kvinnene og fire av fem menn hadde OSA⁴. Disse tallene bekreftes av lignende studier gjort andre steder.

Utredning

Man bør begynne å mistenke OSA dersom en pasient presenterer seg med klassiske symptomer som dagtretthet, fatigue, kraftig snorking, morgenhodepine, konsentrasjonsproblemer, svekket kognisjon og irritabilitet. Det viktigste tegnet er pustestans under søvn observert av sengepartneren. Det holder imidlertid ikke å basere diagnosen på symptomer, det må også gjøres en søvnregistrering. Gullstandarden er polysomnografi (PSG), men denne undersøkelsen er ressurskrevende og innebærer innleggelse til obser­vasjon registreringsnatten. Den aller vanligste målemetoden for søvn i skandinavia er somnografi med portable apparater. De viktigste kanalene som måles her er respirasjon, leie, bryst- og magebevegelse, puls og perifer oksygenering. Dette innebærer at pasienten stort sett kan gjøre registreringen hjemme i vante omgivelser. For brorparten av de som trenger en søvnregisterering, er det tilstrekkelig med sistnevnte undersøkelse. Hovedforskjellen mellom PSG og portable registratorer er at PSG også registrerer søvn og søvnstadier. I utredningen kan det også være nyttig med standardiserte spørreskjemaer, slik som Epworth søvnighetsskala⁵ eller Berlin questionnaire. Ettersom OSA er en kollaps av de øvre luftveiene, hører en øre-nese-hals-undersøkelse med til utredningen. Dersom man finner at pasienten oppfyller kriteriene for OSA og samtidig har fedme, bør man utføre en blodgassanalyse. Dette ­gjøres for å utelukke dagtids­hyperkapni. Dersom PaCO₂ > 6 kPa og det ikke er andre årsaker til hypoventilasjonen er diagnosen ­obesity hypoventilation syndrome (OHS), tidligere kalt Pickwicksyndrom. For å stille diagnosen OHS må pasienten ha en respirasjonsrelatert søvn­forstyrrelse og i 90 % av tilfellene er dette OSA⁶. Det er viktig å identifisere denne pasientgruppen da de generelt er dårligere og ofte trenger annen type oppfølging og behandling.

Patofysiologi

De nattlige pustestansene ved OSA skyldes at de øvre luftveiene kolla­berer under søvn. For å holde luft­veiene ovenfor stemmespalten (glottis) åpen under søvn er vi avhengig av en viss tonus i muskulaturen. Trachea er et armert rør og vil ikke falle sammen, dersom man ikke har sykdommer som svekker armeringen (for eksempel tracheomalasi). Ovenfor trachea er vi avhengige av kontinuerlig arbeid fra farynxdilatatorene for å holde luftveiene åpne. Dersom noe kompromitterer disse musklenes evne til å holde luftveiene åpne under søvn, kan vi få en pustestans. Når vi puster inn faller lufttrykket i øvre luftveier og kollapsen oppstår. Alt som reduserer musklenes kontraksjonsevne eller ­tonus vil øke tendensen til puste­stans. I tillegg vil alt vev som trykker mot halsen gjøre at musklene må utføre et større arbeid for å holde luftveien åpen. En kort og adipøs hals er derfor en risikofaktor for søvnapné. Muskulaturen som holder de øvre luftveiene åpne er også avhengig av en viss traksjon på trachea for å kunne fungere optimalt. Dersom en stor, adipøs buk presser mot diafragma vil traksjonen på trachea reduseres og de øvre luftveiene kollapser dermed lettere. Det samme gjelder ved KOLS der det kan være redusert tracheal traksjon på grunn av nedsatt lungecompliance. Ved overvekt og fedme vil fettmasser i bløtvevet innsnevre lumen i øvre luftveier. Dette skyldes særlig volumøkning av laterale farynx­vegger og tunge.

Assosiasjonen fedme og OSA

Assosiasjonen mellom fedme og OSA er bidireksjonal, det utgjør en «ond sirkel», som kan brytes enten ved vektreduksjon eller behandling av OSA. Fedme blir sett på som en betydelig risikofaktor for utviklingen av OSA. Forekomsten og alvorlighetsgraden av OSA øker med økende vekt. Vektreduksjon er derfor ofte en effektiv behandling mot OSA. I Look-ahead-studien som inkluderte personer med fedme og diabetes type-2 fant man at per kilo vektreduksjon ble AHI redusert med 0,43 . Det å ha OSA øker igjen risikoen for å legge på seg. Pasientene er ofte dagtrette og orker mindre fysisk aktivitet. Personer med fedme og samtidig OSA har økt risiko for å utvikle en resistens mot leptin, samtidig som de får en økning i ghrelin. Søvnmangel i seg selv, enten ved redusert antall timer eller på grunn av dårlig søvnkvalitet, gir også økt appetitt⁹.

Komplikasjoner til ubehandlet OSA

Konsekvensene av ubehandlet OSA er mange og involverer flere organsystemer. Man tenker at hovedårsakene til de potensielt skadelige effektene skyldes fragmentert søvn, intermitterende hypoksi og hyper­kapni, intrathorakale trykkforandringer og økt sympatikusaktivitet. Pasientene kan få redusert livskvalitet på grunn av de klassiske symptomene nevnt tidligere. Ubehandlet står de i fare for å utvikle kardiovaskulære sykdommer, som høyt blodtrykk, kransarteriesykdom, hjertesvikt, arytmier og hjerte­infarkt¹⁰. OSA påvirker metabolismen og ubehandlet er det økt risiko for å utvikle diabetes¹¹. Det er også en økning av arbeidsrelaterte ulykker og bilulykker på grunn av redusert oppmerksomhet på dagtid.

Behandling av OSA

Behandling av OSA bedrer livskvalitet og forhindrer annen sykdom. Det er samfunnsøkonomisk hensiktsmessig å prioritere behandling av denne pasientgruppen. Livsstilsendring med fokus på vektreduksjon bør alltid prøves først, eventuelt kombineres med annen behandling. Reduksjonen av nattlige pustestans, både i antall og varighet, henger sammen med antall kilo pasienten klarer å redusere vekten (tabell 2). Behandling med kontinuerlig positivt lufttrykk (CPAP) er gullstandarden for behandling. ­Pasienter vil etter oppstart med CPAP kunne få et bedre utgangspunkt for å gjennom­føre livsstils­behandling. De blir blant annet mindre trette på dagtid og man angriper den onde sirkelen fra to punkter. Søvnapnéskinne som tilpasses av erfaren tannlege kan ha god effekt hos utvalgte pasienter der man ikke har kommet i mål med CPAP, oftest på grunn av dårlig compliance¹². Kirurgi utføres unntaksvis for å åpne luftveiene, enten i svelg eller nese, men dette blir en individuell vurdering som gjøres av øre-nese-halslege.

Referanseliste

1. Charles Dickens. «The posthumous papers of the Pickwick Club»
2. Berry et al. Rules for scoring respiratory events in sleep: update of the 2007 AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. Deliberations of the Sleep Apnea Definitions Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med. 2012 Oct 15;8(5):597-619.
3. Hrubos-Strøm et al. A Norwegian population-based study on the risk and prevalence of obstructive sleep apnea The Akershus Sleep Apnea Project (ASAP). Journal of sleep research 2010
4. Fredheim et al. Type 2 diabetes and pre-diabetes are associated with obstructive sleep apnea in extremely obese subjects: a cross-sectional study. Cardiovasc Diabetol. 2011 Sep 25;10:84.
5. Beiske et al. Reliability and validity of a Norwegian version of the Epworth sleepiness scale. Sleep Breath. 2009 Mar;13(1):65-72. Respir Care. 2010 Oct;55(10):1347-62.
6. Mokhlesi. Obesity hypoventilation syndrome: a state-of-the-art review.
7. Caples et al. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 2005, 142:187-197.
8. Kuna et al. Long-Term Effect of Weight Loss on Obstructive Sleep Apnea Severity in Obese Patients with Type 2 Diabetes. Sleep. 2013 May 1; 36(5): 641–649.
9. Pillar et al. Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg? Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S303-9.
10. Budhiraja et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disorders. Respir Care. 2010 Oct;55(10):1322-32
11. Lam et al. Obesity, obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome. Respirology. 2012 Feb;17(2):223-36.
12. Ramar et al. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Snoring with Oral Appliance Therapy: An Update for 2015. J Clin Sleep Med. 2015 Jul 15;11(7):773-827.