Dag Hofsø, Overlege, PhD, Senter for sykelig overvekt i Helse Sør-Øst og Endokrinologisk seksjon, Sykehuset i Vestfold

Parallelt med en kraftig økning av antall personer med fedme i Norge og verden forøvrig har forekomsten av type 2 diabetes økt. Pasienter med fedme og type 2 diabetes har økt risiko for mikro- og makrovaskulære komplikasjoner, og behandlingen bør tilstrebe å minimere denne risikoen.

Introduksjon

Definisjon

Diabetes mellitus diagnostiseres i dag ved HbA1c ≥ 6,5 %, eventuelt ved plasma/serum glukose ≥ 7,0 mmol/l ved faste og/eller ≥ 11,1 mmol/l to timer etter oralt inntak av 75 g glukose. De diagnostiske grensene sammenfaller med de antatte knekkpunktene for når risikoen for retinopati øker betydelig. Grenseverdiene er omdiskuterte og delvis arbitrære. På tross av dette definerer grensene en gruppe personer med økt risiko for prematur død og økt risiko for mikro og makrovaskulære sykdommer.

Forekomst

Type 1 diabetes er en autoimmun sykdom, mens årsaken til type 2 diabetes er multifaktoriell. Alder, arv og vekt er de viktigste risikofaktorene for type 2 diabetes. Omkring 80-90 % av alle med type 2 diabetes har overvekt  [kroppsmasseindeks (KMI) 25-29,9 kg/ m2] eller fedme (KMI ≥ 30 kg/m2). Fedmeepidemien som har feid over verden de siste 20-30 årene har dermed også resultert i en diabetesepidemi. En av elleve voksne har diabetes i verden i dag. Antallet er forventet å stige fra 415 millioner i dag til 642 millioner innen 2040 (1). Norge er ikke noe unntak, og forekomsten av både fedme og diabetes har økt de siste tiårene. Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag har vist at prevalensen av fedme hos voksne har økt, og omkring hver femte kvinne og mann antas nå å ha fedme (2). Samtidig er forekomsten av type 2 diabetes stigende, og omkring 4 % av Norges befolkning antas nå å ha type 2 diabetes (3).

Patofysiologi

Fedme og spesielt sentral fedme medfører insulinresistens. Det betyr at insulin produsert i bukspytt­kjertelens beta-celler virker dårligere i målcellene i fettvev, muskulatur og lever. En viktig oppgave for leveren er å produsere glukose når vi ikke spiser (for eksempel om natten) for å opprettholde stabile glukoseverdier. Det er en sammenheng leversteatose og grad av insulinresistens i leveren (4). Hyperglykemi oppstår først når bukspyttkjertelens insulinproduserende celler ikke evner å produsere nok insulin for å tilfredsstille kroppens behov. Siden personer med fedme ofte har leversteatose og dermed insulinresistens i leveren, vil disse personene typisk ha fastende hyperglykemi (5). En studie har for eksempel vist at fire av fem pasienter med sykelig overvekt og diabetes ble diagnostiser ved fastende hyperglykemi (6). Dette er i kontrast til eldre og slanke personer som oftest har postprandial hyperglykemi på grunn av svekket beta-cellefunksjon.

Behandling

Generelt

Ved behandling av type 2 diabetes og samtidig fedme bør vektreduksjon gjennom kostendringer og økt fysisk aktivitet vektlegges. Pasienten bør gis nødvendig informasjon og kunnskap om hvilke endringer som er nødvendig. Behandler bør forsøke å skape et eget ønske for endring hos pasienten gjennom motiverende intervjuteknikk. Norske retningslinjer anbefaler at alle pasienter med type 2 og overvekt eller fedme bør få tilbud om et strukturert livsstilsbehandlings­program med minst seks måneders varighet (7). Selv moderat vektreduksjon på 5-10 % kan gi betydelig bedret glykemisk kontroll (8).

Medikamentell

Ved medikamentell behandling bør norske anbefalinger følges (Figur 1). Metformin er førstevalget og vil hos de fleste med overvekt ha god effekt da medikamentet bedrer leverens insulinfølsomhet og reduserer dermed leverens glukoseproduksjon. Ved behov for flere medikamenter kan det være gunstig å velge medikamenter som ikke samtidig medfører vektøkning. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmere er vektnøytrale og har vist seg å være sikre i flere studier. Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analog som stimulerer beta-cellene til økt insulinproduksjon, og hemmere av natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2) som øker utskillelsen av glukose via nyrene, gir begge lett vektreduksjon. Enkelte av disse medikamentene (liraglutide, semaglutide og empagliflozin) er også vist å redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser (9, 10, 11). Ved behov for insulinbehandling bør middels langtidsvirkende insulin satt på kvelden forsøkes først. Dette vil hemme endogen glukoseproduksjon fra leveren om natten og dermed gi lavere blodsukker om morgenen. Behandling av hyperglykemi reduserer risikoen for mikro- og makrovaskulære komplikasjoner og død (12). Diabetes varighet og grad av hyperglykemi er avgjørende for utvikling av diabetiske komplikasjoner. Personer som har fedme kan få diabetes i relativt ung alder. Det er derfor viktig å behandle disse pasientene aggressivt fra første stund. Initialt kan diabetesen være lett å behandle, og i denne fasen kan nært normalt blodsukker (HbA1c < 6,5 %) være et passende behandlingsmål.

For å minimere risikoen for vaskulære komplikasjoner, skal dyslipidemi og høyt blodtrykk behandles liberalt (7). Alle over 40 år med LDL-kolesterol over 2,5 mmol/l bør behandles med kolesterolsenkende medikamenter. Videre bør pasienter med diabetes og blodtrykk over 140/90 mmHg behandles med blodtrykkssenkende medikamenter. Ved samtidig mikroalbuminuri er ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister anbefalte blodtrykksmedikamenter.

Figur 1. Fra Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes.

Kirurgisk behandling

Pasienter med sykelig overvekt (KMI ≥ 40 kg/m² eller KMI ≥ 35 kg/m² med en eller flere fedmerelaterte sykdommer som type 2 diabetes, hypertensjon eller søvnapné) kan kvalifisere for fedmekirurgi. De to vanligste operasjonstypene i verden og i Norge i dag er gastrisk bypass og sleeve-gastrektomi (Figur 2). Det er rapportert svært lav dødelighet og få alvorlige komplikasjoner ved denne type inngrep (13). Operasjonene er likevel ikke uten betydelige negative konsekvenser. Flere kan få ubehag ved matinntak, flere får kroniske magesmerter og vitamin- og mineralmangler er vanlige dersom pasienten ikke tar tilskudd. Fedmekirurgi medfører betydelig (omkring 30 %) og som oftest relativ varig vekttap (14). Dette resulterer i bedret metabolsk kontroll. På kort sikt blir omkring to av tre med diabetes og en av to med hypertensjon kvitt sine sykdommer (8). Dessverre kommer tilstandene tilbake i mange tilfeller etter hvert som vekten går noe opp igjen og pasientene blir eldre. De metabolske effektene av fedmekirurgi er overlegne alle medisinske behandlinger og er sannsynligvis forbundet med redusert dødelighet (15). Det er samtidig viktig å understreke at det i motsetning til enkelte medikamentstudier, ikke er utført randomiserte kontrollerte fedmekirurgiske studier på pasienter med type 2 diabetes som har vist redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser og død.

Figur 2. Illustrasjon av gastric bypass til venstre og gastrisk sleeve (ventrikkelreseksjon) til høyre.
Fra Hofsø et al. Tidsskr Nor Legeforen 2011 (gjengitt med tillatelse fra Kari C. Toverud).

Fedmekirurgi har også vist seg å gi bedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes med KMI < 35 kg/m² og utenlandske og norske diabetesretningslinjer åpner nå også opp for fedmekirurgi ved KMI 30,0-34,9 kg/m². Nasjonale retningslinjer anbefaler at fedme­kirurgi til denne pasientgruppen kun bør tilbys etter en grundig utredning og vurdering av et tverrfaglig team med spesiell ekspertise på vektreduserende kirurgi (7). Det er i dag ikke avklart hvilken operasjonstype som bør tilbys pasienter med fedme og type 2 diabetes. En randomisert kontrollert studie tyder dog på noe bedre effekt av gastrisk bypass enn sleeve-gastrektomi (16), men forskjellen var i denne studien liten. En pågående studie (Osebergstudien) ved Senter for sykelig overvekt i Helse Sør-øst ved Sykehuset i Vestfold vil forhåpentligvis gi ytterligere svar i løpet av 2019.

Konklusjon

Fedme reduserer følsomheten for insulin i fettvev, muskulatur og lever og øker risikoen for utvikling type 2 diabetes betydelig. Vektreduksjon vil motvirke dette og er derfor viktig i behandlingen av hyperglykemi ved fedme. I enkelte tilfeller kan fedmekirurgi være et godt alternativ. Metformin er som for andre med type 2 diabetes, førstevalg ved medikamentell behandling. Ved behov for flere medikamenter kan den være fornuftig å velge medikamenter som er vektnøytrale eller gir en liten vektreduksjon. Pasientgruppen har betydelig økt risiko for mikro- og makrovaskulære komplikasjoner, og det er viktig med god blodtrykksbehandling. De fleste trenger også kolesterolsenkende behandling.

Referanser

1. IDF diabetes atlas – 7th edition. http://www.diabetesatlas.org/key-messages.html
2. Midthjell K, Lee CMY, Langhammer A, Krokstad S, Holmen TL, Hveem K, Colagiuri S, Holmen J. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population. The HUNT Study, Norway. Clinical Obesity. 2013;3:12–20. doi: 10.1111/cob.12009. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
3. Folkehelseinstituttet. https://www.fhi.no/nettpub/hin/helse-og-sykdom/diabetes-i-norge—folkehelserappor/#utvikling-over-tid
4. Takamura T, Misu H, Ota T, Kaneko S. Endocr J. Fatty liver as a consequence and cause of insulin resistance: lessons from type 2 diabetic liver. 2012;59(9):745-63. Epub 2012 Aug 12.
5. Faerch K, Borch-Johnsen K, Holst JJ, Vaag A. Pathophysiology and aetiology of impaired fasting glycaemia and impaired glucose tolerance: does it matter for prevention and treatment of type 2 diabetes? Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1714-23. doi: 10.1007/s00125-009-1443-3. Epub 2009 Jul 10. PMID: 19590846
6. Hofsø D1, Jenssen T, Hager H, Røislien J, Hjelmesaeth J. Fasting plasma glucose in the screening for type 2 diabetes in morbidly obese subjects. Obes Surg. 2010 Mar;20(3):302-7. doi: 10.1007/s11695-009-0022-5. Epub 2009 Dec 1.
7. Helsedirektoratet, Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes
8. Hofsø D, Nordstrand N, Johnson LK, Karlsen TI, Hager H, Jenssen T, et al. Obesity-related cardiovascular risk factors after weight loss: a clinical trial comparing gastric bypass surgery and intensive lifestyle intervention. Eur J Endocrinol. 2010 Nov;163(5):735-45. doi: 10.1530/EJE-10-0514. Epub 2010 Aug 26.
9. Steven P. Marso, M.D., Gilbert H. Daniels, M.D., Kirstine Brown-Frandsen, M.D., Peter Kristensen, M.D., E.M.B.A., Johannes F.E. Mann, M.D., et al, for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311-322July 28, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1603827
10. Steven P. Marso, M.D., Stephen C. Bain, M.D., Agostino Consoli, M.D., Freddy G. Eliaschewitz, M.D., Esteban Jódar, M.D., Lawrence A. Leiter, M.D., et al., for the SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-1844November 10, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
11. Bernard Zinman, M.D., Christoph Wanner, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., et al, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128November 26, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
12. Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D., David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589October 9, 2008DOI: 10.1056/NEJMoa0806470
13. Scandinavian Obesity Surgery Registry. http://www.ucr.uu.se/soreg/component/edocman/arsrapport-2016-del-1
14. Lars Sjöström, MD, PhD; Markku Peltonen, PhD; Peter Jacobson, MD, PhD; et al C. David Sjöström, MD, PhD; Kristjan Karason, MD, PhD; Hans Wedel, PhD; et al. Bariatric Surgery and Long-term Cardiovascular Events. JAMA 2012;307(1):56-65. doi:10.1001/jama.2011.1914
15. Lars Sjöström, M.D., Ph.D., Kristina Narbro, Ph.D., C. David Sjöström, M.D., Ph.D., Kristjan Karason, M.D., Ph.D., Bo Larsson, M.D., Ph.D., Hans Wedel, Ph.D., et al, for the Swedish Obese Subjects Study. Effects of Bariatric Surgery on Mortality in Swedish Obese Subjects. N Engl J Med 2007; 357:741-752August 23, 2007DOI: 10.1056/NEJMoa066254
16. Philip R. Schauer, M.D., Sangeeta R. Kashyap, M.D., Kathy Wolski, M.P.H., Stacy A. Brethauer, M.D., John P. Kirwan, Ph.D., Claire E. Pothier, M.P.H., et al. Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy in Obese Patients with Diabetes. N Engl J Med 2012; 366:1567-1576April 26, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1200225

Njord Nordstrand. Lege PhD, Kardiologisk avdeling, Rikshospitalet

Personer med fedme og høyt blodtrykk er utsatt for høy kardiovaskulær risiko. Vektreduksjon, trening og kostholdsendringer er sammen med farmakologisk behandling effektive midler som reduserer vekt og blodtrykk. God kjennskap til pasientens risikoprofil er avgjørende for valg av riktig behandling

Fedme og hypertensjon

Verdens Helseorganisasjon [1] anslår at kardiovaskulær sykdom (KVD) ­globalt forårsaker omkring 17 millioner dødsfall per år. Dette utgjør omtrent en tredjedel av total sykdomsrelatert dødelighet. Hypertensjon er definert som systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg [2]. I 2008 estimerte man at cirka 40 % av verdens befolkning over 25 år har hypertensjon. Således er hypertensjon trolig den hyppigst forekommende risikofaktor for KVD og årsak til over halvparten (9.4 millioner av de 17 millioner) av dødsfall forårsaket av KVD [1]. Hypertensjon har som regel en multifaktoriell bakgrunn, men det har lenge vært kjent at blodtrykket stiger med økende grad av overvekt og fedme [3]. Sammenhengen er så sterk at man anser overvekt og fedme som direkte årsak til de fleste tilfeller med hypertensjon [4].

Fedme defineres som kroppsmasseindeks (KMI) over eller lik 30 kg/m² og er en kjent risikofaktor ikke bare for hypertensjon, men for KVD og død blant menn og kvinner generelt [5-9].Det har på verdensbasis vært en markant økning i prevalens av fedme. I USA økte den fra 13 % i 1960 til 30 % i 2000. Fra 1984 frem til 2008 har det vært en likende utvikling i Norge.Data fra HUNT 1 til 3 viser at prevalensen av fedme har økt fra 7,7 til 22,1 % blant menn og fra 13,3 til 23,1 % blant kvinner [10]. Man fant samtidig økt bruk av blodtrykksenkende medisiner fra 12,9 % i HUNT 1 til 20,6 % i HUNT 3 og økt prevalens av diabetes [11].

Figur 1. Antatte mekanismer ved fedmerelatert hypertensjon.

Essensiell hypertensjon

Blodtrykk er en funksjon av minuttvolum og vaskulær motstand [12]. Minuttvolumet er uendret initialt ved essensiell hypertensjon, mens motstanden øker. Vaskulær motstand er en indikator for den systemiske hypertensive vaskulære sykdommen, siden motstanden som regel reflekterer graden av forandringer i arteriene [13].Etterhvert som sykdommen skrider frem, øker motstanden.Samtidig reduseres minuttvolumet og blodgjennomstrømningen til nyrene. Dette fører igjen til økt renal vaskulær motstand [14]. Motstand regnes derfor som en av hovedårsakene til blant annet hjertesvikt [15].

Sirkulasjonsfysiologi ved fedme

Fedmerelatert hypertensjon er en vanlig sykdom som utvikler seg gjennom en interaksjon mellom genotype og miljø. Dette omfatter alt fra sosiale faktorer til metabolske og genetiske faktorer. Den nøyaktige patofysiologiske prosessen er ikke fullstendig kartlagt, men studier på dyr og mennesker viser at adipokiner, cytokiner, neurohumorale faktorer, metabolske endringer og modulering av pressor/depressor-mekanismer er involvert [16]. Denne artikkelen har ikke til hensikt å gi en detaljert beskrivelse av patofysiologien, men noen grunnleggende faktorer må belyses. Økt vekt, uavhengig om det er fett eller muskler, medfører økt volumbehov og dermed økt minuttvolum for å møte økt metabolsk behov [4]. Økt volum medfører ikke nedregulering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved fedme slik man kunne forvente. Man ser tvert i mot økt RAAS-aktivitet. Det er flere årsaker til dette. Adipocyttene er metabolsk aktive celler som blant annet produserer angiotensinogen som igjen genererer angiotensin II og øker aldosteron-nivået [4]. I tillegg medfører fedme økt reabsorpsjon av natrium via økt sympatikusaktivitet, økt aldosteron,- insulin,- og angiotensin II-nivå [4].Uavhengig av trykk er fedme rent hemodynamisk å betrakte som en situasjon der volum er lett økt. Dette kan være gunstig, ettersom det ved et hvilket som helst blodtrykk er lavere motstand ved fedme enn ved normalvekt [13].

Antihypertensiv behandling

De fleste store helseorganisasjoner presenterer jevnlig oppdaterte retningslinjer for behandling av høyt blodtrykk [2, 17, 18]. Retningslinjene er rimelig samstemte i forhold til behandling. I bunn for all antihypertensiv behandling ligger livsstilsendring der en rekke faktorer som røykeslutt, sunt kosthold, regelmessig fysisk aktivitet og vektreduksjon vektlegges sammen med farmakologisk behandling.

Kost

De fleste tenker på dietter som en forbigående intervensjon man gjennomfører for å redusere vekt. Mange kommersielle aktører vil gjerne selge et produkt som resulterer i vekttap. På kort sikt gir de aller fleste kalorifattige dietter vekttap. Metaanalyser og systematiske oversiktsartikler som sammenligner ulike dietter favoriserer ikke en enkelt diett [19, 20]. Diettindusert vekttap er viktig, men dersom man i etterkant går over til de matvaner man hadde før intervensjonen går vekten opp igjen. Det finnes gode diettveiledere som er basert på komponenter som reduserer blodtrykk og har lavt saltinnhold. DASH-dietten (Dietary Approaches to Stop Hypertension), middelhavskost og laktovegetarkost er alle velegnet for å redusere blodtrykket. Disse diettene er basert på ingredienser som frukt og grønnsaker, melkeprodukter med lavt fettinnhold, helkornprodukter, nøtter, fjærfe og fisk. De fraråder salt, rødt kjøtt, søt mat og drikke med høyt sukkerinnhold. Disse diettrådene er allmenne, de passer både for personer med fedme og hypertensjon, og fremmer reduksjon av kardiovaskulær risiko hos friske personer [4].

Vekttap

Vekttap er et effektivt ikke-farmakologisk primærprofylaktisk virkemiddel for å hindre utvikling av hypertensjon. Vekttap reduserer også blodtrykket hos personer som allerede har utviklet hypertensjon. En tidlig meta-analyse fra Staessen et al [21] viste at systolisk og diastolisk blodtrykk gikk ned henholdsvis 2,4 og 1,5 mmHg per kilo vekttap, mens en nyere meta-analyse fra Neter et al (25 studier, 4874 deltagere) modererte denne effekten til 1,05 og 0,92 mmHg per kilo vekttap [22].

Aerob trening

Det er skrevet mye om hvordan trening kan påvirke blodtrykk. En metaanalysen (54 randomiserte studier med 2419 deltagere) viste at aerob trening reduserer blodtrykk (systolisk/diastolisk reduksjon 3,8/2,6 mmHg) selv om vekten ikke endrer seg nevneverdig[23]. Det var varierende oppfølgingstid i de inkluderte studiene, langtidseffekten er derfor usikker. En annen metaanalyse (105 studiepopulasjoner, 3936 deltagere) viser at aerob utholdenhetstrening hos mennesker uten hypertensjon reduserer systolisk/diastolisk blodtrykk med 3,0/2,4 mmHg, mens effekten hos personer med hypertensjon er større, 6,9/4,9 mmHg. Aerob trening påvirker altså blodtrykket på en gunstig måte.

Farmakologisk behandling

De europeiske retningslinjene for behandling av hypertensjon [2] legger vekt på individuell farmakologisk behandling av hypertensjon. Valg baseres på hvilke andre sykdommer og risikofaktorer pasienten har (tabell 1), og eventuelle relative kontraindikasjoner (tabell 2) må tas hensyn til. Man foreslår dermed en fleksibel tilnærming der skjønnsmessige vurderinger basert på kunnskap om pasientens risikoprofil tillegges stor vekt. Det er likevel noen hovedregler: 1) Medisiner som hemmer renin-angiotensin-systemet er førstelinjebehandling for de fleste pasienter [24]. Disse medikamentene har en lang rekke positive effekter i tillegg til den blodtrykksenkende effekten også hos personer med fedme og hypertensjon. Disse medikamentene forverrer ikke lipid- eller glukosemetabolismen.

2) Betablokkere reduserer både minuttvolum og renin som begge er økt ved fedme. Noen data tyder på at betablokkere alene eller sammen med alfablokkere reduserer blodtrykket mer hos personer med fedme enn hos normalvektige. Betablokkere kan øke vekt, men øker treningstoleransen hos personer med stabil kransåresykdom [25]. Bruken må vurderes opp mot pasientens risikoprofil.
3) Diuretika er ofte nyttig, økt saltfølsomhet og volum er felles for de fleste pasienter med fedme og hypertensjon [26]. Tiazider sammen med en ACE-hemmer reduserer risiko for hyperkalemi samtidig som det øker blodtrykkskontrollen. Man må naturligvis ta hensyn til uheldige effekter som mulig redusert insulinfølsomhet og forverring av glukosemetabolismen ved høye doser tiazider.
4) Dihydropyridiner (kalsiumantagonister) reduserer blodtrykket effektivt, men personer med fedme har større sannsynlighet enn normalvektge for å utvikle perifere ødemer. Denne gruppen foretrekkes derfor ikke som blodstrykksreduserende medikament ved fedme[26].

Tabell 1. Anbefalt farmakologisk blodtrykksbehandling ved ulike tilstander

Tabell 2. Kontraindikasjoner og relative kontraindikasjoner ved bruke av ulike ­antihypertensive medikamenter

Oppsummering

I møte med pasienter som har fedme og hypertensjon må man kartlegge kardiovaskulær risikoprofil grundig. Grunnprinsippet i behandlingen av disse pasientene er livsstilsintervensjon med fokus på vektreduksjon, sunn kost og mosjon. Farmakologisk behandling skal ta hensyn til pasientens risikoprofil. De ulike internasjonale retningslinjene for behandling av hypertensjon hos personer med fedme gir svært detaljerte og gode råd som gjør det mulig å oppnå gode resultater.

PhD tittel: “Arterial stiffness and nocturnal hypertension in morbidly obese individuals – clinical characteristics and the effects of various weight loss strategies”

Referanser

1. WHO, A global brief on hypertension – Silent killer, global public health crisis. 2013, World Health Organization.
2. Mancia, G., et al., 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013. 34(28): p. 2159-219.
3. Kannel, W.B., et al., The relation of adiposity to blood pressure and development of hypertension. The Framingham study. Ann Intern Med, 1967. 67(1): p. 48-59.
4. Landsberg, L., et al., Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment–a position paper of the The Obesity Society and The American Society of Hypertension. Obesity (Silver Spring), 2013. 21(1): p. 8-24.
5. WHO, Obesity and overweight fact sheet, Updated June 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
6. Flegal, K.M., et al., Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. Jama, 2013. 309(1): p. 71-82.
7. Global, B.M.I.M.C., et al., Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet, 2016. 388(10046): p. 776-86.
8. Lu, Y., et al., Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet, 2014. 383(9921): p. 970-83.
9. Mongraw-Chaffin, M.L., et al., The sex-specific association between BMI and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of 95 cohorts with 1.2 million participants. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015. 3(6): p. 437-449.
10. 10. Midthjell, K., et al., Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clin Obes, 2013. 3(1-2): p. 12-20.
11. 11. Holmen, J., et al., Blood pressure changes during 22-year of follow-up in large general population – the HUNT Study, Norway. BMC Cardiovasc Disord, 2016. 16: p. 94.
12. 12. Mayet, J. and A. Hughes, Cardiac and vascular pathophysiology in hypertension. Heart, 2003. 89(9): p. 1104-9.
13. 13. Lavie, C.J. and F.H. Messerli, Cardiovascular adaptation to obesity and hypertension. Chest, 1986. 90(2): p. 275-9.
14. 14. Reubi, F.C., et al., Changes in renal function in essential hypertension. Am J Med, 1978. 64(4): p. 556-63.
15. 15. Ledoux, J., D.M. Gee, and N. Leblanc, Increased peripheral resistance in heart failure: new evidence suggests an alteration in vascular smooth muscle function. Br J Pharmacol, 2003. 139(7): p. 1245-8.
16. 16. Kotsis, V., et al., Mechanisms of obesity-induced hypertension. Hypertens Res, 2010. 33(5): p. 386-93.
17. 17. James, P.A., et al., 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). Jama, 2014. 311(5): p. 507-20.
18. 18. NICE, Hypertension in adults: diagnosis and management 2011.
19. 19. Avenell, A., et al., Systematic review of the long-term effects and economic consequences of treatments for obesity and implications for health improvement. Health Technol Assess, 2004. 8(21): p. iii-iv, 1-182.
20. 20. Nordmann, A.J., et al., Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med, 2006. 166(3): p. 285-93.
21. 21. Staessen, J., R. Fagard, and A. Amery, The relationship between body weight and blood pressure. J Hum Hypertens, 1988. 2(4): p. 207-17.
22. 22. Neter, J.E., et al., Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension, 2003. 42(5): p. 878-84.
23. 23. Whelton, S.P., et al., Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med, 2002. 136(7): p. 493-503.
24. 24. Dentali, F., A.M. Sharma, and J.D. Douketis, Management of hypertension in overweight and obese patients: a practical guide for clinicians. Curr Hypertens Rep, 2005. 7(5): p. 330-6.
25. 25. Montalescot, G., et al., 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013. 34(38): p. 2949-3003.
26. 26. Jordan, J., et al., Joint scientific statement of the European Association for the Study of Obesity and the European Society of Hypertension: Obesity and early vascular ageing. J Hypertens, 2015. 33(3): p. 425-34.

Catia Martins, førsteamanuensis fedmeforskningsgruppen, Institutt for klinisk og molekylær medisin, Medisinsk fakultet, NTNU.

The long-term maintenance of a reduced body weight remains the main challenge in obesity management, with only a small group being successful after conservative treatment (1). Physiological adaptations, such as  increased hunger and reduced energy expenditure, are activated with weight loss and are likely to be involved in relapse (2). Patients with obesity need continued support in order to overcome the above-mentioned mechanisms and succeed in the long-term.

Introduction

Obesity, defined as a body mass ­index ≥30 kg/m², is a chronic relapsing progressive disease (3) associated with negative morbidity and mortality outcomes, which place a significant financial burden on health care systems (4). Norway is not immune to the obesity pandemic. Data from the HUNT study has shown a tremendous increase since the 1980s, with the most recent data pointing to one out of every four ­Norwegians having obesity (5). A weight loss between 5-10% of initial weight, if sustained, can have large health benefits by improving or ­preventing many of the obesity-­related risk factors and co-morbidities (6).

Weight loss

Lifestyle interventions involving diet, exercise, and behavior modification should be the cornerstone in obesity treatment. Even though exercise can induce modest weight loss, the amount required to induce clinical significant weight loss in the obese population is, in most cases, difficult to perform on a regular basis. For that reason, it is generally accepted that energy restricted diets should be the main drivers in the weight loss journey. However, what diet is most effective, remains a matter of continued scientific and popular debate. Low energy diets (LEDs), very low energy diets (VLEDs), low-­carbohydrate, low-fat and ­intermittent fasting are a few ­examples of the available alternatives. Certainly, individual preferences and metabolic needs should be taken into account, but ­compliance seems nevertheless to be the most important factor in determining magnitude of weight loss, at least in the short-term (7).

Several myths have surrounded the use of VLEDs (diets providing <800 kcal/day), including a larger loss of muscle mass, reduction in resting metabolic rate and weight regain compared with less restricted LEDs (diets providing > 800 kcal/day). These myths have been disproved by us and others (8, 9), and there is even evidence that it may be easier to lose weight rapidly with a VLED, as a larger number of individual seems to reach weight loss targets with VLEDs vs LEDs (9). This may derive from the fact that results (i.e. loss in body mass) are seen much faster, which may work as a motivational factor and also potentially due to a lesser degree of the commonly described increase in hunger seen with other dietary weight loss approaches (8). This is important as increased hunger may contribute to the high attrition rate seen in weight loss attempts.

Long-term weight loss maintenance

However, the main challenge in obesity management is not just weight loss, as the majority can do it with a variety of approaches. It is the maintenance of a reduced body weight in the long-term that is challenging. Less than 20% of individuals who have attempted to lose weight are able to maintain a 10% reduction of baseline weight over one year (1) and the expected average weight loss after a 5 year follow up, when including all possible combinations of lifestyle approaches, has been shown to be only 3 kg (10).

The reasons for the high relapse rate in obesity treatment are complex and not fully understood, but a combination of reduced motivation and compliance with the intervention (11), together with several biological adaptations to the weight reduced state that try to bring body weight back to its original state (12) are likely to be involved (see table 1).

Table 1. Potential physiological adaptations to the weight-reduced state

These responses include an increase in hunger (driven by changes in our ­appetite control system towards increased secretion of the hunger-hormone ghrelin), despite significantly reduced total energy expenditure (TEE) and changes in substrate oxidation which favor fat deposition (2). The reduction in TEE arises from a decrease in both resting and non-resting energy expenditure, but  the reduction in exercise induced-energy expenditure, due to increased efficiency, seems to be particularly important (13). A 10% weight loss has been shown to result in an 18% reduction in TEE, a decrease that is almost twice as large as expected, given the magnitude of weight lost, a mechanism known as adaptive thermogenesis (meaning that the body goes into a saving or hibernation mode) (13). Unfortunately these adaptive response are not transitory and seem to persist in the long-term (14, 15).

Although a sustained weith loss is difficult to attain, the patients should not surrender to the inevitability of weight regain. It is possible to lose weight and maintain it in the long-term with conservative approaches, as proved by the members of the Weight loss Control Register in the States (entry criteria – to have lost at least 14 kg and maintained it for at least one year) (16). Research done in this group of successful individuals (average weight loss 30 kg maintained for an average of 5.5 years (16)) has shown that the majority lost weight with both diet and exercise and that different dietary approaches were used (16). Behavioral strategies used by this group include daily self-weighing (17), eating breakfast every day (18), having a consistent low energy (average 1200 and 1600 kcal/day in women and men, respect­ively), low-fat diet (same on weekdays and weekends, working days and holidays) (16, 19) and exercising regularly (1 hour/day, mainly walking) (16). However, even in this successful group, weight regain is common and has been shown to be associated with a reduction in the frequency of self-weighing (17), an increase in percentage energy from fat and a reduction in physical activity levels (20).

Figur 1. Several biological adaptions to the weight reduced state try to bring body weight back to its origninal state. Fra Melby et al, Compensatory mechansims. Nutritents 2017

Concluding remarks

Maintaining a weight reduced state requires a daily fight against sustained physiological adaptations with increased hunger and reduced energy expenditure. No wonder that it is so difficult and that so few succeed. Having to ­consistently eat less, when feeling hungrier, to match a ­sustained reduced total energy ­expenditure (on average 400 kcal lower than what would be expected in an ­individual of similar weight and body ­composition who has never lost weight (15)) is not an easy task. The patient with obesity who is struggling to maintain weight loss should therefore not be regarded as an uncompliant sedentary overeater. This patient has to fight every day for the rest of his life with strong biological adaptations, which try to upregulate body weight. Health professionals should congratulate the few who are able to maintain weight loss in the long-term for their accomplishment and support those who are struggling to ­implement recommended lifestyle changes. More importantly, we need to recognize obesity as a chronic condition and, as such, requiring lifelong support.

Referanser

1. Kraschnewski JL, Boan J, Esposito J, Sherwood NE, Lehman EB, Kephart DK, et al. Long-term weight loss maintenance in the United States. Int J Obes. 2010;34(11):1644-54.
2. Cornier MA. Is your brain to blame for weight regain? Physiol Behav. 2011;104:608-12.
3. Bray GA, Kim KK, Wilding JPH. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev. 2017;18(7):715-23.
4. World Health Organization. Obesity and overweight (Fact sheet N°311) 2013 [
5. Midthjell K, Lee CMY, Langhammer A, Krokstad S, Holmen TL, Hveem K, et al. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clinical Obesity. 2013;3(1-2):12-20.
6. Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res. 1995;3(Suppl 2):211s-6s.
7. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA. 2005;293(1):43-53.
8. Coutinho SR, With E, Rehfeld JF, Kulseng B, Truby H, Martins C. The impact of rate of weight loss on body composition and compensatory mechanisms during weight reduction: A randomized control trial. Clin Nutr. 2017.
9. Purcell K, Sumithran P, Prendergast LA, Bouniu CJ, Delbridge E, Proietto J. The effect of rate of weight loss on long-term weight management: a randomised controlled trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2014;2(12):954-62.
10. Anderson JW, Kons EC, Frederich RC, Wood CL. Long-term weight-loss maintenance: a meta-analysis of US studies. Am J Clin Nutr. 2001;74(5):579-84.
11. Elfhag K, Rossner S. Who succeeds in maintaining weight loss? A conceptual review of factors associated with weight loss maintenance and weight regain. Obes Rev. 2005;6(1):67-85.
12. MacLean PS, Bergouignan A, Cornier MA, Jackman MR. Biology’s response to dieting: the impetus for weight regain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(3):R581-R600.
13. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. The New England Journal of Medicine. 1995;332:621-8.
14. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Purcell K, Shulkes A, Kriketos A, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. New Eng J Med. 2011;365:1597-604.
15. Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr. 2008;88(4):906-12.
16. Hill JO, Wyatt H, Phelan S, Wing R. The National Weight Control Registry: is it useful in helping deal with our obesity epidemic? Journal of nutrition education and behavior. 2005;37(4):206-10.
17. Butryn ML, Phelan S, Hill JO, Wing RR. Consistent self-monitoring of weight: a key component of successful weight loss maintenance. Obesity (Silver Spring, Md). 2007;15(12):3091-6.
18. Wyatt HR, Grunwald GK, Mosca CL, Klem ML, Wing RR, Hill JO. Long-term weight loss and breakfast in subjects in the National Weight Control Registry. Obes Res. 2002;10(2):78-82.
19. Gorin AA, Phelan S, Wing RR, Hill JO. Promoting long-term weight control: does dieting consistency matter? Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(2):278-81.
20. McGuire MT, Wing RR, Klem ML, Lang W, Hill JO. What Predicts Weight Regain in a Group of Successful Weight Losers? J Consult Clin Psychol. 1999;67(2):177-85.

Tor-Ivar Karlsen. Førsteamanuensis PhD, Fakultet for helse og idrettsvitenskap, Universitetet i Agder og Forsker, Senter for sykelig overvekt i Helse Sørøst, Sykehuset i Vestfold

Livskvalitet kan deles opp i en fysisk, sosial og psykisk dimensjon som har prognostisk betydning for behandlingsforløp, pasientetterlevelse og overlevelse. I denne fagartikkelen utdypes begrepet, og dette settes inn i en ramme for et klinisk møte med pasienter med alvorlig fedme.

Hva er livskvalitet?

Begrepet livskvalitet handler om hvordan vi har det med oss selv. Begrepet er vanskelig å definere, siden hver enkelt av oss har ulike preferanser om hva som er bra og mindre bra i livet. I sum kan livs­kvalitet forstås som et multi­dimensjonalt konstrukt, bestående av en rekke faktorer som hver for seg og samlet påvirker folks opplevelse av velvære (1). Helserelatert livskvalitet omhandler de dimensjonene av livet (som et minimum fysisk-, psykisk- og sosial funksjonsevne) som påvirker folks oppfatning av sykdom og behandling (2, 3). Forskning på assosiasjonen mellom alvorlig fedme og helserelatert livskvalitet har vist at fedme påvirker livskvaliteten på de fleste områdene av livet (4, 5).

Hvorfor måle helserelatert livskvalitet hos pasienter med fedme?

Måling av helserelatert livskvalitet i klinikken kan være nyttig, både for å vurdere verdien av en behandling og for å benytte målingsresultatene som en motivator for endring (4-6). Noen viktige argumenter er som følger (7):

• Livskvalitetsmåling kvantifiserer resultater som går utover de vanligste kliniske parametrene (eks. blodtrykk, blodprøver etc.).
• Livskvalitetsmåling kan gi holdepunkter for adjuvant behandling, for eksempel psykologisk- eller psykiatrisk terapi.
• Livskvalitet er en sterk prognostisk indikator for behandlings­resultat og overlevelse innenfor en rekke pasientpopulasjoner (8, 9).
• For pasienter med fedme er lav livskvalitet ofte en hovedmotivator for å søke behandling (10). Livskvalitetsmåling gir klinikeren en mulighet for å skreddersy en behandling som møter de ­dimensjonene av livskvalitet som skårer lavest (eks. fysisk helse eller arbeidsrelaterte/sosiale funksjoner).

Hvordan måles helserelatert livskvalitet?

Helserelatert livskvalitet måles oftest ved hjelp av standardiserte og validerte spørreskjema. Vi kan skille mellom to typer skjema: generiske og diagnosespesifikke.

Generiske livskvalitetsskjema er designet for å måle ulike dimensjoner av livskvalitet på tvers av ulike pasientpopulasjoner eller i den generelle befolkningen. Et svært hyppig brukt skjema er SF-36 (11) som ved hjelp av 36 spørsmål måler åtte ulike dimensjoner av livskvalitet (fysisk helse, kroppslige sosiale begrensninger, kroppslig smerte, generell helse, vitalitet, sosial funksjons­evne, følelsesmessige sosiale begrensninger og psykisk helse). Disse åtte dimensjonene kan slås sammen til to hovedskalaer: fysisk og psykisk helse. Skjemaet er oversatt til norsk og validert for pasienter med alvorlig fedme (12). Enkelte opplever lisenskostnadene som relativt høye, og en norsk gratisversjon av skjemaet (RAND-36) er tilgjengelig via Kunnskapssenteret for helsetjenesten i Folkehelseinstituttet (www.kunnskapssenteret.no).

Diagnosespesifikke livskvalitetsskjema er designet for å måle ulike dimensjoner av livskvalitet som er spesifikke for en bestemt gruppe pasienter. Innen fedmefeltet benyttes en rekke validerte skjema. Ett av disse, Impact of weight on quality of life (IWQOL-lite) (13) måler ved hjelp av 31 spørsmål følgende livskvalitetsdimensjoner; fysisk funksjonsevne, selvfølelse, seksualliv, offentlig belastning og arbeid. Disse dimensjonene slås også sammen til en hovedskala. Andre fedmespesifikke skjema er blant annet Obesity and weight loss quality of life (OWLQOL) questionnaire og Weight related symptom measure (WRSM) (14).

Det anbefales å benytte begge former for spørreskjema ved måling av livskvalitet (14), både generiske og diagnosespesifikke. Dette har å gjøre med at de generiske skjemaene fanger opp sammenlignbare og brede dimensjoner av livskvalitet, mens de diagnosespesifikke går i dybden og setter fokus på de spesielle utfordringene den aktuelle pasientgruppen opplever.

Fedme og helserelatert livskvalitet

Innledningsvis er det viktig å presisere at opplevelse av helse­relatert livskvalitet varierer fra person til person. Det meste av data på livskvalitet hos personer med alvorlig fedme er samlet inn fra pasienter som har ønsket behandling innen helsetjenesten. Det er trolig slik at ­variasjonen i den allmenne populasjonen av personer med alvorlig fedme er større enn den vi finner blant de personene som faktisk søker hjelp for sine fedmeproblemer. Det kan derfor foreligge systematiske skjevheter i resultater som publiseres.

Fysisk helse

Det har vist seg at behandlings­søkende personer med alvorlig fedme generelt skårer lavere på livskvalitet enn den generelle befolkningen, jfr. fig 1. Forskjellene er imidlertid størst på den fysiske siden av livskvaliteten enn på den psykososiale.

Dette kan ha sammenheng med at de som søker seg til behandling i helsevesenet som følge av alvorlig fedme også har etablerte komorbi­diteter som dyslipidemi, hyper­tensjon, artrose, søvnapné, og at disse komorbiditetene påvirker den fysiske helsen mer enn den psykososiale. I en studie av 199 norske pasienter [gjennomsnitt (standardavvik) 45 (11) år og BMI 42 (6) kg/m²] på prediktorer for vekttap etter livsstilsbehandling hadde 76 av 199 pasienter (38,2%) diagnosen hoftesmerter (M25.9) og 34 pasienter (17,1%) hadde diagnosen ryggsmerter (M54.5). I samme studie ble pasientene kartlagt ved hjelp av skjema WRSM som registrerer fedmerelaterte symptomer. I denne kartleggingen svarte henholdsvis 132 (66,3%) og 115 (57,8%) pasienter at de hadde hoftesmerter og rygg­smerter (16). Vi ser for det første at noen av de mest hyppig diagnostiserte komorbiditetene av alvorlig fedme er knyttet til fysiske smerter og mobilitet. Vi ser samtidig at langt flere pasienter selv oppgir å ha disse plagene enn det som kommer fram gjennom journaldata. I sum kan relativt tunge symptomplager bidra til en forklaring på hvorfor pasienter med alvorlig fedme oppgir å ha lavere generell fysisk livskvalitet enn befolkningen for øvrig.

Figur 1. Struktur på generiske spørreskjema SF-36 og RAND-36.t

Sosiale utfordringer

En av de største sosiale utfordringene knyttet til alvorlig fedme er stigmatisering. Begrepet stigma kommer fra gresk og betegnet den praksis at slaver og tyver ble brennemerket for å uttrykke den sosiale plasseringen disse individene skulle ha i sam­funnet. I dag brukes begrepet om det å kategorisere individer til en negativ sosial identitet (17). Den ytre sosiale stigmatiseringen vil ofte internaliseres av den stigmatiserte, selv om stigmaet er sosialt diskrediterende.

En klassisk studie av J. Robert Staffieri fra 1967 (18) viser at fordommer og stigmatisering av personer med fedme starter tidlig i livet. Staffieri lot 90 gutter i alderen 6-10 år plassere ulike ord på tre silhuetter; en undervektig, normalvektig og overvektig silhuett. Den overvektige silhuetten fikk (nesten) alle negativt assosierte ordene; lyver, jukser (cheats), krangler, lat, uvøren (sloppy), grusom, skitten, stygg og dum. Senere studier har produsert lignende resultater (19, 20).

I en diskursanalytisk studie av medieoppslag i norske aviser ble fedme forklart ut fra estetikk hvor det å være overvektig var det motsatte av å være attraktiv. Fedme ble også forklart med mangel på kontroll og selv­disiplin (21). Fedme blir derved å forstå som en egenskap som diskvalifiserer personer fra å bli sosialt akseptert.

Flere studier viser at overvektige har større problemer med å få jobb enn normalvektige (22), og de som er i jobb opplever ofte diskriminering på arbeidsplassen (23, 24). I en større amerikansk studie ble opplevelsen av diskriminering kartlagt. Sammen­lignet med normalvektige hadde personer med fedme 30% større risiko for å oppleve diskriminering. For personer med alvorlig fedme var risikoen hele 70% (23).

Psykisk helse

Koblingen mellom fedme, målt som KMI, og psykiske lidelser er ikke entydig. En rekke studier har vist at særlig kvinner med alvorlig fedme har høyere risiko for å utvikle psykiske plager og lidelser enn menn. Dette gjelder særlig ulike former for spiseforstyrrelser der Verdens helseorganisasjon estimerte en odds ratio (95% konfidensintervall) for å utvikle patologisk overspisningslidelse (BED) og bulimia nervosa på henholdsvis 10,2 (5,8-18,1) og 8,3 (3,3-21,1) hos personer med KMI > 40kg/m², ­sammenliknet med normalvektige (OR=1). Kvinner hadde signifikant høyere risiko enn menn (25).

I en meta-analyse av 15 europeiske og amerikanske studier (n= 58.745) fant Luppino et al. en resiprok kobling mellom fedme og depresjon. Forekomst og utvikling av fedme var en prediktor for utvikling av depresjon. De som i utgangspunktet hadde depressive symptomer hadde størst risiko for å utvikle fedme (26). En studie av 6107 personer med fedme i USA, Italia og Frankrike fant at kvinner hadde konsekvent større følelsesmessige utfordringer enn menn (uansett alder eller kulturell bakgrunn) og at graden av problemer var signifikant assosiert med økende KMI (27). Disse funnene sammen med andre funn understreker assosia­sjonen mellom kjønn, økende KMI og redusert emosjonell livskvalitet.

I sum viser disse studiene at personer med alvorlig fedme, og særlig kvinner, har høyere risiko for å utvikle psykiske plager, selv om disse plagene ikke alltid når grensen for å karakteriseres som en diagnostisert psykisk lidelse.

Figur 2. Skåre på 8 livskvalitetsskalaer (SF-36). Personer med alvorlig overvekt vs norsk befolkning. Høyest skåre=høyest livskvalitet (Referanser, se Referanseliste)

Avslutning

Klinikeren bør i sitt møte med den alvorlig overvektige pasienten ha for øye at pasientens subjektive opplevelse av kroppslig, sosialt og psykisk velvære er av stor betydning for vedkommende. For å oppnå høyest mulig grad av pasient­etterlevelse, kanskje særlig i et løp der omlegging av livsstil er av betydning, bør disse subjektive opplevelsene tas på alvor. Mange pasienter med alvorlig fedme sliter med eget selvbilde som følge av stigmatisering, opplever psykiske plager og har reduserte fysiske forutsetninger for å håndtere gode livsstilsråd. En kartlegging av pasientens livskvalitet kan bidra til å hjelpe klinikeren i å oppdage hvor skoen egentlig trykker.

Referanser

1. WHOQOL-Group. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. The WHOQOL-Group. Psychol Med. 1998;28(3):551-8
2. Cramer JA, Spilker B. Quality of life and pharmacoeconomics, an introduction. Philadelfia, PA: Lippincott-Raven; 1998
3. Fayers PM, Machin D. Quality of life: the assessment, analysis and interpretation of patient reported outcomes. Chichester: Wiley; 2007
4. Kolotkin RL, Meter K, Williams GR. Quality of life and obesity. Obes Rev. 2001;2(4):219-29
5. Fontaine KR, Barovsky I. Obesity and health related quality of life. Obes Rev. 2001;2(3):173-82
6. Sullivan M, Karlsson J, Sjøstrøm L, et al. Why quality of life measures should be used in treatment of patients with obesity. In: Bjørntorp P (ed). International textbook of obesity. Chichester: Wiley; 2001
7. Andersen JR, Karlsen TI, Kolotkin R. Obesity and its Impact upon Quality of Life. In: Mullin G and Matarese L. (eds.) Integrative weight management. Springer; 2014.
8. Chida Y, Steptoe A. Positive psychological well-being and mortality: a quantitative review of prospective observational studies. Psychosom Med. 2008;70(7):741-56
9. DeSalvo KB, Bloser N, Reynolds K, et al. Mortality prediction with a single self-rated health question. A meta-analysis. J Gen Int med. 2006;21(3):267-75
10. Munoz DJ, Lal M, Chen EY, et al. Why patients seek bariatric surgery: a quantitative and qualitative analysis of patient motivation. Obes Surg. 2007;17(11):1487-91
11. Ware JE, Kosinski M, Gandek B. SF-36 health survey: manual and interpretation guide. 2nd edition. Lincoln, RI: QualityMetric Inc; 2000
12. Karlsen TI, Tveitå EK, Natvig GK, et al. Validity of the SF-36 in patients with morbid obesity. Obes Facts 2011;4:346-51
13. Kolotkin RL, Crosby RD, Kosloski KD, et al. Development of a brief measure to assess quality of life in obesity. Obes Res. 2001;9(2):102-11
14. Niero M, Martin M, Finger T, et al. A new approach to multicultural item generation in the development of two obesity specific measures: the Obesity and Weight Loss Quality of Life (OWLQOL) questionnaire and the Weight Related Symptom Measure (WRSM). Clin Ther. 2002;24(4):690-700
15. Fontaine KR, Barofsky I. Obesity and health-related quality of life. Obes Rev 2001;2:173-82.
16. Karlsen TI, Søhagen M, Hjelmesæth J. Predictors of weight loss after an intensive lifestyle intervention program in obese patients: a 1-year prospective cohort study. Health and Quality of Life Outcomes 2013;11:165
17. Gofmann E. Stigma: notes on the management of spoiled identity. New York, NY: Prentice Hall; 1963
18. Staffieri JR. A study of social stereotype of body image in children. J Pers Soc Psychol. 1967;7(1):101-4
19. Cramer P, Steinwert T. Thin is good, fat is bad. How early does it begin? J Appl Dev Psychol. 1998;19:429-51
20. Musher-Eisenman DR, Holub SC, Miller AB, et al. Body size stigmatization in pre-school children: the role of control attributions. J Pediatr Psych. 2004;29(8):613-20
21. Malterud K, Ulriksen K. Obesity, stigma, and responsibilities in health care: A synthesis of qualitative studies. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being. 2011;6(4)
22. Fabricatore AN, Wadden TA. Psychological aspects of obesity. Clin Derm, 2005;22(4):332-7
23. Carr D, Friedman MA. Is Obesity Stigmatizing? Body Weight, Perceived Discrimination, and Psychological Well-Being in the United States. Journal of Health and Social Behavior, 2005;46(3):244-59
24. Hansson LM, Näslund E, Rasmussen F. Perceived discrimination among men and women with normal weight and obesity. A population based study from Sweden. Scandinavian Journal of Public Health. 2010;38(6):587-96
25. Kessler RC, Berglund PA, Wai Tat Chiu AM, et al. The prevalence and correlates of binge eating disorder in the WHO World Mental Health Surveys. Biol Psychiatry. 2013;73(9):904–14.
26. Luppino FL, deWit LM, Bouvy PF, et al. Overweight, Obesity, and Depression. A Systematic Review and Meta-analysis of Longitudinal Studies. Arch Gen Psychiatry. 2010;3(67):220-9
27. Patrick DL, Bushnell DM, Rothman M. Performance of two self-report measures for evaluating obesity and weight loss. Obes Res. 2004;12:48-57.

Referanser figur 2

1. Loge JH, Kaasa S. Short from 36 (SF-36) health survey: normative data from the general Norwegian population. Scand j Soc Med, 1998;26(4):250-8
2. Lund RS, Karlsen TI, Hofsø D, et al. Employment is associated with the healt-related quality of life of morbidly obese persons. Obes Surg. 2011;21:1704-09, n=104.

Jøran Hjelmesæth, temaredaktør.  Senterleder, professor dr.med., Senter for sykelig overvekt i Helse Sør-Øst og seksjon for endokrinologi / ernæring. Sykehuset i Vestfold og Universitetet i Oslo

Indremedisinere er kjent for å være kunnskapsrike, engasjerte og samvittighetsfulle leger som tar pasientene på alvor, og gjør sitt beste for å lindre symptomer eller kurere sykdom. Fedme og fedmens komplikasjoner lærte vi imidlertid lite om i løpet av medisinstudiet og spesialistutdannelsen, og mange kan derfor ha behov for litt voksenopplæring. Dette temanummeret av Indremedisineren inneholder flere interessante og velskrevne artikler om somatiske, etiske og psykososiale aspekter ved behandling av fedme som kan øke kunnskapsnivået og føre til bedre behandling av pasienter som sliter med fedme.

Overvekt og fedme er definert som tilstander med forhøyet kroppsfettmasse og påfølgende økt risiko for vektrelaterte følgesykdommer (1). Kroppsmasseindeks (KMI/BMI) er sterkt positivt korrelert med kroppsfettmasse, og høy BMI er assosiert med hypertensjon, dyslipidemi og ­hyperglykemi (Figur 1). Disse modifiser­bare risikofaktorene for hjerte- og karsykdom forklarte tilsammen over halvparten av døds­fallene i Norge i 2013 (2). Fore­komsten av fedme har økt betydelig de siste tiårene, og omlag en av fem voksne nordmenn har fedme (BMI≥30 kg/m²), mens om lag 100.000 har sykelig overvekt (BMI≥40 kg/m², eller (BMI 35-39,9 kg/m² pluss minst en fedmerelatert følgesykdom) (3, 4). Fedme mangedobler risikoen for flere sykdommer som for eksempel diabetes (Figur 2), og dersom alle var normalvektige ville forekomsten av nyoppstått diabetes mer enn halveres (5, 6).

Mange leger har dessverre fordommer mot pasienter med fedme, og det er vanlig å oppfatte fedme som en selvpåført lidelse forårsaket av ­latskap og lav kognitiv kapasitet. Denne problemstillingen samt stigmatisering, tas opp og diskuteres på en god måte i artiklene til Bjørn Hofmann og Tor-Ivar Karlsen. Livskvalitet er for øvrig et under­vurdert behandlings­mål i all medisinsk behandling, og Karlsen understreker i sin artikkel at lav livskvalitet kan være en sterk motivator for å søke behandling, samt at betydelig vektreduksjon gir klinisk signifikant økt livskvalitet.

De tre hyppigste, og kanskje de mest alvorlige fedmerelaterte følge­sykdommene, diabetes type 2, hypertensjon og obstruktiv søvnapné, er i dette temanummeret godt beskrevet av noen av landets fremste eksperter i sine fagfelt. En viktig fellesnevner for disse sykdommene er at vektreduksjon er helt sentralt i behandlingen, mest for diabetes og obstruktiv søvnapné, men også for hypertensjon. Økende grad av vektreduksjon gir større behandlingsgevinst for alle tre, og intensiv livsstilsintervensjon og kalorirestriksjon er basis for all fedmebehandling. Pasienter som ikke når behandlingsmålet kan tilleggsbehandles med en av de nye vektreduserende medikamentene som nå blir markedsført i Norge, og vektreduserende kirurgi være en god tilleggsbehandling ved sykelig overvekt.

Vektreduksjon er imidlertid ikke så vanskelig, hovedproblemet for de fleste er å stabilisere vekten etterpå. De fleste som har prøvd en slankekur har kjent dette på kroppen, og behandlingssøkende pasienter med sykelig overvekt forteller ofte at de har slanket seg titalls eller til og med hundretalls kilo gjennom livet, men at de hver gang har gått opp i vekt igjen, gjerne forbi sin gamle «matchvekt» . Det er mange grunner til at vektstabilisering er vanskelig. For det første kreves varige endringer i levevaner, men «gammel (u)vane er vond å vende», og psykososiale problemer og livskriser kan gjøre det vanskelig å opprettholde disse. Dernest lever vi et fedmedisponerende samfunn med overflod av energitette og usunne fristelser som kan være vanskelig å motstå. Tilslutt, som om ikke dette er nok, opplever de fleste en ubehagelig og nagende sult, og kroppen nedregulerer dessverre sitt energiforbruk betydelig mer enn hva som kan forventes ut fra vekttapet. Disse biologiske utfordringene diskuteres på en god og forståelig måte av Catia Martins.

Det kan være tilfeldig at fedme er tema nå like før jul med alle de kulinariske fristelsene høytiden bringer med seg, men mange trøster seg kanskje med at «det er viktigere hva man spiser mellom nyttår og jul, enn mellom jul og nyttår». Dette er sannsynligvis en myte, flere studier tyder på at vektøkningen i løpet av en høytid kan være betydelig og varig, spesielt hos de som har overvekt (7,8).

Jeg håper og tror at dette temanummeret kan øke norske indremedisineres forståelse og interesse for behandling av fedme og fedmerelaterte følgesykdommer, og jeg benytter anledningen til å ønske leserne en riktig god jul og et godt nyttår.

Referanser

1. Indremedisin 1 & 2 ISBN 9788241207402. Kåre I. Birkeland, Lars Gullestad, Lars Aabakken. 2017 https://vettviten.no/webbutikk-2/hogskole-og-universitet/978-82-412-0740-2-detalj
2. Knudsen AK, Tollånes MC, Haaland ØA, Kinge JM, Skirbekk V, Vollset SE. Sykdomsbyrde i Norge 2015. Resultater fra Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2015 (GBD 2015), Folkehelseinstituttet. Rapport Mai 2017. ISBN (elektronisk): 978-82-8082-840-8. Tilgjengelig på www.fhi.no
3. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014 Aug 30;384(9945):766-81. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8. Epub 2014 May 29. Erratum in: Lancet. 2014 Aug 30;384(9945):746.
4. Midthjell K, Lee CMY, Langhammer A, Krokstad S, Holmen TL, Hveem K, et al. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clinical Obesity. 2013;3(1-2):12-20.
5. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1-253.
6. Flegal KM, Panagiotou OA, Graubard BI. Estimating population attributable fractions to quantify the health burden of obesity. Ann Epidemiol. 2015 Mar;25(3):201-7. doi: 10.1016/j.annepidem.2014.11.010. Epub 2014 Nov 13. Review.
7. Schoeller DA. The effect of holiday weight gain on body weight. Physiol Behav. 2014 Jul;134:66-9. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.03.018.
8. Helander EE, Wansink B, Chieh A. Weight Gain over the Holidays in Three Countries. N Engl J Med. 2016 Sep 22;375(12):1200-2. doi: 10.1056/NEJMc1602012.

Bjørn Hofmann, Institutt for helsevitenskap ved Norges Teknisk-Naturvitenskaplige Universitet (NTNU), Gjøvik og Senter for medisinsk etikk ved Universitetet i Oslo

Fedme defineres som et stort og voksende helseproblem, og en rekke tiltak er iverksatt for å forebygge og behandle fedme. Der slik behandling bedrer helsen til individer og befolkningen, er det et gode, men slik behandling gir også en rekke etiske utfordringer. Dennte artikkelen gir en kort oversikt over det etiske landskapet knyttet til behandling av fedme.

Innledning

Fedme er identifisert som et stort og voksende helseproblem. Enkelte har definert det som en epidemi (1-4).

Behandling av fedme reiser en rekke vitenskaplige og etiske utfordringer. Er fedme en sykdom? Er det en mental eller en biomedisinsk tilstand? Hvordan skal fedme behandles? Er de ulike behandlingsformer mer til nytte enn til skade for personer med fedme? Forsterker all oppmerksomhet om fedme problemet?

Jeg vil starte med det moralsk relevante spørsmålet om fedme er en sykdom. Artikkelen baserer seg på egne og andres arbeider (5-10), samt på ulike kunnskapsoppsummeringer (11-19).

Er fedme en sykdom?

Selv om det er bred enighet om at fedme er et helseproblem, og en rekke tiltak er satt i verk for å forhindre og behandle tilstanden, er det ikke klart hva fedme er, som fenomen. Det er for eksempel en ­betydelig uenighet om vi står overfor en reell epidemi (20-25), eller om dette er et sosialt konstruert ­fenomen. Dersom fedme er resultat av sosiale idealer, moralsk fordømmelse eller helsisme (helse-ideologi), er det et moralsk problem. Da stempler og medikaliserer vi friske mennesker for å tilpasse dem til samfunnets normer.

Uavhengig av påstander om at fedme er utslag av livsstil, er det bred enighet om at fedme øker risikoen for en rekke sykdommer. Men det at noe er en sykdomsrisiko, gjør det ikke til sykdom som sådan (26). Prioriteringsmessig, og altså etisk, kan det argumenteres for at risiko for sykdom har lavere prioritet enn manifest sykdom. Vårt ansvar overfor en person som har fått lungekreft og lider er større enn overfor en frisk person som røyker. På den annen side, kan det hevdes at dersom vi klarer å unngå at tilstanden oppstår, unngår vi lidelse.

Selv om det fortsatt er omdiskutert hvorvidt fedme er en sykdom, behandles både overvekt og fedme i dag likevel i stor grad som sykdom. Det skyldes blant annet at folk føler seg plaget og søker hjelp, at man har midler for å behandle tilstanden (27), at man tilbyr behandling og at ­behandling kan hjelpe mot samsykdom/komorbiditet (slik diabetes type 2). Det at fedme defineres som ­sykdom, har noen klare fordeler: Det gir rett til oppmerksomhet og ­behandling og kan lede til sykemelding. I tillegg gir det at noe oppfattes som sykdom en forklaring på situasjonen («jeg har en sykdom») og kan fjerne moralsk klander­verdighet («det er ikke min skyld, det er sykdommen»). Samtidig har fedme lav sosial status (28, 29) og knyttes lett til moralsk status (selvforskyldthet) og viljessvakhet (20, 21, 30, 31).

Hvorvidt fedme oppfattes som sykdom har derfor moralske følger, og jeg har andre steder argumentert for at dersom fedme er en sykdom, bør det oppfattes som en sosialt definert sykdom (32).

Stigmatisering og diskriminering

Det er godt dokumentert at fedme kan være stigmatiserende (33-39). Det er moralsk utfordrende at mennesker føler at de er mindre verdt på grunn av sin kropp. I tillegg vet vi at også helsepersonell har fordommer eller bidrar til stigmatisering av mennesker med fedme (40-44). Det er et problem for de som opplever dette, og det er et profesjonsetisk problem for helsepersonell.

Det er også dokumentert at personer med fedme opplever at de dis­krimineres i samfunnet (45-47). Slik diskriminering (samt eksisterende kropps- og sunnhetsidealer) kan påvirke folks syn på seg selv og deres valg.

Det er derfor viktig at helsepersonell er bevisst på problemer knyttet til stigmatisering og diskriminering som personer med fedme opplever. Samtidig er det særdeles viktig at helsepersonell ikke bidrar til dette, men møter personer med

fedme på en åpen og fordomsfri måte.

Årsakens moral

På samme måte som sykdomsstatusen synes uavklart, er årsaksforholdene ikke klarlagt. Det kan være mange årsaker og grunner til at mennesker utvikler fedme. Inntil vi vet mer, kan det derfor være moralsk problematisk å feste seg ved én årsaksforklaring. Å fedmeoperere en person der fedmen kan skyldes psykiske problemer, eller overgrep i barndommen, uten også ta tak i disse problemene kan være, moralsk ­betenkelig. Det samme gjelder dersom man sverger til kognitiv terapi i tilfeller der tilstanden har klare biomedisinske årsaker. I begge tilfeller utfordres det nytteetiske velgjørenhetsprinsippet (det vil si plikten til å avveie nytte mot risiko).

Etiske aspekter ved behandling av fedme

Det finnes mange ulike tiltak for å forebygge og behandle fedme. Flere reiser spesielle utfordringer som er særegne for de enkelte tiltak. Eksempelvis kan fedmekirurgi utfordre ikke-skade-prinsippet og det tradisjonelle skillet mellom behandling og forbedring dersom man oppfatter inngrepet som en endring av et friskt og velfungerende organer. Tilsvarende er det spesielle ­utfordringer knyttet til behandling av barn. Plassen tillater ikke at jeg går inn på alle slike særegne utfordringer her. Jeg må derfor nøye meg med kort å nevne utfordringer som er ­felles for de ulike behandlingsformene:

Velgjørenhets- og ikke skade prinsippet

Igjen er det viktig å understreke at behandling av fedme har et moralsk aktverdig mål: Å hjelpe mennesker. Fedmebehandling er derfor et betydelig gode, der hvor målet (helse) nås. Siden effekten og risikoen ved ulike behandlingsformer er ­usikker, særlig på lang sikt, kan det gi faglige, kunnskapsmessige og etiske utfordringer, blant annet med å vurdere når nytten overstiger risikoen i det enkelte tilfellet (48). Det er derfor utfordrende å sikre at velgjørenhetsprinsippet overholdes. Siden enkelte behandlingsformer også kan ha uønskede bivirkninger, og siden for eksempel kirurgi modifiserer et ellers friskt organ, er også ikke-skade-prinsippet relevant.

Informasjon, gyldig samtykke og selvbestemmelse

Dette forsterker også en annen utfordring: Å informere på en god måte, slik at personen kan ta et selvstendig valg. Dette er aldri enkelt når kunnskapsgrunnlaget er usikkert, når den faglige erfaringen til helsepersonell varierer eller når folk har ulike preferanser og verdier. Det som kan gjøre det ekstra vanskelig, er psykiske utfordringer hos den enkelte, press fra omgivelsene, diskriminering og stigmatisering.

God informasjon er en forutsetning for å forstå hvilke muligheter man har og hva helsetiltakene omfatter, blant annet med hensyn på bivirkninger, endret livsstil og medikamenter. Forståelse er altså en forutsetning for et gyldig samtykke, som igjen er et vilkår for helsehjelp (se for eksempel pasient- og brukerrettighetsloven §4-1). Andre forutsetninger for et gyldig samtykke er beslutningsevne (samtykkekompetanse) og frivillighet. Å vurdere beslutningsevne kan være utfordrende ved psykisk sykdom, som kan forekomme sammen med og være nært knyttet til fedme (49-51). Tilsvarende kan det være vanskelig å vurdere frivillighet der personen er under sterk påvirkning fra andre (familie, venner eller samfunn). Hvis forutsetningene for samtykke ikke er tilstede, undergraves vilkårene for selvbestemmelse.

Disse forholdene henger derfor sammen. Informasjon er, sammen med frivillighet og samtykke­kompetanse, vilkår for at personen kan gi et reelt informert samtykke til behandling, og samtykke er en etisk regel under selvbestemmelses­prinsippet (autonomi). Enkelte opplever også at deres anerkjennelse og selvbestemmelse øker ved vellykket fedmebehandling, mens andre kan oppleve at selvfølelsen (og livskvaliteten) blir enda dårligere, dersom man ikke lykkes (48).

Retten til privatliv

Fedme og overvekt er dessuten knyttet til sosiale og kulturelle ritualer, og å spise mat tilhører privatsfæren. Retten til privatliv er en sentral rettighet i vestlige samfunn. Flere behandlingsformer forsøker å endre folks spisevaner og derved deres dagligliv. Mens dette legitimeres gjennom samtykke på individnivå, er det viktig å informere folk om at man trer inn på deres enemerker, og at man er oppmerksom på deres rett til privatliv. Det kan også gjøres gjennom veiledning av personer som er meddelsomme om sin behandling på internett.

Likhet og rettferdighet

I mange land er det påvist forskjeller i hvilke deler av befolkningen fedme forekommer og hvem som har tilgang til behandling. Dette er ulikt fordelt mellom barn og unge (52), og de med lav sosio-økonomisk status og minoritetsgrupper rammes og behandles ulikt (53-56). Det har også vært reist kritikk av at denne gruppen har fått liten oppmerksomhet sett i forhold til de helseproblemene fedme representerer. Behandling av fedme kan derved utfordre viktige prinsipper, slik som likhet og rettferdighet.

Interessekonflikter

Når det gjelder behandling av fedme, forekommer også interessekonflikter. Ulike profesjoner og spesialiteter tilbyr behandling av fedme, og det kan forekomme konflikter mellom disse om hvem som kan tilby «best behandling» eller hvem som «eier pasienten». Hvorvidt fedme er «en metabolsk sykdom», «et atferds­problem», eller «en genetisk betinget tilstand» er faglige spørsmål med moralske implikasjoner, se også ovenfor om kausalitet. Potensielle interessekonflikter kan vi også se i markedsføringen av fedme­behandlinger, der visse behandlings­valg presenteres på en lite balansert måte (9). I den grad faglige eller økonomiske interesser gjør seg gjeldende for tilbud og anbefalinger om valg av behandling, er dette moralsk utfordrende.

Ansvarlighet

Som jeg har vært inne på, er det et moralsk relevant problem dersom personer blir gjort ansvarlige og moralsk fordømt for fedme (57, 58). På den annen side, kan det være utfordrende å se på fedmebehandling som en «quick fix» som ignorerer individets delaktighet. Utbyttet av alle former for behandling for fedme synes i dag i stor grad å være avhengig av personens engasjement og deltagelse. Å finne en god balansegang, der man unngår moralsk fordømmelse på den ene siden og under­kjennelse av betydningen av personlig delaktighet på den annen side, kan være moralsk utfordrende. Spørsmålet om ansvarlighet kan være særlig utfordrende ved fedmebehandling av barn, der foreldrene både er foresatt og kan ha skyldfølelse for situasjonen.

Oppsummering

Behandling for fedme kan altså utfordre flere etiske verdier og prinsipper, slik som:

• Velgjørenhet: Det kan være vanskelig å balansere nytte og risiko, ikke minst som følge av usikker kunnskap
• Ikke-skade: Enkelte behandlingsformer kan ha uønskede bi-effekter
• Rettferdighet: Der fedme forekommer og behandles ulikt, kan det true rettferdighet. Det kan også uforholdsmessig bruk av ressurser på denne gruppen.
• Autonomi: Forståelse av tilstand og behandling, frivillighet og samtykke­kompetanse (for eksempel ved psykisk sykdom) er forutsetninger for reelt og gyldig samtykke og for selvbestemmelse. Å ivareta selvbestemmelsen er særlig utfordrende ved tiltak overfor barn og unge.
• Retten til privatliv: Spisevaner og livsstil tilhører privatlivet og intervensjoner i dette krever særlig forsiktighet.
• Ansvarlighet:  Balansen mellom aktiv deltagelse og å gjøre folk skyldtynget er utfordrende.
• Verdighet: Stigmatisering og diskriminering av personer med overvekt og fedme er en utfordring for den enkelte og for samfunnet.

I tillegg har vi sett at spørsmålet om hvorvidt fedme er sykdom og hva som er årsaken, har moralsk betydning. Fedme er et komplekst fenomen, som skaper vanskelige valg og der det er langt mellom enkle løsninger.

Rett nivå på tiltaket mot fedme synes viktig. Å forsøke å behandle et sosialt fenomen bio­medisinsk kan være like uheldig som det ­motsatte. Det samme gjelder forsøk på å ­behandle et kollektivt problem på individnivå. Mens det på overordnet nivå kan være en utfordring å unngå å bidra til problematisering av vekt ved å forsøke å behandle det, kan det på individuelt nivå være vanskelig å veilede og vurdere hva som er best for den enkelte i den bestemte situasjonen som vedkommende er i.

Referanser

1. Alderman J, Smith JA, Fried EJ, Daynard RA. Application of law to the childhood obesity epidemic. Journal of Law, Medicine and Ethics. 2007;35(1):90-112.
2. Calzada PJ, Anderson-Worts P. The obesity epidemic: are minority individuals equally affected? Primary Care; Clinics in Office Practice. 2009;36(2):307-17.
3. Starky S. The obesity epidemic in Canada. Ottawa ON: Library of Parliament; 2005. Report No.: PRB 05-11E.
4. Dietz WH, Bland MG, Gortmaker SL, Molloy M, Schmid TL. Policy tools for the childhood obesity epidemic. JLaw MedEthics. 2002;30(3 Suppl):83-7.
5. Hofmann B. Stuck in the middle: the many moral ­challenges with bariatric surgery. American Journal of Bioethics. 2010;10(12):3-11.
6. Hofmann B. Ethical aspects of bariatric treatment of adult obesity. Alberta: Institute of Health Economics; 2011.
7. Hofmann B. Parachutes for diabetes: Bariatric surgery beyond evidence? Diabetes research and clinical practice. 2012.
8. Hofmann B. Bariatric surgery for obese children and ­adolescents: a review of the moral challenges. BMC medical ethics. 2013;14:18.
9. Groven KS, Hofmann B. «Kan slankeoperasjon være noe for deg?» : en studie av hvordan private klinikker informerer om fedmekirurgi. Fysioterapeuten. 2015;82(4):16-21.
10. Hofmann B. Etiske aspekter ved fedmebehandling av barn og unge Tilleggsrapport til rapporten Effekt av tiltak for barn og unge med overvekt og fedme, Folkehelse­instituttet 2016. Rapport. Folkehelseinstituttet; 2016.
11. Giske L, Lauvrak V, Elvsaas I-KØ, Hofmann B, Håvelsrud K, Vang VJ, et al. Langtidseffekter etter fedmekirurgi. Vitenskapelig artikkel. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten; 2014.
12. Wang H, Hofmann B, Høymork SC. Kirurgisk behandling ved fedme. Vitenskapelig artikkel. Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten; 2014. Report No.: 978-82-8121-882-6 978-90-5130-810-5.
13. Ata RN, Thompson JK. Weight bias in the media: A review of recent research. Obesity Facts. 2010;3(1):41-6.
14. Brown I. Nurses’ attitudes towards adult patients who are obese: literature review. Journal of Advanced Nursing. 2006;53(2):221-32.
15. Cassie S, Menezes C, Birch DW, Shi X, Karmali S. Effect of preoperative weight loss in bariatric surgical patients: a systematic review. Surgery for obesity and related ­diseases : official journal of the American Society for Bariatric Surgery. 2011;7(6):760-7; discussion 7.
16. Puzziferri N, Roshek TB, 3rd, Mayo HG, Gallagher R, Belle SH, Livingston EH. Long-term follow-up after bariatric surgery: a systematic review. Jama. 2014;312(9):934-42.
17. Shrewsbury VA, Steinbeck KS, Torvaldsen S, Baur LA. The role of parents in pre-adolescent and adolescent overweight and obesity treatment: a systematic review of clinical recommendations. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity. 2011;12(10):759-69.
18. Wimmelmann CL, Dela F, Mortensen EL. Psychological predictors of weight loss after bariatric surgery: a review of the recent research. Obesity research & clinical ­practice. 2014;8(4):e299-313.
19. Kahrass H, Strech D, Mertz M. Ethical issues in obesity prevention for school children: a systematic qualitative review. International Journal of Public Health. 2017:1-8.
20. de Vries J. The obesity epidemic: medical and ethical considerations. Science and engineering ethics. 2007;13(1):55-67.
21. Gard M, Wright J. The obesity epidemic: science, morality and ideology. London Eng: Routledge; 2005.
22. Garrett JR, McNolty LA. Bariatric surgery and the social character of the obesity epidemic. AmJBioeth. 2010;10(12):20-2.
23. Oliver JE. The politics of pathology: how obesity became an epidemic disease. Perspectives in Biology and ­Medicine. 2006;49(4):611-27.
24. Patterson M, Johnston J. Theorizing the obesity epidemic: Health crisis, moral panic and emerging hybrids. Social Theory & Health. 2012;10(3):265-91.
25. Campos P, Saguy A, Ernsberger P, Oliver E, Gaesser G. The epidemiology of overweight and obesity: public health crisis or moral panic. International Journal of ­Epidemiology. 2006;35:55-60.
26. Schwartz PH. Risk and disease. Perspectives in biology and medicine. 2008;51(3):320-34.
27. Hofmann B. The technological invention of disease. Medical humanities. 2001;27(1):10-9.
28. McLaren L. Socioeconomic status and obesity. ­Epidemiologic Reviews. 2007;29:29-48.
29. Wadden TA, Sarwer DB, Fabrica, Jones L, Stack R, ­Williams NS. Psychosocial and behavioral status of ­patients undergoing bariatric surgery: what to expect ­before and after surgery. Medical Clinics of North ­America. 2007;91(3):451-69.
30. Wray S, Deery R. The medicalization of body size and women’s healthcare. Health care for women international. 2008;29(3):227-43.
31. Mackenzie R. Don’t let them eat cake! A view from across the pond. American Journal of Bioethics. 2010;10(12):16-8.
32. Hofmann B. Obesity as a Socially Defined Disease: Philosophical Considerations and Implications for Policy and Care. Health Care Analysis. 2016;24(1):86-100.
33. DeJoy SB, Bittner K. Obesity stigma as a determinant of poor birth outcomes in women with high BMI: A conceptual framework. Maternal and child health journal. 2015;19(4):693-9.
34. Goldberg DS. What kind of people: obesity stigma and inequities. The American journal of medicine. 2011;124(8):788.
35. Goldberg DS. Fatness, Medicalization, and Stigma: On the Need to Do Better. Narrative inquiry in bioethics. 2014;4(2):117-23.
36. Goldberg DS, Puhl RM. Obesity stigma: A failed and ethically dubious strategy. Hastings Center Report. 2013;43(3):5-6.
37. Hansson LM, Rasmussen F. Association between ­perceived health care stigmatization and BMI change. Obes Facts. 2014;7(3):211-20.
38. Hoyt CL, Burnette JL, Auster-Gussman L, Blodorn A, ­Major B. The Obesity Stigma Asymmetry Model: The Indirect and Divergent Effects of Blame and Changeability Beliefs on Antifat Prejudice. Stigma and Health. 2016.
39. Puhl RM, Heuer CA. The stigma of obesity: a review and update. Obesity. 2009;17(5):941-64.
40. Malterud K, Ulriksen K. Obesity, stigma, and responsibility in health care: A synthesis of qualitative studies. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being. 2011;6(4):10.3402/qhw.v6i4.8404.
41. King LA, Loss JHM, Wilkenfeld RL, Pagnini DL, Booth ML, Booth SL. Australian GPs’ perceptions about child and adolescent overweight and obesity: The weight of opinion study. British Journal of General Practice. 2007;57(535):124-9.
42. Thornton W, Dhorajiwala T, Bose-Haider B, Puttha R. ­Questionnaire survey looking at current practice, satisfaction and barriers faced by primary and secondary care health professionals involved in managing children with obesity. Archives of Disease in Childhood. 2010;­Conference: Royal College of Paediatrics and Child Health Annual Conference, RCPCH 2010 Coventry United Kingdom. Conference Start: 20100420 Conference End: 20100422. Conference Publication:(var.pagings):A51.
43. Kaminsky J, Gadaleta D. A study of discrimination within the medical community as viewed by obese patients. Obesity Surgery. 2002;12(1):14-8.
44. Sabin JA, Marini M, Nosek BA. Implicit and explicit anti-fat bias among a large sample of medical doctors by BMI, race/ethnicity and gender. PloS one. 2012;7(11):e48448.
45. Hansson LM, Naslund E, Rasmussen F. Perceived discrimination among men and women with normal weight and obesity. A population-based study from Sweden. Scandinavian journal of public health. 2010;38(6):587-96.
46. O’Brien KS, Latner JD, Ebneter D, Hunter JA. Obesity discrimination: the role of physical appearance, personal ideology, and anti-fat prejudice. Int J Obes (Lond). 2013;37(3):455-60.
47. Puhl R, Brownell KD. Bias, discrimination and obesity. Obesity Research. 2001;9(12):788-805.
48. Groven KS, Raheim M, Engelsrud G. «My quality of life is worse compared to my earlier life»: living with chronic ­problems after weight loss surgery. International Journal of Qualitative Studies on Health and Wellbeing. 2010;5:5553.
49. Berdah C. Obesity and psychiatric disorders. Annales Medico-Psychologiques. 2010;168(3):184-90.
50. Roski CH. Psychiatric symptoms among prospective bariatric surgery patients: rates of prevalence and their relation to social desirability, pursuit of surgery, and follow-up attendance. Obesity Surgery. 2005;15:677-83.
51. Yen YC, Huang CK, Tai CM. Psychiatric aspects of ­bariatric surgery. Current opinion in psychiatry. 2014;27(5):374-9.
52. Sundblom E, Petzold M, Rasmussen F, Callmer E, Lissner L. Childhood overweight and obesity prevalences levelling off in Stockholm but socioeconomic differences persist. International Journal of ObesityVol32(10), Oct 2008, pp1525-1530. 2008(10):Oct-1530.
53. Ogden C, Carroll M, Kit B, Flegal K. Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents, 1999-2010. JAMA. 2012;307(5):483-90.
54. Beydoun MA, Wang Y. Socio-demographic disparities in distribution shifts over time in various adiposity measures among American children and adolescents: What changes in prevalence rates could not reveal. International Journal of Pediatric ObesityVol6(1), Feb 2011, pp21-35. 2011(1):Feb-35.
55. Dixon B, Pena MM, Taveras EM. Lifecourse approach to racial/ethnic disparities in childhood obesity. Advances in Nutrition. 2012;3(1):73-82.
56. Martinson ML, McLanahan S, Brooks-Gunn J. Race/ethnic and nativity disparities in child overweight in the United States and England. Annals of the American ­Academy of Political and Social ScienceVol643(1), Sep 2012, pp219-238. 2012(1):Sep-238.
57. Brownell KD, Kersh R, Ludwig DS, Post RC, Puhl RM, Schwartz MB, et al. Personal responsibility and obesity: a constructive approach to a controversial issue. Health Affairs. 2010;29(3):379-87.
58. Feiring E. Lifestyle, responsibility and justice. Journal of Medical Ethics. 2008;34(1):33-6.

Håkon Ihle-Hansen og Guri Hagberg, lege i spesialisering og Phd-Stipendiat, Medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken HF, og Hege Ihle-Hansen, overlege, Seksjon for hjerneslag, Geriatrisk avdeling, OUS Ullevål.

I desember 2017 kom den reviderte Nasjonale retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag (1). I januar 2018 kom de nye American Heart/American Stroke Association (AHA) guidelines for akutt utredning og behandling av hjerneslag (2). Pakkeforløp hjerneslag vil innføres nå i februar 2018 (3). Små endringer i indikasjon og dosering må uansett ikke komme i veien for det viktigste – akuttbehandling med tidskrav!  Alle må kunne gjenkjenne bortfall av funksjon som mulig symptom på hjerneslag og ringe 113. Her gis en kort og praktisk rettet oppsummering av viktige endringer og ny kunnskap.

Bakgrunn

Den nye retningslinjen er en revisjon fra den første som kom i 2010 . Etter mandat fra helsedirektoratet i 2014 ble det opprettet tre arbeidsgrupper som skulle se på de ulike områdene akuttbehandling, sekundærforebyggende behandling og rehabilitering.  Arbeidsgruppene leverte sine utkast våren 2017, og retningslinjen var til høring høsten 2017. Den nye retningslinjen er en «slankere» utgave med 150 anbefalinger, mot 430 fra forrige versjon.  27 temaer har vært gjenstand for revisjon med GRADE metodikk (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), da det her forelå antatt ny kunnskap eller nye kliniske studier. De øvrige anbefalinger er beholdt uforandret, tatt vekk eller forkortet fra 2010, men har ikke vært endret eller gjennom nye systematiske litteratursøk. Retningslinjen finnes nå kun elektronisk, og er lett tilgjengelig. Ønsker man å se forskningsgrunnlaget, begrunnelsen eller hvordan man praktisk gjennomfører anbefalingen, finnes egne faner under hver anbefaling. Alle anbefalinger som er gjennomgått en GRADE-prosess er merket sterke eller svake. Ved sterke anbefalinger brukes begrepene «bør» og «det anbefales», ved svake «kan» og «det foreslås».

Et pakkeforløp er et standardisert pasientforløp med tidskrav som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende, samt ansvarsplassering og forløpstider. Det skal forhindre uønskede tidsavbrudd og sikre rett behandling og utredning til rett tid og sted.

• Fase 1 av pakkeforløpet omhandler tiden fra debut til utskrivelse fra slagenhenten, og inneholder konkrete mål for tid og hvordan dette skal registreres.
• Fase 2 omhandler videre rehabilitering og vil jobbes videre med i løpet av 2018.

Sykehus og prehospital tjeneste må, der det er nødvendig, omorganiseres slik at disse målene kan nåes. Alle sykehus som utreder og behandler hjerneslag bør ha en forløpskoordinator som har tett og løpende kontakt med pasient og involverte instanser.

”Tid er hjerne” – betydningen av organisering

Trombolyse anbefales ved hjerneinfarkt inntil 4½ timer etter symptomdebut. Tall fra norsk hjerneslagsregister 2016 viser at andelen av pasienter som innlegges innen 4 timer varierer fra 18-70 %; avhengig av region (4).  Forbedret prehospital organisering og informasjonskampanjer rettet mot befolkningen er nødvendig for å bedre dette. Pakkeforløp hjerneslag har følgende som mål:

• 50 % av pasienter med symptomer på akutt hjerneslag bør ha kontaktet AMK innen 15 min,
• 50 % bør være innlagt innen 4 timer fra symptomdebut,
• 80 % av pasientene som ankommer sykehuset innen 4 timer etter symptomdebut, bør ha bildeundersøkelse innen 15 minutter og
• 60 % av pasientene som skal få trombolyse, bør få start av trombolysebehandling innen 40 minutter.

For å nå disse målene er det blant annet presisert i nasjonal veileder at alle varslinger ved mistanke om akutt hjerneslag skal gå direkte til AMK eller medisinsk nødtelefon. Alle sykehus som behandler pasienter med hjerneslag bør ha prehospital varsling, trombolysealarm og et trombolyseteam som står klart når pasienten ankommer. For å kunne nå disse målene er også plassering av CT maskin i akuttmottaket en sannsynlig konsekvens.

Akutt diagnostikk av pasienter med mistanke om hjerneslag

For raskest mulig å avklare om pasienten er aktuell for trombolyse eller trombektomi, må det gjennomføres akutt bildeundersøkelser av hodet. Den nye anbefalingen stiller krav til døgnkontinuerlig CT-beredskap (24/7) for sykehus som håndterer pasienter med mistenkt hjerneslag. Pasientene bør umiddelbart undersøkes med CT/ MR for å utelukke blødning og CT-angiografi for eventuelle synlige blodpropper/ aneurismer.

Anbefalingen om at pasienter med mistanke om både hjerneblødning og -infarkt bør få angiografi i akuttfasen medfører økt belastning og behov for økt samarbeid med radiologisk avdeling.

I tillegg må man kartlegge eventuelle kontraindikasjoner mot trombolyse.

Før trombolyse, stilles det nå kun krav til kontroll av glukosenivå samt blodtrykk, med mindre pasienten bruker antikoagulasjon. Ved bruk av Marevan skal også INR sjekkes. Trombocytt antall under 100 000 er ikke lenger omtalt som en absolutt kontraindikasjon, da det er svært sjelden. Denne presiseringen åpner opp for trombolyse også prehospitalt, noe som kan bidra til kortere door-to-needle time hos selekterte pasienter.

I de nye retningslinjene går man bort fra å skille mellom absolutte og relative kontraindikasjoner. Den viktigste endringen er at man bør avstå fra trombolyse hvis inntak av nyere perorale antikoagulasjons midler (NOAK) siste 48 timer, noe som er en innskjerping fra tidligere praksis. Terapisvikt på antikoagulasjon forekommer, og introduksjon av antidot mot NOAK/direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) åpner opp muligheten for reversering av antikoagulasjonseffekten etterfulgt av trombolyse-behandling. Foreløpig er det lite erfaring og dokumentasjon på området, og det er derfor ikke inkludert i anbefalingen. Pasienter på antikoagulasjon er potensielle kandidater for trombektomi, og skal utføre CT angiografi ved kontraindikasjon for trombolyse.

Andre vesentlige kontraindikasjoner er vist i Tabell 1. Listen er ikke uttømmende.

Akutt behandling av hjerneinfarkt

Trombolyse

Tidsvinduet for trombolyse er som tidligere 4 ½ timer fra symptomdebut, med best effekt tidlig i forløpet for deretter gradvis avtagende. De ulike kontraindikasjonene veier derfor tyngre, jo lengre ut i tidsvinduet man kommer.  Det er ikke lenger noen øvre aldersgrense for trombolyse, da det er dokumentert god effekt og sikkerhet også blant de eldste. Det ble i Norge nylig gjennomført en multisenterstudie, NOR-TEST, som viste at tenecteplase (Metalyse) er likeverdig alteplase (Actilyse) ved bruk hos pasienter med hjerneinfarkt (5). Metalyse gis som engangsdose (bolus) og er derfor lettere å administrere. I de nye AHA-guidelines har studien ført til en ny anbefaling der Metalyse kan vurderes som et alternativ til pasienter med mindre nevrologiske utfall og uten okklusjon av store hjernearterier. I Norge kan Metalyse foreløpig kun gis i studiesammenheng, NOR-TESTex.

Trombektomi

Trombektomi anbefales så raskt som mulig, og senest innen 6 timer, hos pasienter med hjerneinfarkt som skyldes okklusjon av store hjernearterier i fremre kretsløp (karotis-kretsløpet). Effekten er som ved trombolyse sterkt tidsavhengig, med number needed to treat (NNT) < 4 ved intervensjon innen 3 timer mot NNT 15 innen 6 timer. I studiene som ligger til grunn for anbefalingene har pasientene fått både trombolyse og trombektomi (6-11) .

Når det gjelder tidsvindu for det bakre kretsløpet (vertebralis- kretsløpet), har man ikke kunnet angi noen eksakt tid. Basert på denne anbefalingen vil 500-700 pasienter per år være aktuell for trombektomi i Norge.

Det siste året har det imidlertid kommet to studier som åpner for et mye lengre tidsvindu for trombektomi: DAWN- studien viste at pasienter med akutt hjerneinfarkt med okklusjon av store hjernearterier, og som hadde mismatch/mangel på samsvar mellom utfall og infarktvolum målt på CT, hadde effekt av trombektomi opptil 24 timer etter symptomdebut sammenlignet med standard behandling (12). Det samsvarer med hva man fant i DEFUSE 3-studien, der man inkluderte pasienter 6-16 timer etter symptomdebut og som samtidig hadde en mismatch på CT perfusjon (13).  Dette har medført at det i AHA sine retningslinjer åpnes opp for trombektomi opptil 24 timer fra symptomdebut dersom inklusjonskriteriene og seleksjonskriteriene er oppfylt.  For Norges del vil dette kunne føre til at en betydelig økt andel pasienter blir aktuelle for trombektomi, men seleksjonen må foregå på et senter med avansert nevroradiologi.  I praksis betyr dette at vår nye nasjonale veileder allerede nå ikke er utfyllende, og at man må tenke på at alle pasienter med akutt hjerneinfarkt siste døgn og påvist okklusjon av store hjernearterier potensielt kan være kandidat for trombektomi.

Figur 1. Proksimal media okklusjon venstre side.

Slagenhet og observasjon

All slagbehandling utgår fra en «slagenhet». En slagenhet er definert som en enhet med faste senger tilegnet pasienter med hjerneslag som er bemannet av tverrfaglig spesialopplært personell med spesialkunnskap om hjerneslag. En slagenhet har vist seg som svært effektiv, med en betydelig høyere overlevelse og funksjon hos slagpasientene sammenlignet med innleggelse på en vanlig sengepost (14). På en slagenhet skal pasienten observeres, stabiliseres, behandles og utredes etter et standardisert program.

Det foreslås i nasjonal veileder at pasienter med akutt hjerneinfarkt får kontinuerlig monitorering av hjerterytme, blodtrykk og oksygenmetning de første døgnene etter symptomdebut, lengre ved ustabile pasienter. Væskebalansen, temperatur og blodsukkerkonsentrasjon bør også overvåkes og eventuelt korrigeres. Ved hjerneinfarkt bør ikke blodtrykket senkes i akuttfase hvis ikke verdiene er meget høye (≥220/120 mmHg). Står pasienten på antihypertensiva ved innleggelse, foreligger det ingen klare anbefalinger om denne skal kontinueres eller pauseres de første dagene.

Det har kommet flere studier de senere år som ser på når pasientene skal mobiliseres. Det er nå en sterk anbefaling om at pasienter med lette slag, National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) 0-5, og med stabile symptomer og blodtrykk, kan mobiliseres i løpet av det første døgnet. Hos pasienter med NIHSS > 5 og stabilt blodtrykk bør første mobilisering først gjennomføres fra 24-48 timer, ustabile pasienter noe senere.

Utvidet diagnostikk

For å kunne tilby pasienten optimal sekundærforebyggende behandling, er det viktig å utrede hjerneslagets etiologi. Ved hjerneinfarkt bør kontrollundersøkelse av hjernen gjennomføres minst én gang for vurdering av skadeomfang. MR gir oftest mer informasjon enn CT, og foretrekkes ved usikker diagnose, derunder TIA. Ultralyd halskar, bør gjøres hos pasienter med hjerneslag/TIA innen 1-2 døgn, også hos de med gjennomført angiografi. Ved mistanke om kardial emboli bør pasienten undersøkes med ekkokardiografi. Særlig bør ekkokardiografi vurderes hos de yngre, de med hjerteventil, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, hjertesvikt eller infarkter i flere kargebet. Det anbefales prolongert hjerterytmeovervåkning i minst 24 timer med tanke på udiagnostisert underliggende arytmi (atrieflimmer/flutter). I ASA-retningslinjene anbefales minst 24 timers monitorering fra innleggelsestidspunkt.

Sekundærforebyggende behandling

Pasienter med hjerneinfarkt skal behandles med platehemmer så fremt det ikke foreligger indikasjon for antikoagulasjonsbehandling (kardial årsak). Nytt er at klopidogrel (Plavix) er sidestilt førstevalg sammen med kombinasjonen ASA/dipyradamol (15). Hvis det er gitt trombolyse, skal platehemmende behandling først startes etter 24 timer, og etter at blødning på CT-kontroll er utelukket. Pasienter med hjerneinfarkt og samtidig atrieflimmer skal behandles med ASA initialt, og senere gå over til antikoagulasjonsbehandling. Ved lette slag kan antikoagulasjonsbehandling startes opp etter 1-3 dager, mens ved mer omfattende slag bør det gå 5-10 dager.

Antihypertensiva er indisert hvis blodtrykket er >140/90 mmHg og kolesterolsenkende hvis LDL >2.0. Hos de med uttalt forhøyet kardiovaskulær risikoprofil tilstrebes LDL <1.8. For øvrig rådes det til livstils intervensjon med blant annet røykestopp og fysisk aktivitet. Erfaring tilsier at man kan starte fysisk trening i løpet av første uke etter et hjerneslag for deretter gradvis å øke intensitet og mengde tilpasset den enkeltes kondisjon og funksjonsnivå. Alle pasienter med hjerneslag bør tilbys kontroll etter tre måneder på slagpoliklinikk.

Referanseliste

1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag. 2017
2. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2018
3. Helsedirektoratet. Pakkeforløp hjerneslag. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag-pakkeforlop-fase-1. 2017
4. Hild Fjærtoft BI, Birgitte Mørch, Ailan Phan, Randi Skogseth-Stephani, Torunn Varmdal. Årsrapport norsk hjerneslagregister 2016. https://stolav.no/Medisinskekvalitetsregistre/Norsk-hjerneslagregister/%C3%85rsrapport2016-Norsk-hjerneslagregister.pdf. 2017
5. Logallo N, Novotny V, Assmus J, Kvistad CE, Alteheld L, Ronning OM, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (nor-test): A phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. The Lancet. Neurology. 2017;16:781-788
6. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015;372:11-20
7. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, Dewey HM, Churilov L, Yassi N, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. The New England journal of medicine. 2015;372:1009-1018
8. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL, Thornton J, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015;372:1019-1030
9. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, de Miquel MA, Molina CA, Rovira A, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015;372:2296-2306
10. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, Diener HC, Levy EI, Pereira VM, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-pa vs. T-pa alone in stroke. The New England journal of medicine. 2015;372:2285-2295
11. Ding D. Endovascular mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: A new standard of care. Journal of stroke. 2015;17:123-126
12. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. The New England journal of medicine. 2018;378:11-21
13. Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, et al. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. The New England journal of medicine. 2018
14. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. The Cochrane database of systematic reviews. 2013:Cd000197
15. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. The New England journal of medicine. 2008;359:1238-1251

Hilde Risstad, Lege PhD, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus, Jørgen Valeur, Lege PhD og Leder av Unger-Vetlesens Institutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

De siste årene har det vært økende interesse for tarmbakterienes helsemessige betydning. Det er påvist sammenhenger mellom tarmfloraen og en rekke tilstander, fra adferdsforstyrrelser og allergier til somatiske lidelser som kreft, diabetes og hjertesykdom. Spiller mikrobene våre også en rolle i utviklingen av fedme?  – og ligger det et potensiale for å forebygge og behandle fedme i tarmen?

Forekomsten av overvekt og fedme har økt betydelig de siste tiårene i de fleste deler av verden. Tall fra Norge viser at nesten 1 av 4 voksne menn og kvinner har fedme (BMI ≥30).(1) Til sammenligning hadde 5 prosent av norske menn fedme på 1960-tallet. Denne utviklingen er bekymringsfull, da fedme er assosiert med en rekke sykdommer, som for eksempel diabetes mellitus type 2, hypertensjon og belastningslidelser i muskel-skjelettsystemet. Endringer i samfunnsstrukturen – med blant annet nærmest ubegrenset tilgang på energitett og billig mat, mindre behov for fysisk aktivitet og økt stillesitting – legger til rette for utvikling av overvekt og fedme. Samtidig er det slik at i et fedme-drivende miljø utvikler likevel ikke alle fedme. Ulik tilbøyelighet for å utvikle overvekt og fedme kan skyldes en rekke psykososiale, økonomiske og kulturelle faktorer, men også genetiske og fysiologiske forhold – og ikke minst interaksjon mellom disse. Kan tarmbakteriene være en av drivkreftene bak denne utviklingen?

Tarmbakterier og fedme – fra mus til menneske

De fleste studiene som ligger til grunn for at det kan være en årsakssammenheng mellom tarmfloraen og utvikling av fedme kommer fra musestudier. I 2004 ble det vist at bakteriefrie mus hadde lavere fettmasse enn «normale» mus. Ved å transplantere feces fra «normale» mus til bakteriefrie mus økte fettprosenten hos de bakteriefrie musene. Senere ble det vist at mus som fikk transplantasjon med feces fra mennskedonorer med fedme ble fetere enn de som fikk transplantasjon fra slanke donorer, og det ble også vist at det å leve i et miljø med slanke mus kan hindre utviklingen av fedme.(2) Det har etter hvert også vært gjort en god del forskning på mennesker. Flere studier har vist at et lavt mikrobielt mangfold er assosiert fedme, insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon.(3-6) En studie undersøkte hvordan kosthold kan endre tarmfloraen og metabolske parametre.(6) Forskerne fant at en diett med høyt innhold av protein førte til økning i bakterielt genetisk mangfold og samtidig redusert kroppsfett, kolesterol og inflammasjon. De fant også at individene som hadde høyt genetisk mangfold ved starten av studien, hadde større respons på både reduksjon av kroppsfett og inflammasjonsmarkører. Denne studien indikerer at man kan predikere effekten av en intervensjon ved å kartlegge tarmfloraen.

Patofysiologien ved fedme er kompleks og omfatter en rekke organer og organsystemer, og er assosiert med metabolske forstyrrelser som insulinresistens, lipidforstyrrelser og inflammasjon.(7) Et klinisk bilde man ofte ser er metabolsk syndrom. Man tenker seg at tarmfloraen kan påvirke flere av prosessene som fører til fedme og også de metabolske endringene som er assosiert med fedme (Figur 1). Vi omtaler her to sentrale teorier. Den første er hvordan tarmfloraen påvirker appetitt, matinntak og energibalanse. Den andre handler om hvordan dysbiose kan føre til lavgradig inflammasjon, som er en av drivkreftene bak de metabolske forstyrrelsene vi ofte ser sammen med fedme.

Figur 1. Tarmbakteriene ser ut til å kunne påvirke en rekke av prosessene som fører til fedme og metabolsk syndrom

Påvirkning av appetitt, matinntak og energibalanse

Energibalansen reguleres gjennom et komplekst nettverk av nevroendokrine faktorer, og hypothalamus er sentral i denne reguleringen.(8) Nucleus arcuatus i hypotalamus fungerer som integreringssenter for energibalansen og mottar signaler fra blant annet fettvev, bukspyttkjertel og tarm. Hvis vi reduserer matinntaket eller øker aktivitetsnivået og dermed får en negativ energibalanse, settes en kaskade av adaptive mekanismer igang for å gjenopprette likevekten, og det gir seg utslag blant annet i at energiforbruket reduseres og at vi opplever mer sult. Kommunikasjonen mellom tarmen og hjernen omtales som tarm-hjerneaksen. Denne kommunikasjonen foregår direkte via blodbanen, via vagusnerven og via reseptorer i hjernestammen. Hormoner fra enteroendokrine celler i tarmslimhinnen og andre signalstoffer produsert i tarmen gir opphav til signaler som via tarm-hjerneaksen fører til sult eller metthet. Tarmbakterier kan påvirke disse signalveiene ved at de bryter ned næringsstoffer i maten til blant annet kortkjedede fettsyrer (SCFA) og nevrotransmittorer som for eksempel gamma-amino-smørsyre (GABA) og serotonin. Både SCFA og nevrotransmittorer kan stimulere reseptorer på de enteroendokrine cellene i tarmen og føre til produksjon av appetittregulerende hormoner som for eksempel GLP-1 og PYY, som altså gir signaler via tarm-hjerneaksen blant annet til nucleus arcuatus i hypotalamus, hvor appetitten og energibalansen reguleres. Tarmfloraen kan også påvirke sammensetningen og mengden av gallesyrer i tarmen, som igjen fører til aktivering av reseptorer i perifert vev som er viktige i reguleringen av glukose, lipid og energimetabolismen, og også signaler i tarm-hjerneaksen.(9) Det ser også ut til at tarmbakteriene kan påvirke andre deler av hjernen, blant annet områder som regulerer belønning og adferd, som sannsynligvis også er viktige for utvikling av fedme.(10)

Inflammasjon, økt tarmpermeabilitet og endotoksemi

Tarmbakteriene kan ha en sentral rolle i utviklingen av den lavgradige inflammasjonen man ofte observerer ved fedme. En av funksjonene til bakteriene i tarmen er å beskytte tarmslimhinnen mot uønskede patogener. En «sunn» tarmflora sørger for at tarmbarrieren opprettholdes ved at det produseres mucus på overflaten av tarmcellene, ved at enterocyttene får tilstrekkelig med næring og at bindingen mellom tarmcellene opprettholdes.(11,12) Ved dysbiose kan denne beskyttelsesbarrieren brytes ned. Svekkelse av tarmslimhinnen gir mulighet for at endotoksiner passerer tarmbarrieren. Lipopolysakkarider (LPS) på overflaten av gram-negative bakterier kan passere tarmepitelet og bidra til aktivering av en kraftig immunrespons gjennom aktivering av Toll-like reseptor 4 (TLR4), som finnes på immunceller, enterocytter, enteroendokrine celler og nevroner. LPS er funnet i lave konsentrasjoner i blodet hos individer med fedme og omtales som «metabolsk endotoksemi».(13) Det er teorier om at endotoksemi bidrar til utvikling av insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon i lever, økt insulinresistens og oksidativt stress i fettvev og at det fremmer aterosklerotiske prosesser. I eksperimentelle modeller av fedme er det vist at å spise fettrik kost fører til endotoksemi. Det er også teorier om at endotoksemi kan påvirke signaler om sult og metthet i tarm-hjerneaksen gjennom påvirkning av vagusnerven.(12)

Tarminnholdet – et uoppdaget apotek?

Kunnskap om tarmbakterienes viktige rolle i reguleringen av metabolismen, energibalansen og appetittregulering gir naturlig nok tanker om manipulasjon av tarmfloraen som en mulig strategi for å forebygge og behandle fedme og andre metabolske sykdommer, som type 2 diabetes. Slik modifisering av tarmbakteriene kan være mulig gjennom blant annet kosthold, prebiotika, probiotika og fecestransplantasjon. Det er nylig gjort en randomisert klinisk studie av menn med metabolsk syndrom som er verdt å nevne.(14) Deltagerne fikk enten autolog fecestransplantasjon eller fecestransplantasjon fra slank donor. Man observerte en bedring i insulinsensitivitet i gruppen som fikk transplantasjon fra slanke donorer etter 6 uker. Denne bedringen var assosiert med endringer i plasma metabolitter som GABA, mens man ikke fant endringer i tarmhormoner eller gallesyrer. Man fant også at responsen på fecestransplantasjon var assosiert med sammensetningen av tarmfloraen ved baseline: de som hadde lavt genetisk mangfold hadde bedre respons på glukoseparametre. Bedringen i insulinsensitivitet var imidlertid forbigående, og etter 18 uker var det ikke lenger en forskjell. Og når det gjaldt vekt var det ingen forskjell mellom gruppene på noe tidspunkt. Vi kjenner ikke til at det er gjort andre kontrollerte intervensjonsstudier med fecestransplantasjon ved fedme, men en norsk studie er nylig godkjent av regional etisk komité (REK nord) og vil forhåpentligvis etter hvert gi oss noen flere svar.

v

«Mennesket som mikrobiell marionett?». Tarmfloraen kan ha en finger med i spillet
i reguleringen av appetitt og energilagring og derved i utviklingen av fedme og
metabolsk syndrom. (Tegning ved Jørgen Valeur)

Nye metoder gir nye muligheter

Mye gjenstår for å forstå det komplekse samspillet mellom vert og tarmflora, og ikke minst hva som er årsak og virkning. Mange av de studiene som så langt er gjort har beskrevet forekomsten av bakterie-typer i feces. Nye analysemetoder gjør det mulig å studere tilstede-værelsen av bakterier på et mer detaljert nivå, og også hvilken funksjon bakteriene har.(15) Med bedre analysemetoder har man etter hvert fokusert mer på at tilstedeværelsen av enkelte bakteriestammer, og ikke minst mangel på enkelte stammer, kan være vel så viktig for utvikling av sykdom som sammensetningen av tarmfloraen. Det virker rimelig å tenke seg at ikke bare en beskrivelse av innholdet i tarmen, men en forståelse av hva bakteriene faktisk gjør der, er viktig for å forstå dette komplekse samspillet. Studier så langt har også fokusert på innholdet av mikrober

i feces. Mengden og sammensetningen av bakterier er imidlertid svært ulik i de ulike tarmsegmentene, og man kan tenke seg at bakteriene har ulike funksjoner i ulike deler av tarmen. De aller fleste studiene som er gjort så langt er også svært små og med kort varighet. Basert på det som finnes av studier så langt kan det virke som at å manipulere dette veletablerte økosystemet kan være utfordrende. Ingen har så lagt vist at manipulering av tarmfloraen fører til at tilførte bakteriearter etablerer seg i tarmen over tid, snarere ser det ut som man kun får en forbigående endring.

Det er nå etablert flere forskningsbiobanker med store longitudinelle kohorter. Det vil gjøre det mulig å bedre definere hva som er «normal» tarmflora, og å studere hvordan tarmfloraen endres før og etter utvikling av spesifikke sykdommer. Assosiasjoner observert i disse studiene kan brukes til å teste om det finnes direkte årsakssammenhenger mellom tarmfloraen og fedme. Slik sett ligger svaret kanskje i tarmen – det er opp til oss å stille spørsmålene.

Innlegget er basert på oppgitt emne til prøveforelesningen for førsteforfatterens ph.d.-disputas.

Mikrobiota eller mikrobiomet er betegnelsen på mikroorganismer som lever i kroppen. De aller fleste befinner seg i tarmen og omtales på norsk gjerne som tarmfloraen. Mengden bakterier i tarmen er enorm; samlet sett har de over 100 ganger flere gener enn det menneskelige genom. Kroppen og tarmfloraen lever i et gjensidig avhengighetsforhold. Tarmbakteriene har en rekke viktige funksjoner som å bryte ned næringsstoffer, produsere vitaminer, stimulere til vekst og vedlikehold av tarmepitelet, stimulere immunforsvaret og beskytte oss mot patogene mikroorganismer. En forstyrrelse av den normale tarmfloraen kalles dysbiose.

Tarmbarrieren har tilsynelatende to motstridende funksjoner. På den ene siden skal den sørge for at næringsstoffer absorberes, og på den andre siden skal den opprettholde barrieren mellom det indre og ytre miljøet i tarmen. Denne funksjonen av absorpsjon og beskyttelse krever en rekke kontrollmekanismer som endokrine, parakrine, nerve- og immunologiske signalveier. For å oppnå disse to rollene har den en rekke sensoriske mekanismer for å detektere tarminnhold og initiere endringer i fysiologi og adferd.

Referanser

1. Folkehelseinstituttet. https://www.fhi.no/nettpub/hin/risiko-og-beskyttelsesfaktorer/overvekt-og-fedme/. 2017.
2. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214.
3. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541-546.
4. Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med. 2017;23(7):859-868.
5. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484.
6. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585-588.
7. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(15):1492.
8. van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell. 2015;161(1):119-132.
9. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(3):332-338.
10. Torres-Fuentes C, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. The microbiota-gut-brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):747-756.
11. Hall AB, Tolonen AC, Xavier RJ. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690-699.
12. Hamilton MK, Raybould HE. Bugs, guts and brains, and the regulation of food intake and body weight. Int J Obes Suppl. 2016;6(Suppl 1):S8-s14.
13. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-1772.
14. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017;26(4):611-619.e616.
15. Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):508-522.

Aksel Sogstad, sertifisert hypnoterapeut (A.C.H.E.), Reg MNLH, BSc (Hons), M.Sc. terapeut, Unity Senter, Oslo. Knut E. A. Lundin, overlege professor, dr. med, Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus,
Stiftelsen KG Jebsen senter for cøliakiforsking og Institutt for klinisk medisin, Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo

Flere etablerte miljøer i utlandet har brukt hypnoterapi for behandling av irritabel tarmsyndrom i mange år. Det er en begynnende aktivitet på å anvende hypnoterapi ved irritabel tarm ved Oslo universitetssykehus og Lovisenberg sykehus. Økende erfaring kan tilsi at flere behandlingsinstitusjoner i Norge bør vurdere hypnoterapi for behandling av pasienter med irritabel tarmsyndrom.

Introduksjon om IBS og relevans for hypnoterapi

Irritabel tarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) er en felles-betegnelse for flere plager som har med tarm og fordøyelse å gjøre. Det kan være magesmerter, oppblåsthet, forstoppelse eller diaré. IBS forbindes ofte med stress og endringer i nervesignalene hjernen sender til tarmen. Hypnoterapi er en terapiform som fokuserer på å redusere stress og skape motivasjon for livsstilsendring gjennom sinnets evne til å påvirke kroppen.

Vi har inntrykk av at hypnoterapi anvendes i meget liten grad i behandling av IBS i Norge siden det ikke har vært tradisjon for dette. Forskningsstudier referert til i denne artikkelen og mange andre kan tyde på at hypnoterapi brukes mer i USA, Australia og UK, for å nevne noen steder. Hypnoterapi benyttes også i Sverige, ikke minst av gruppen på Sahlgrenska Sjukehuset i Gøteborg, der man anvender sykepleierutført hypnoterapi.

Definisjon av hypnoterapi og hypnose

Hypnoterapi er å gjøre terapi ved å bruke hypnose. Formålet med hypnoterapi er å hjelpe pasienten til å utnytte sin egen evne til å la sinnet påvirke kroppen på en positiv måte. Vi kan gjenkjenne denne evnen når vi observerer placeboeffekten. For å prøve ut legemidler gjør vi dobbelt-blindede studier for å kunne måle resultatene opp mot placeboeffekten. Placeboeffekten bestemmes i større grad av faktorer knyttet til pasienten, som forventninger og ønske om at behandlingen skal virke (1). I den senere tid har man vist at placebo også fungerer når man vet at det er placebo (2). Det kan være verdt å merke seg at selve ordet «hypnose» også har en markert placeboeffekt (3) ved at de samme forslagene om å slappe av kan gi en bedre virkning når man kaller det «hypnose» heller enn «avslapning».

Ofte er det nødvendig å klargjøre for pasienter hva hypnose er, og hva det ikke er, før pasienten kan la seg motivere til behandling med hypnoterapi. Hypnose er ikke kontroll, det er heller en veiledning for å skape en fokusert sinnstilstand for å oppleve en klarhet i tanker og følelser, som igjen kan danne grunnlag for nye ideer og motivasjon til å sette dem ut i livet. Hypnose er ikke et nytt fenomen, det var kjent allerede i oldtiden. Hypnose kan også sammenlignes med meditasjon (4).

Det er i hovedsak to forskjellige måter å definere hypnose på, enten som en metode man anvender eller som en virkning man opplever (5). Som metode kan hypnose forstås som en behandlingsform hvor man søker å skape en tillit mellom behandler og pasient, slik at pasienten i større grad ønsker å følge behandlerens forslag. Som virkning kan hypnose for eksempel forstås som en avgrenset og fokusert oppmerksomhet sammen med en dyp fysisk avslapning. Aksel Sogstad (6) gir i sin bok en oversikt over hypnosens utvikling i moderne tid og forklarer hypnosetilstanden nærmere.

Som en oppsummering kan det sies at moderne hypnoterapi utføres i dialog med pasienten, hvor hypnoterapeutens oppgave er å veilede pasienten til å finne og utnytte egne ressurser for å oppnå det han eller hun ønsker. Se figur 1.

Figur 1. Moderne hypnoterapi utføres som en dialog med pasienten, som en veiledning til å hjelpe pasienten til å finne egne ressurser og motivasjon.

Hypnoterapi for behandling av IBS

I de senere årene har det blitt gjort mye forskning på hypnoterapi for behandling av IBS. Peters et. al. (7) konkluderer i sin gjennomgang at hypnoterapi rettet mot tarmsystemet har en varig virkning for pasienter med IBS og sannsynligvis også ved ulcerøs kolitt. Peters et. al. (8) konkluderer også i sin studie, som sammenligner behandling med hypnoterapi og diett med lav FODMAP (FODMAP er et akronym for forskjellige typer av enkle karbohydrater som fruktsukker), at behandling med hypnoterapi gir varig virkning sammenlignbart med lav FODMAP-diett for tarmsymptomer, men at behandling med hypnoterapi gir større langtidsvirkende reduksjon av psykologisk ubehag som depresjon og angst. Se figur 2.

Figur 2. Det kan sees at de blå prikkene i grafene til høyre, som måler angst og depresjon 6 måneder etter behandling med hypnoterapi, ligger lavere enn de andre. Del av figur hentet fra Peters et. al. (8). Figuren viser at behandling med hypnoterapi gir bedre langtidsvirkning enn behandling med FOODMAP-diett for psykologiske forhold.

Miller et. al. (9) konkluderer fra en studie med 1000 IBS-pasienter som ble behandlet med Manchester-protokollen at deres resultater gir ytterligere bevis for at hypnoterapi er en effektiv behandlingsform for IBS-pasienter som ikke responderer på annen behandling. Se figur 3.

Figur 3. Maksimumscore er 500, med et fall på 50 poeng som klinisk signifikant. Pre-HT = score før behandling med hypnoterapi, Post-HT = score etter behandling med hypnoterapi. Det kan sees at behandlingen er klinisk signifikant med en reduksjon på mer enn 100. Hentet fra Miller et. al. (9). Figuren viser IBS symptomscore før og etter behandling med hypnoterapi for 1000 pasienter.

Gonsalkorale (10) gir detaljert informasjon om Manchester-protokollen. Denne protokollen har blitt utviklet spesielt for behandling av IBS av Whorwell et. al. (11), publisert i 1984. Palsson (12) gjengir detaljer av The North Carolina Protocol, som brukt
i en studie gav positivt resultat for mer enn 80 % av pasientene.

Disse protokollene er det som faktisk utgjør behandling av IBS med hypnoterapi. De er på mange måter enkle fortellinger som gjennom flere faser aktiverer pasientens forestillingsevne. Formålet er å skape en mottakelighet for forslag for å bedre pasientens tilstand. Først veiledes pasienten til å oppnå dyp kroppslig avslapning. Deretter aktiveres pasientens kreative evner ved å foreslå bilder, lyder og følelser man kan oppleve i en forestilt beroligende omgivelse. Pasienten er nå mottakelig for forslag for å bedre tarmfunksjonen. Tabell 1, oversatt fra Peters et. al. (7), viser typiske forslag og metaforer som brukes. Det skal sies at det også kan være hensiktsmessig å la pasienten skape sine egne metaforer.

Smertebehandling med hypnoterapi

Mange som lider av IBS opplever smerter. Hypnose har vært anvendt for smertereduksjon i lengre tid. James Esdaile utførte rundt 1850 et stort antall kirurgiske inngrep i India uten annen bedøvelse enn hypnose. John Butler (13) viser et videoopptak hvor han gjennomgår en brokkoperasjon under selvhypnose, helt uten annen anestesi. Gjennom hele operasjonen er blodtrykk og puls normale. The U.S. Department of Health and Human Services (14) sier i sin rapport at innsamlede data antyder effekt av hypnose for kroniske smertetilstander ved IBS.

Smerteopplevelse oppstår i forskjellige deler av hjernen. Ved å bruke funksjonell magnetresonanstomografi har man kunnet måle at hypnose kan endre reaksjonene i disse forskjellige delene. Det er derfor mulig å bruke hypnose for å endre flere forskjellige smertefaktorer, som for eksempel lokasjon, grad av smerte, grad av lidelse og kognitiv oppfattelse. I tillegg bestemmes smerteopplevelsen av en kontrollmekanisme i ryggraden som slipper smertesignaler fram til hjernen. Vi kan også påvirke dette gjennom hypnose (5).

Erfaringer og forslag

Det kan være et spørsmål om når man skal bruke hypnoterapi for å behandle IBS. Det kan være hensiktsmessig å 1) først forsøke diett (spesielt FODMAP-reduksjon) og endre vaner, deretter 2) samtaleterapi, eventuelt antidepressiva, for så å 3) anvende hypnoterapi (15).

Våren 2017 begynte helsepersonell ved Seksjon for klinisk ernæring på Oslo universitetssykehus og Enhet for klinisk ernæring på Lovisenberg sykehus å opplyse pasienter som ikke responderte på annen behandling om at hypnoterapi kan hjelpe. Pasientene kontaktet selv hypnoterapeut for behandling dersom de ønsket. Protokollene, dvs. den hypnoterapeutiske behandlingen, som ble brukt var tilpasninger av The North Carolina Protocol (12) og The Manchester Protocol (10). Fram til januar 2018 har 11 pasienter blitt gitt hypnoterapeutisk behandling. Det har ikke blitt gjort noen scoring av pasientenes symptomer før og etter behandling, og pasientgrunnlaget er for lite til å vise til resultater. Det kan imidlertid nevnes at noen pasienter har rapportert mindre uro, bedre søvn og mindre smerter.

Pasienter med IBS har et markant høyere stressnivå (16). Selv om ikke IBS-lidelsen nødvendigvis er forårsaket av stress, så medfører ofte IBS stress når man først har fått det. Det er derfor hensiktsmessig å introdusere pasienten for teknikker som reduserer stress. Dette kan være så enkelt som kroppslig avslapning. I en litt mer avansert form, hvor man også roer sinnet, kan man kalle det hypnose eller meditasjon.

En ulempe med hypnoterapi er at det tar tid og har en ikke ubetydelig kostnad for pasienten når det gjøres med behandling uten refusjonsordning. For å redusere kostnadene kan man vurdere hjemmebehandling (17, 18), gruppebehandling (19) eller utføre hypnoterapi på den avdeling som behandler pasienten for IBS. Hjemmebehandling kan ta form av selvhypnose som gjøres på regelmessig basis.

Konklusjon

En rekke studier viser at hypnoterapi fungerer som behandling for IBS. Enkelte av studiene er så store at man egentlig snakker om en rapportering fra et etablert behandlingsforløp. I Norge er det fremdeles bare en beskjeden bruk av hypnoterapi for IBS. Vi håper at flere behandlingssteder vil gjøre dette. For å innlemme hypnoterapi i behandlingsforløpet på en effektiv måte kan man forsøke å redusere kostnadene, for eksempel ved å legge til rette for gruppeterapi, anbefale hjemmebehandling eller la helsepersonell gjøre deler av den hypnoterapeutiske protokollen.

Interessekonflikter

Aksel Sogstad arbeider som hypno-terapeut og er eier av Hele Sinnet hypnoterapi (www.helesinnet.no).

Referanser

1. Flik CE et al. Placebo effect of psychological interventions for IBS. World J Gastroenterol 2017 March 28; 23(12): 2223-2233
2. Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, Sanchez MN, Kokkotou E, et al. Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE. 2010; 5(12): e15591. doi:10.1371/journal.pone.0015591.
3. Gandhi, B. & Oakley, D. A. Does ‘hypnosis’ by any other name smell as sweet? The efficacy of ‘hypnotic’ inductions depends on the label ‘hypnosis’. Consciousness and Cognition. 2005; 14(2), 304–315.
4. De Benedittis G. Neural mechanisms of hypnosis and meditation. Journal of Physiology-Paris. 2015; Volume 109, Issues 4–6, December 2015, Pages 152–164.
5. Jensen MP. Hypnosis for Chronic Pain Management. A therapist guide. Oxford University Press. 2011.
6. Sogstad A. Hypnoterapi – Endring med hypnose. www.ebok.no. 2016.
7. Peters SL, Muir JG & Gibson PR. Review article: gut-directed hypnotherapy in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41: 1104–1115.
8. Peters SL, Yao CK, Philpott H, Yelland GW, Muir JG & Gibson PR. Randomised clinical trial: the efficacy of gut-directed hypnotherapy is similar to that of the low FODMAP diet for the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 447–459
9. Miller V, Carruthers HR, Morris J, Hasan SS, Archbold S & Whorwell PJ. Hypnotherapy for irritable bowel syndrome: an audit of one thousand adult patients. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41: 844ñ855.
10. Gonsalkorale M.Gut-Directed Hypnotherapy: The Manchester Approach for Treatment of Irritable Bowel Syndrome. International Journal of Clinical and Experimental Hypnosis. 2006; 54:1, 27-50, DOI: 10.1080/00207140500323030.
11. Whorwell PJ, Prior A, Faragher EB. Controlled trial of hypnotherapy in the treatment of severe refractory irritable bowel syndrome. Lancet. 1984; ii, 123, 2–1234.
12. Palsson, OS. Standardised Hypnosis Treatment for Irritable Bowel Syndrome: The North Carolina Protocol. International Journal of Clinical and Experimental Hypnosis. 2006; 54:1, 51-64. See also: http://ibshypnosis.com.
13. Butler J. Self hypnosis for surgery in UK 2004. YouTube.
14. U.S. Department of Health and Human Services. Integration of Behavioral and Relaxation Approaches into the Treatment of Chronic Pain and Insomnia. NIH Technol Assess Statement. 1995; Oct 16-18:1-34.
15. Fukudo S, Kaneko H, Akiho H, Inamori M, Endo Y, Okumura T, Kanazawa M, Kamiya T, Sato K, Chiba T, Furata K, Yamato S, Arakawa T, Fujiyama Y, Azuma T, Fujimoto K, Mine T, Miura S, Kinoshita Y, Sugano K, Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome. J Gastroenterol. 2015; 50:11-30.
16. Whitehead WE, Crowell MD, Robinson JC, Heller BR, Schuster MM. Effects ofstressful life events on bowel symptoms: subjects with irritable bowel syndromecompared with subjects without bowel dysfunction. Gut. 1992; 33, 825-830.
17. Palsson OS, Turner MJ, Whitehead WE. Hypnosis home treatment for irritable bowel syndrome: a pilot study. Int J Clin Exp Hypn. 2006; Jan;54(1):85-99.
18. Rutten JMTM, Vlieger AM, Frankenhuis C; George EK, Groeneweg M, Norbruis OF, Tjon a Ten W, PhD; van Wering HM, Dijkgraaf MGW, Merkus MP, Benninga MA. Home-Based Hypnotherapy Self-exercises vs Individual Hypnotherapy With a Therapist for Treatment of Pediatric Irritable Bowel Syndrome, Functional Abdominal Pain, or Functional Abdominal Pain Syndrome – A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2017;171(5):470-477. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.0091.
19. Moser G, Trägner S, Gajowniczek EE, Mikulits A, Michalski M, Kazemi-Shirazi L, Kulnigg-Dabsch S, Führer M, Ponocny-Seliger E, Dejaco C og Miehsler W. Long-Term Success of GUT-Directed Group Hypnosis for Patients With Refractory Irritable Bowel Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Am J Gastroenterol. 2013; 108:602–609; doi:10.1038/ajg.

Peder Langeland Myhre er lege i spesialisering og postdoktor ved Akershus Universitetssykehus og Universitetet i Oslo, og Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA. Magnus Nakrem Lyngbakken er lege i spesialisering og postdoktor ved Akershus Universitetssykehus og Universitetet i Oslo.

Forskning og klinisk bruk av biomarkører som identifiserer hjertesykdom har vært i rivende utvikling siden den første rapporten om forhøyede verdier av aspartataminotransferase (ASAT) ved akutt hjerteinfarkt i 1954 (1). I dag måles hjertespesifikke biomarkører verden over i millioner av pasienter daglig og den kliniske nytten ved visse tilstander er udiskutabel. Det er imidlertid mangelfull kunnskap om klinisk tolkning av hjertespesifikke biomarkører tross betydelig økt kunnskap om mekanismer som leder til forhøyede konsentrasjoner i sirkulasjonen.

Det er primært to grupper hjertespesifikke biomarkører som dominerer i klinisk bruk; natriuretiske peptider (B-type natriuretiske peptider [BNP] og N-terminal pro-BNP) og hjertespesifikke troponiner (kardialt troponin T og troponin I). I tillegg er det et titalls nye biomarkører som inngår i ulike deler av patofysiologien ved hjertesykdom inkludert inflammasjon, trombose, endotelfunksjon, remodelering/fibrose og nevrohormonell aktivering (Figur 1). Kun et fåtall av disse er i klinisk bruk i dag, og vil ikke omtales i denne artikkelen.

Figur 1. Kardiovaskulære biomarkører gruppert i henhold til patofysiologiske prosesser. Oversatt og omarbeidet med tillatelse fra Ahmad et al. Novel biomarkers in chronic heart failure. Nat Rev Cardiol. 2012 Mar 27;9(6):347-59.
Trykkes med tillatelse.

Hjertespesifikke troponiner

Diagnostikk ved akutt koronarsyndrom

Kardialt troponin T og troponin I er del av det kontraktile apparat i hjertecellen og frigjøres til sirkulasjonen ved skade på hjertecellene. Hjertespesifikk troponin er den mest brukte biomarkøren, og påvisning av fritt sirkulerende troponin ved myokardnekrose hos pasienter med akutt koronarsyndrom er solid dokumentert. Målinger av kardialt troponin er helt sentral i diagnostisk utredning av pasienter med brystsmerter og mistenkt akutt hjerteinfarkt. Dette gjenspeiles også i gjeldende retningslinjer, hvor man ved konsensus har bestemt at øvre referansegrense for kardialt troponin skal være på 99-persentilen til en frisk normalpopulasjon (2). Siden de første kliniske analysemetodene for kardialt troponin kom på slutten av 80-tallet, har gradvis økende sensitivitet gjort at man kan måle stadig lavere konsentrasjoner av kardialt troponin i blodet (3). Hos pasienter med akutt hjerteinfarkt har innføring av høysensitive analyser gjort at man med høyere presisjon kan detektere konsentrasjoner av kardialt troponin under 99-persentilen og også utelukke patologisk forhøyede verdier tidligere etter symptomdebut (4-6).  I en stor valideringsstudie som nylig ble presentert som abstract på European Society of Cardiology (ESC) viste man at med nyeste analysemetode med stor sikkerhet (negativ prediktiv verdi 99.8 %) kan utelukke non-ST-elevasjonsinfarkt hos pasienter med akutte brystsmerter ved å måle endring i konsentrasjon fra 0 til 1 time etter ankomst i sykehus (kardialt troponin T <12 ng/L ved innkomst samt endring <3ng/L etter 1 time) (7). De siste retningslinjene fra ESC anbefaler imidlertid å bruke 0 til 3-timersalgoritme, men åpner også for bruk av 0 til 1-timersalgoritme på sykehus som har høysensitive analysemetoder av kardialt troponin (8). I klinisk medisin er imidlertid redusert diagnostisk spesifisitet en uunngåelig konsekvens av økt sensitivitet til en analysemetode. Dette skaper betydelige utfordringer for klinik-ere som må ta stilling til om den forhøyede troponinkonsentrasjonen skyldes akutt hjerteinfarkt eller en annen akutt eller kronisk tilstand (Tabell). Ettersom en rekke andre tilstander også kan føre til forhøyede troponinverdier, kreves det kunnskap om ulike mekanismer som kan føre til forhøyede konsentrasjoner, samt veloverveid indikasjon for å utføre analysen. For å unngå falskt positive prøvesvar er det derfor viktig kun å måle kardialt troponin ved klinisk mistanke om akutt hjerteinfarkt, samt benytte repeterte målinger for å identifisere «rise-and-fall»-mønster som er karakteristisk for akutt myokardskade. Dette i motsetning til de fleste andre tilstander som kan medføre forhøyede troponinkonsentrasjoner.

Troponin i normalområdet som risikomarkør

Innføringen av høysensitive troponinmålinger har i tillegg åpnet et nytt felt innenfor klinisk bruk. Med de nyeste analysemetodene kan man påvise kardialt troponin i blodet hos flesteparten i en frisk befolkning, og også kvantifisere konsentrasjonene innenfor normalområdet. Kardialt troponin målt med høysensitive metoder har vist seg å kunne gi prognostisk informasjon om risiko for utvikling av hjertesvikt og hjerterelatert død hos den generelle befolkningen (9-12), samt hos pasienter med stabil koronarsykdom (13,14) og hjertesvikt (15). Konsentrasjoner av kardialt troponin predikerer i mindre grad risiko for akutt hjerteinfarkt (13). På bakgrunn av assosiasjon med venstre ventrikkelmasse (9) og bindevevsdannelse (16) er gjeldende hypotese at kronisk forhøyede konsentrasjoner av kardialt troponin i hovedsak skyldes remodelering av myokard. Videre er det fremsatt en rekke hypoteser for årsaker til frigjøring av kardialt troponin, bl.a. nekrose og apoptose av kardiomyocytter og økt membranpermeabilitet som følge av strekk eller iskemi (17). Det er likevel liten tvil om at kronisk forhøyet konsentrasjoner av kardialt troponin er uttrykk for skade av myokard, uavhengig av bakenforliggende årsak.

Andre faktorer som påvirker konsentrasjonen av troponin

For klinikeren som skal vurdere forskjellige verdier av kardialt troponin hos pasienter, er det viktig å ha kjennskap til hva som påvirker disse utover den sykdommen vi ønsker å identifisere, d.v.s. potensielle konfunderende faktorer. De viktigste faktorene i denne sammenheng er alder og kjønn (10,18,19). Konsentrasjoner av kardialt troponin stiger med økende alder og er høyere hos menn enn kvinner. I de nyeste amerikanske retningslinjene for kardialt troponin T er det således laget forskjellig beslutningsgrenser (99-persentil) for kvinner (14 ng/L) og menn (22 ng/L), mens de europeiske retningslinjene fremdeles bruker 14 ng/L for begge kjønn (8,20). Redusert nyrefunksjon er også sterkt assosiert med forhøyede konsentrasjoner av kardialt troponin, men årsakene til dette er ennå ikke helt forstått (21). Det antas at felles risikofaktorer med kardiovaskulær sykdom kan være viktige årsaker til forhøyede troponinkonsentrasjoner hos pasienter med nyresvikt (22). Redusert glomerulær filtrasjonsrate påvirker sannsynligvis utskillelse av kardialt troponin i mindre grad, da det er lite samsvar mellom konsentrasjoner av kreatinin og kardialt troponin (21). Hos pasienter med endestadium nyresvikt er det derimot vist at utskillelsen av troponinfragmenter er redusert (23) I vurderingen av akutt koronarsyndrom hos pasienter med nyresvikt anbefales det likevel å bruke standard referansegrenser i vurdering av kardialt troponin (24,25). Selv om spesifisiteten til kardialt troponin vil være lavere hos pasienter med nyresvikt, vil muligheten til å utelukke akutt hjerteinfarkt fremdeles være høy. Det er derfor svært viktig å gjenta målingene hos denne pasientgruppen.

Av andre potensielle konfunderende faktorer kan det nevnes at konsentrasjoner av kardialt troponin paradoksalt nok er lavere hos røykere (26).

Natriuretiske peptider

Hjertet som et endokrint organ ble først lansert av Braunwald i 1964 (27) og var i begynnelsen basert på observasjoner av lokal katekolaminfrigjøring fra hjertet. Den endokrine funksjonen til hjertet ble likevel først etablert i 1981, av de Bold og kollegaer som demonstrerte at injeksjon av ekstrakt fra atriet førte til økt diurese, natriurese og hypotensjon hos rotter (28). Siden har det vært omfattende forskning på natriuretiske peptider; først atrialt natriuretisk peptid (ANP) /-faktor (ANF) og siden brain natriuretisk peptid (BNP). BNP ble først oppdaget i grisehjerner i 1988, men ble tidlig kalt B-type natriuretisk peptid da supplerende eksperimentelle forsøk viste at hjertets venstre ventrikkel var hovedkilden til sirkulerende BNP (29). BNP syntetiseres og frigjøres som et prohormon (proBNP) fra myokard og blir deretter spaltet av sirkulerende endoproteaser til biologisk aktivt peptid (BNP) og et inaktivt peptid N-terminal proBNP (NT-proBNP). I dag er målinger av både BNP og NT-proBNP i utbredt klinisk bruk.
I Norge er måling av NT-proBNP mest utbredt, og fordelene sammenliknet med BNP er at NT-proBNP har lengre halveringstid og er mer stabilt ved romtemperatur (30). Bestemmelse av NT-proBNP er også svært nyttig ved oppfølging av pasienter som behandles med de nyeste medikamentene innen hjertesviktbehandling, nemlig neprilysin-hemmere, ettersom BNP brytes ned av neprilysin og vil kunne medføre falskt forhøyet verdier hos denne pasientgruppen (31).
Norske forskere har gjort pionerarbeid i utviklingen av natriuretiske peptider som markør for hjertesykdom og Rikshospitalet var først i verden til å tilby NT-proANP som rutineanalyse allerede i 1993 (32,33).

Årsaker til forhøyede konsentrasjoner

De natriuretiske peptidene syntetiseres og frigjøres hovedsakelig fra celler i atriene hos friske (34). Derimot ved sykdom i ventriklene (dilatasjon, hypertrofi eller økt veggtensjon) og økt hemodynamisk stress økes produksjonen også i ventriklene, som i økende grad blir den dominerende bidragsyter til sirkulerende konsentrasjoner (35). Den biologiske effekten av de natriuretiske peptid-ene er kompleks og medfører økt diurese, natriurese, vasodilatasjon og hemming av renin-angiotensin-
aldosteronsystemet samt påvirkning av det sympatiske nervesystemet. Hos pasienter med hjertesvikt dannes det økte mengder av natriuretiske peptider, som har en positiv kompensatorisk virkning. Dette understøttes også av robuste resultater fra kliniske studier på neprilysin-hemmeren LCZ696 (Entresto). Neprilysin bryter ned sirkulerende BNP og hemming av neprilysin forlenger derfor de gunstige effektene av BNP. Dette
har vist å bedre overlevelse hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (36).

Klinisk bruk

En rekke studier har vist at forhøyede konsentrasjoner av natriuretiske peptider presist kan predikere mortalitet hos pasienter med både kronisk- og akutt hjertesvikt, uavhengig av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (37-41). Videre er det vist at natriuretiske peptider gir prognostisk informasjon utover konvensjonelle risikofaktorer som akutt koronarsyndrom (42), klaffesykdom (43), hypertensjon (44) og etter hjertestans (45). Natriuretiske peptider brukes likevel mest i klinikken som et diagnostisk hjelpemiddel. I Breathing Not Properly-studien fra 2002 (hvor Norge var representert med 2 av 7 studiesentre) ble det vist at BNP kan brukes til å diagnostisere eller ekskludere hjertesvikt som årsak til dyspné hos pasienter (46). Bestemmelse av BNP verdier er særlig nyttig hos pasienter med atypisk klinikk og hvor supplerende undersøkelser (røntgen toraks og ekkokardiografi) heller ikke gir en sikker diagnose (Figur 2). Hos pasienter med akutt dyspné og NT-proBNP-konsentrasjoner under 300 ng/L kan man utelukke akutt hjertesvikt med 99 % negativ prediktiv verdi, mens høye konsentrasjoner (>450 ng/L for pasienter <50 år og >900 ng/L for pasienter ≥50 år) er svært spesifikt for hjertesvikt (47). NT-proBNP-målinger kan også benyttes til å utelukke hjertesvikt hos pasienter med ikke-akutte symptomer hvor konsentrasjoner under 125 ng/L anbefales som beslutningsgrense. Retningslinjene fra ESC anbefaler derfor at pasienter med konsentrasjoner under denne grensen ikke bør henvises til ekkokardiografi for videre utredning (48). Det bør presiseres at i Norge har vi frem til for nylig operert med pmol/L som enhet for NT-proBNP og BNP, men Norsk Cardiologisk Selskap har nå anbefalt å endre til ng/L som enhet (49). Dette har blitt gjort for å unngå misforståelser og for å harmonisere med gjeldende retningslinjer fra ESC.

Figur 2. Diagnostisk algoritme for akutt og kronisk hjertesvikt. Utarbeidet fra Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-200.

I likhet med ovenfor beskrevne konfunderende faktorer til hjertespesifikke troponiner er det også en rekke andre kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære årsaker til forhøyede konsentrasjoner av natriuretiske peptider, som dermed kan svekke den diagnostiske nytten av å måle BNP ved hjertesvikt. De viktigste konfunderende faktorene er alder, nyrefunksjon og atrieflimmer som kan gi økte konsentrasjoner av natriuretiske peptider, samt økt kroppsmasseindeks som er assosiert med lavere konsentrasjoner (50).

Sammendrag

Bruk av hjertespesifikke biomarkører har forbedret utredning og oppfølging av pasienter med hjertesykdom. I klinisk sammenheng er de natriuretiske peptidene og kardiale tropo-niner hjørnesteiner i diagnostikk av henholdsvis kronisk og akutt hjertesvikt og akutt hjerteinfarkt.

Klinikere som skal tolke prøvesvar må være oppmerksomme på konfunderende faktorer som påvirker konsentrasjonene av biomarkørene, da dette vil være avgjørende for korrekt bruk i diagnostikken. Måling av kardiovaskulære biomarkører kan også gi oss betydelig informasjon om prognose og risiko for å utvikle kardiovaskulær sykdom, også hos presumptivt hjertefriske pasienter. Bruk av biomarkører i vurdering av risiko har fått ufortjent lite plass i gjeldende retningslinjer for forebygging av kardiovaskulær sykdom. Vår mening er at kardiale troponiner og natriuretiske peptider bør, sammen med andre risikofaktorer integreres i risikostratifisering for både primær- og sekundærprofylakse. Man kan dermed fange opp subklinisk hjertesykdom og iverksette tiltak for å redusere risiko på et tidligstadium.

Referanser

1. Ladue JS, Wroblewski F, Karmen A. Serum glutamic oxaloacetic transaminase activity in human acute transmural myocardial infarction. Science 1954;120:497-9.
2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation 2012;126:2020-35.
3. Jesse RL. On the relative value of an assay versus that of a test: a history of troponin for the diagnosis of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology 2010;55:2125-8.
4. Twerenbold R, Boeddinghaus J, Nestelberger T, et al. Clinical Use of High-Sensitivity Cardiac Troponin in Patients With Suspected Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology 2017;70:996-1012.
5. Bandstein N, Ljung R, Johansson M, Holzmann MJ. Undetectable high-sensitivity cardiac troponin T level in the emergency department and risk of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology 2014;63:2569-78.
6. Cullen L, Mueller C, Parsonage WA, et al. Validation of high-sensitivity troponin I in a 2-hour diagnostic strategy to assess 30-day outcomes in emergency department patients with possible acute coronary syndrome. Journal of the American College of Cardiology 2013;62:1242-9.
7. Twerenbold RN, J.T.; Soerensen, N.A. Validation of the European Society of Cardiology 0/1-hour algorithm for rule-out and rule-in of acute myocardial infarction. European Society of Cardiology (ESC) Congress, Abstract: 2271 2017.
8. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal 2016;37:267-315.
9. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. Jama 2010;304:2503-12.
10. Omland T, de Lemos JA, Holmen OL, et al. Impact of sex on the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I in the general population: the HUNT study. Clinical chemistry 2015;61:646-56.
11. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, et al. Cardiac troponin T measured by a highly sensitive assay predicts coronary heart disease, heart failure, and mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation 2011;123:1367-76.
12.  deFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. Jama 2010;304:2494-502.
13. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. The New England journal of medicine 2009;361:2538-47.
14. Omland T, Pfeffer MA, Solomon SD, et al. Prognostic value of cardiac troponin I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 2013;61:1240-9.
15. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007;116:1242-9.
16. Seliger SL, Hong SN, Christenson RH, et al. High-Sensitive Cardiac Troponin T as an Early Biochemical Signature for Clinical and Subclinical Heart Failure: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). Circulation 2017;135:1494-505.
17. White HD. Pathobiology of troponin elevations: do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? Journal of the American College of Cardiology 2011;57:2406-8.
18. Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Age- and sex-dependent upper reference limits for the high-sensitivity cardiac troponin T assay. Journal of the American College of Cardiology 2014;63:1441-8.
19. Lyngbakken MN, Rosjo H, Holmen OL, et al. Gender, High-Sensitivity Troponin I, and the Risk of Cardiovascular Events (from the Nord-Trondelag Health Study). The American journal of cardiology 2016;118:816-21.
20. 510(k) Premarket Notification: Immunoassay Method, Troponin Subunit. 2017. 2017, at https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm?ID=K162895.)
21. Freda BJ, Tang WHW, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. Cardiac troponins in renal insufficiency. Journal of the American College of Cardiology 2002;40:2065-71.
22. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive Value of Cardiac Troponin I and T for Subsequent Death in End-Stage Renal Disease. Circulation 2002;106:2941-5.
23. Diris JH, Hackeng CM, Kooman JP, Pinto YM, Hermens WT, van Dieijen-Visser MP. Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients. Circulation 2004;109:23-5.
24. Miller-Hodges E, Anand A, Shah ASV, et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin and the Risk Stratification of Patients With Renal Impairment Presenting With Suspected Acute Coronary Syndrome. Circulation 2018;137:425-35.
25. Twerenbold R, Badertscher P, Boeddinghaus J, et al. 0/1-Hour Triage Algorithm for Myocardial Infarction in Patients With Renal Dysfunction. Circulation 2018;137:436-51.
26. Lyngbakken MN, Skranes JB, de Lemos JA, et al. Impact of Smoking on Circulating Cardiac Troponin I Concentrations and Cardiovascular Events in the General Population: The HUNT Study (Nord-Trondelag Health Study). Circulation 2016;134:1962-72.
27. Braunwald E, Harrison DC, Chidsey CA. The Heart as an Endocrine Organ. The American journal of medicine 1964;36:1-4.
28. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life sciences 1981;28:89-94.
29. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. The Journal of clinical investigation 1991;87:1402-12.
30. Weber M, Hamm C. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in clinical routine. Heart 2006;92:843-9.
31. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54-61.
32. Norsk hjerteforskning fikk verdensutbredelse. 2013. at https://www.dagensmedisin.no/artikler/2013/01/25/norsk-hjerteforskning-fikk-verdensutbredelse/.)
33. Sundsfjord JA, Thibault G, Larochelle P, Cantin M. Identification and plasma concentrations of the N-terminal fragment of proatrial natriuretic factor in man. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1988;66:605-10.
34. Nakamura S, Naruse M, Naruse K, et al. Atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide coexist in the secretory granules of human cardiac myocytes. American journal of hypertension 1991;4:909-12.
35. Daniels LB, Maisel AS. Natriuretic peptides. Journal of the American College of Cardiology 2007;50:2357-68.
36. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine 2014;371:993-1004.
37. Omland T, Bonarjee VV, Nilsen DW, et al. Prognostic significance of N-terminal pro-atrial natriuretic factor (1-98) in acute myocardial infarction: comparison with atrial natriuretic factor (99-126) and clinical evaluation. British heart journal 1993;70:409-14.
38. Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002;106:2913-8.
39. Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, et al. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. The American journal of cardiology 2002;89:463-5.
40. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996;93:1963-9.
41. Fonarow GC, Peacock WF, Phillips CO, et al. Admission B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute decompensated heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2007;49:1943-50.
42. de Lemos JA, Morrow DA. Use of natriuretic peptides in clinical decision-making for patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. American heart journal 2007;153:450-3.
43. Hwang IC, Kim YJ, Kim KH, et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with chronic mitral regurgitation undergoing surgery: mid-term follow-up results. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2013;43:e1-6.
44. Hildebrandt P, Boesen M, Olsen M, Wachtell K, Groenning B. N-terminal pro brain natriuretic peptide in arterial hypertension–a marker for left ventricular dimensions and prognosis. European journal of heart failure 2004;6:313-7.
45. Myhre PL, Tiainen M, Pettila V, et al. NT-proBNP in patients with out-of-hospital cardiac arrest: Results from the FINNRESUSCI Study. Resuscitation 2016;104:12-8.
46. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. The New England journal of medicine 2002;347:161-7.
47. Januzzi JL, Camargo CA, Anwaruddin S, et al. The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency department (PRIDE) study. The American journal of cardiology 2005;95:948-54.
48. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal 2016;37:2129-200.
49. Anbefaling vedrørende bruk av enhet for BNP og NT-proBNP. Det Norske Tidsskrift for Legeforeningen, 2017. at http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-forening-for-medisinsk-biokjemi/norsk-selskap-for-medisinsk-biokjemi/Nyheter/Anbefaling-vedrorende-bruk-av-enhet-for-BNP-og-NT-proBNP/.)
50. Maisel A, Mueller C, Adams K, Jr., et al. State of the art: using natriuretic peptide levels in clinical practice. European journal of heart failure 2008;10:824-39.

Sigrid Beitland, MD, PhD, Anestesiavdelingen, Oslo Universitetssykehus Ullevål

Akutt hjertestans er blant de hyppigste dødsårsakene i Norge. De som gjenopplives er utsatt for svikt i ulike organer som hjerte og hjerne. Denne artikkelen omhandler utvikling av akutt nyresvikt hos denne pasientgruppen, med spesielt fokus på hyppighet, risikofaktorer, behandling og innvirkning på prognose.      

Innledning 

I 2015 ble 2537 tilfeller av akutt, uventet hjertestans utenfor sykehus meldt til Norsk hjertestansregister. Gjennomsnittsalderen var 66 år, to av tre var menn, og blant dem som ble behandlet var 15 % i live etter 30 dager [1]. Det totale antallet som får hjertestans er høyere som følge av uregistrerte tilfeller og hjertestans oppstått i sykehus. Denne artikkelen baserer seg hovedsakelig på en systematisk oversiktsartikkel og en klinisk studie utført ved Oslo Universitetssykehus (OUS) om akutt nyresvikt etter hjertestans [2, 3].

Definisjoner av akutt nyresvikt 

Akutt nyresvikt er et raskt fall i glomerulær filtrasjonsrate (GFR) som utvikler seg over timer til dager. Tilstanden viser seg klinisk ved økning i serum kreatinin og/eller redusert urinproduksjon, ofte ledsaget av elektrolytt- og syre/base-forstyrrelser. En manglende ensartet definisjon av akutt nyresvikt har tidligere skapt usikkerhet rundt sykdommen. Etterhvert har vi fått RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage renal disease) [4], AKIN (Acute Kidney Injury Network) [5] og KDIGO (Kidney Disease Improving Global outcome) [6] kriteriene som i hovedtrekk er ganske like. I KDIGO graderes akutt nyresvikt i stadium 1, 2 og 3 ved bruk av både kreatinin- og diurese-kriterier. Bruk av nyreerstattende behandling klassifiseres som stadium 3 (Figur 1) [6]. 

Figur 1. Inndeling av akutt nyresvikt basert på KDIGO-kriteriene.
*Stigningen i serum kreatinin må inntre innen sju dager.
**Stigningen i serum kreatinin må inntre innen 48 timer. NEB: Nyreerstattende behandling.

Årsaker 

Hos dem som gjenopplives etter hjertestans er akutt nyresvikt relatert til post-hjertestans syndromet, som skyldes iskemi og reperfusjonsskade samt aktivert koagulasjon og inflammasjon [7]. Dette syndromet fører ofte til svikt av ulike organfunksjoner, og nyrene rammes hyppig. Fra andre alvorlig syke og/eller skadde pasienter vet vi at årsaken til utvikling av akutt nyresvikt ofte er en kombinasjon av kronisk predisponerende faktorer som høy alder, kronisk hypertensjon, diabetes mellitus, hjertesvikt og kronisk nyresvikt, og akutt utløsende agens som hypovolemi, hypotensjon, hypoperfusjon og bruk av nyretoksiske legemidler.

Patofysiologi 

Vi har liten kunnskap om patofysiogiske forhold som fører til utvikling av akutt nyresvikt spesielt hos hjertestanspasienter. Hjertesykdom og nyresykdom er ofte til stede samtidig og har negativ innvirkning på hverandre, såkalt kardiorenalt syndrom. Fra andre pasientgrupper vet vi at akutt nyresvikt ofte er ledd i en systemsykdom med utvikling av akutt svikt i flere organer. Hovedårsakene til akutt nyresvikt ligger ofte utenfor nyren, primære renale årsaker ses relativt sjelden. Tradisjonelt har de patofysiologiske mekanismene bak akutt nyresvikt blitt inndelt i prerenale, renale og postrenale årsaker, eller kombinasjoner av disse (Figur 2).

Figur 2. Inndeling av patofysiologiske mekanismer involvert
i utviklingen av akutt nyresvikt.

Hyppighet 

Forekomsten av akutt nyresvikt etter hjertestans i en systematisk oversiktsartikkel basert på seks studier med moderne diagnosekriterier (RIFLE, AKIN eller KDIGO) var gjennomsnittlig 52 % [2, 8-13]. Den akutte nyresvikten oppsto vanligvis innen to dager etter hjertestansen [2]. I vår undersøkelse av 245 pasienter innlagt ved OUS som følge av hjertestans utenfor sykehus utviklet 112 (46 %) akutt nyresvikt. De fleste av disse hadde lettere grader av nyresvikt (Figur 3) [3].    

Figur 3. Hyppighet av nyresykdom ved hjertestans i et pasientmateriale fra OUS.

Forebygging 

Det er få studier som har sett på forebygging av akutt nyresvikt hos hjertestanspasienter. Ut i fra andre studier av kritisk syke og/eller skadde pasienter vet vi at forebyggende tiltak har dårlig effekt, dette gjelder blant annet bruk av vanndrivende medikamenter og dopamin [6]. Noen tiltak er imidlertid anbefalt for å forebygge nyresvikt, blant annet rask identifikasjon av risikopasienter med tett oppfølging av deres nyrefunksjon ved hyppige blodprøver og diurese-målinger [6]. I tillegg er det viktig å unngå prerenal nyresvikt ved hemodynamisk optimalisering, d.v.s. adekvat bruk av intravenøse væsker, eventuelt supplert med inotrope og/eller vasoaktive medikamenter [6]. Man bør også prøve å unngå bruk av nyretoksiske medikamenter, spesielt til risikopasienter. Vanlig brukte medikamenter med negativ innvirkning på nyrefunksjonen er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), angiotensin-konvertase-hemmere  (ACE-hemmere), angiotensin II antagonister (AII-blokkere), aminoglykosider og røntgenkontrastmidler. Det er spesielt viktig at en oppdager postrenal nyresvikt i form av urinveisobstruksjon, ultralyd av urinveier egner seg godt til å bekrefte eller avkrefte dette.

Risikofaktorer 

Flere studier har undersøkt risikofaktorer for akutt nyresvikt etter hjertestans. Der inngår både den systematiske oversiktsartikkelen og pasientmaterialet fra OUS (Tabell 1) [2, 3]. Den systematiske oversikten inkluderte både hjertestans oppstått i og utenfor sykehus, men forskjellen på disse gruppene ble ikke sammenliknet. Det var usikkert om tilstedeværelse av kronisk hjertesvikt medførte økt risiko for akutt nyresvikt [2]. I vårt pasientmateriale fra OUS fant vi at nekrose av muskulatur (rabdomyolyse definert som høyeste serum kreatin kinase (CK) verdi over 10.000 U/L) var risikofaktor for akutt nyresvikt etter hjertestans. Vi fant at hyppigheten av rabdomyolyse var henholdsvis 2 % hos pasienter som ikke utviklet nyresykdom, 10 % hos de som utviklet akutt nyresvikt og 28 % hos pasienter som fikk behov for nyreertsattende behandling [3].  

Diagnostikk 

Akutt nyresvikt diagnostiseres på samme måte hos hjertestanspasienter og andre typer pasienter. Tilstanden kan være vanskelig å oppdage ved pasientundersøkelse fordi symptomer og tegn kan mangle helt eller inntre sent i forløpet. Diagnosen stilles basert på forhøyet serum kreatinin og/eller lav diurese (Figur 1) [6]. De viktigste oppgavene i en akuttsituasjon er å erkjenne nyresvikten og utelukke pre- og postrenale årsaker. En mer omfattende utredning kan være nødvendig for å skille akutt fra kronisk nyresykdom, og for å oppdage potensielt behandlingsbare årsaker til akutt nyresvikt. Det kan ofte være nyttig å konferere med en nyrelege fordi enkelte tilstander krever spesifikk utredning og behandling.

Behandling 

Utvikling av akutt nyresvikt og bruk av nyreertsattende terapi er ikke omtalt i gjeldende europeiske eller amerikanske retningslinjer for behandling etter hjertestans [14, 15]. Andelen pasienter med akutt nyresvikt som ble behandlet med nyreertsattende behandling var i den systematiske oversiktsartikkelen gjennomsnittlig 33 % [2], tilsvarende tall i vårt pasientmateriale fra OUS var 16 % [3]. Vi vet lite om bruk av nyreertsattende behandling hos hjertestanspasienter, men den internasjonale organisasjonen KDIGO har i deres behandlingsretningslinjer utgitt generelle anbefalinger; uavhengig av pasientkategori [6]. Det er avgjørende at den tilgrunnleggende årsaken må bli ivaretatt, som for eksempel hjertesvikt eller sepsis. Generell organstøttende behandling er viktig, som adekvat bruk av væske, vasopressor, kontroll over blodsukkerverdier og likende [6]. Symptomatisk behandling av væskeoverskudd, hyperkalemi og metabolsk acidose kan brukes alene eller i kombinasjon med nyreertsattende behandling. Det er i denne sammenheng liten grad internasjonal enighet om bruk av nyreertsattende behandling ved akutt nyresvikt, og klinisk praksis varierer mye fra sted til sted. Absolutte indikasjoner for oppstart er livstruende væske-, elektrolytt- og/eller syre/base-forstyrrelser. Utover dette bør oppstart av nyreertsattende behandling vurderes i en bred klinisk kontekst hvor økende grad av nyresvikt og svikt i andre organer taler for tidlig oppstart [6]. Nyreertsattende behandling gis i form av intermitterende hemodialyse eller ulike former for kontinuerlig venovenøs nyreertsattende terapi. Disse behandlingsformene er i hovedsak likeverdige, men kontinuerlig behandling er anbefalt hos pasienter med ustabil hemodynamikk, økt intrakranielt trykk eller generalisert hjerneødem [6].

Prognose 

Både i den systematiske oversiktsartikkelen og i pasientmaterialet fra OUS var tilstedeværelse av akutt nyresvikt forbundet med redusert overlevelse [2, 3], i vårt materiale også dårlig nevrologisk resultat [3]. Dataene fra OUS viste at dødeligheten etter seks måneder var henholdsvis 73 %, 59 % og 31 % hos pasienter med kronisk nyresykdom, akutt nyresvikt og uten nyresykdom [3]. Dette stemmer overens med data fra kritisk syke pasienter som viser at akutt nyresvikt er forbundet med betydelig økt dødelighet, og at prognosen forverres ved økende grad av nyresvikt [16]. De fleste som overlever gjenvinner nyrefunksjonen raskt, men har over tid økt risiko for kardiovaskulær sykdom, kronisk nyresykdom og død [17, 18].

Etisk utfordring                                                                      

Vi har i denne artikkelen trukket frem noen faktorer assosiert med hjertestans og nyresvikt. Det er utfordrende å forutsi pasientens prognose etter hjertestans. Prediktive modeller er ønskelig for å unngå nytteløs behandling. Europeiske behandlingsretningslinjer anbefaler en multimodal strategi med langvarig observasjon av pasienter med usikker prognose, men omtaler ikke bruk av nyreertsattende behandling [14]. Pasienter med hjertestans og nyresvikt kan ha forsinket oppvåkning som følge av uremisk påvirkning på hjernefunksjonen og/eller redusert utskillelse av legemidler med renal eliminasjon. Flere kliniske studier har vist at over halvparten av dødsfall blant dem som gjenopplives er forbundet med tilbaketrekking av aktiv behandling [19, 20]. I vårt pasientmateriale fra OUS hadde de som fikk nyreertsattende behandling relativt god prognose ved at 50 % var i live etter seks måneder. Blant de overlevende hadde 89 % godt nevrologisk resultat. Samtidig registrerte vi at 9 % av våre hjertestanspasienter med akutt nyresvikt ikke fikk nyreertsattende terapi fordi behandlingen ble ansett som nytteløs på bakgrunn av antatt dårlig prognose [3].

Referanser

1. Nasjonal kompetansetjeneste for prehospital akuttmedisinakuttmedisin Årsrapport for 2015 med plan for forbedringstiltak. https://www.kvalitetsregistre.no/registers/norsk-hjertestansregister.   
2. Sandroni C, Dell’anna AM, Tujjar O et al: Acute Kidney Injury (AKI) after cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. Minerva Anestesiol 2016, 82(9):989-999.
3. Beitland S, Nakstad ER, Staer-Jensen H et al: Impact of acute kidney injury on patient outcome in out-of-hospital cardiac arrest: a prospective observational study. Acta Anaesthesiol Scand 2016, 60(8):1170-1181.
4. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA et al: Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004, 8(4):R204-R212.
5. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV et al: Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007, 11(2):R31.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group:  KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 201, 2:1-138. 
7. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C et al: Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Circulation 2008, 118(23):2452-2483.
8. Geri G, Guillemet L, Dumas F et al: Acute kidney injury after out-of-hospital cardiac arrest: risk factors and prognosis in a large cohort. Intensive Care Med 2015, 41(7):1273-1280.
9. Hasper D, von HS, Storm C et al: Changes in serum creatinine in the first 24 hours after cardiac arrest indicate prognosis: an observational cohort study. Crit Care 2009, 13(5):R168.
10. Chua HR, Glassford N, Bellomo R: Acute kidney injury after cardiac arrest. Resuscitation 2012, 83(6):721-727.
11. Yanta J, Guyette FX, Doshi AA et al: Renal dysfunction is common following resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2013, 84(10):1371-1374.
12. Tujjar O, Mineo G, Dell’Anna A et al: Acute kidney injury after cardiac arrest. Crit Care 2015, 19:169.
13. Kim YW, Cha KC, Cha YS et al: Shock duration after resuscitation is associated with occurrence of post-cardiac arrest acute kidney injury. J Korean Med Sci 2015, 30(6):802-807.
14. Nolan JP, Soar J, Cariou A et al: European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine Guidelines for Post-resuscitation Care 2015: Section 5 of the European Resuscitation Council Resuscitation Guidelines 2015. Resuscitation 2015, 41(12):2039-2056.
15. Callaway CW, Donnino MW, Fink EL et al: Part 8: Post-Cardiac Arrest Care: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2015, 132(18 Suppl 2):S465-482.
16. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV et al: Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995, 23(10):1638-1652.
17. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG et al: Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009, 53(6):961-973.
18. Rimes-Stigare C, Frumento P, Bottai M et al: Long-term mortality and risk factors for development of end-stage renal disease in critically ill patients with and without chronic kidney disease. Crit Care 2015, 19:383.
19. Tomte O, Andersen GO, Jacobsen D et al: Strong and weak aspects of an established post-resuscitation treatment protocol-A five-year observational study. Resuscitation 2011, 82(9):1186-1193.
20. Dragancea I, Rundgren M, Englund E et al: The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation 2013, 84(3):337-342.

Anne Marie Gabrielsen, seksjonsoverlege PhD, Medisinsk overvåkning, Sykehuset i Vestfold

Fedme og sykelig overvekt har flere negative respirasjonsfysiologiske konsekvenser med nedsatt lungefunksjon til følge. Vektreduksjon har positiv effekt på disse.  Artikkelen tar for seg dette tema og bygger i stor grad på Mobil-studien.

Bakgrunn

Overvekt er et stadig større helse-problem i hele den vestlige verden. I følge WHO klassifiseres grad av overvekt i henhold «body mass index» (BMI – definert som kg/m²; altså vekt/høyde²). Overvekt defineres som BMI ≥ 25 kg/m², og fedme som BMI ≥ 30 kg/m². Med begrepet sykelig overvekt menes BMI ≥ 40 kg/m² eller BMI ≥ 35 kg/m² med minst en fedmerelatert komorbiditet (1).

Respirasjonsfysiologiske konsekvenser

Personer med fedme og sykelig overvekt har høyere respirasjonsfrekvens og lavere tidalvolum enn normalvektige (2). Både inspirasjon og ekspirasjon påvirkes av dette. De har redusert muskelstyrke (3), økt respirasjonsarbeid, selv når de ikke anstrenger seg, og de har begrensende ventilatoriske reserver, slik at de lettere utvikler respirasjonssvikt i forbindelse med f.eks. en lungebetennelse (4).

Økende grad av fedme kan også redusere belgfunksjonen ved å begrense ekspansjonen av muskulaturen i brysthulen og diafragma (5). I tillegg vil økt blodvolum og tendens til kollaps av basale alveoler redusere ettergiveligheten i lungeparenchymet Dette kan føre til shunting og hypoksi (6), og medfører behov for et større negativt intrapleuraltrykk for å starte en inspirasjon (6, 7).

VT= tidalvolum, IC = inspiratorisk kapasitet, ERV = ekspiratorisk reservekapasitet VC (vitalkapasitet) = IC+ ERV, FRC (funksjonell reservekapasitet) = ERV + RV TLC (total lungekapasitet) = IC+ ERV + RV.
Figur 1. Statiske lungevolum (Illustrasjon fra The free dictionary by Farlex)

Respirasjonsfysiologiske tester og blodgassverdier

Vanligvis har sykelig overvekt beskjeden effekt på dynamiske lungevolum (FVC, FEV1) og FEV1/FVC er som regel normal (> 0.70), mens de statiske lungevolumene (figur 1) påvirkes i større grad.

Total lungekapasitet (TLC) kan være lett nedsatt, mens vitalkapasitet (VC) og residualvolum (RV) påvirkes lite. Inspiratorisk kapasitet (IC) kan være økt på grunn av at inspirasjonsmuskulaturen prøver å kompensere for restriksjon på grunn av fettavleiringer i brysthulen og diafragma (8). Disse volumene er vist i figur 1.

Funksjonell residualkapasitet (FCR) er ofte redusert ettersom ekspiratorisk reservevolum (ERV) kan være betydelig nedsatt (8-10). I en tverrsnittsstudie i den norske Mobilstudien var gjennomsnittlig ERV verdi redusert til 49% av forventet verdi (N= 149, 77% kvinner, gjennomsnittlig BMI 45,0 kg/m², gjennomsnittlig alder 43 år) (11).

Diffusjonskapasiteten (DLCO) er vanligvis innen normalområdet ved fedme, mens korrigert diffusjonskapasitet (KCO eller DLCO/VA) er økt på grunn av redusert alveolærvolum (VA) (12).

Blodgassverdier kan også affiseres. I nevnte tverrsnittsstudie fant man signifikante korrelasjoner mellom pO₂ og pCO₂ og henholdsvis BMI og antropometriske mål (halsvidde [NC], livvidde [WC] og midje/hofte ratio [WHR]) (figur 2). Men unntak av for WHR, persisterte disse funnene også etter justering for kjønn, alder og tobakksforbruk.

Figur 2. Korrelasjoner mellom blodgasser og antropometriske mål. Fra Gabrielsen et al. Obes Surg 2011; 21(4):485-91. Trykkes med tillatelse.

Konsekvenser av vektreduksjon

Det er ulike strategier for vektreduksjon, både kirurgiske metoder og intensive regimer for livsstilsendring har blitt undersøkt. I senere år har laparaskopisk gastric bypass vært viktigste kirurgiske prosedyre. Tabell 1 viser resultatene av de ulike studiene basert på litteratursøk i PubMed (terms “pulmonary function” eller “lung function” og “weight loss” eller “weight reduction»). To av disse studiene er norske (13, 14).

Ulike studier fokuserer på ulike variable, men alle har data på dynamiske lungevolum. Statiske lungevolum og blodgassverdier er i mindre grad undersøkt. Oppfølgingstiden varierer, men ett år er mest vanlig. Det rapporteres om signifikante forbedringer i blodgassverdier (14-17) og lungefunksjon etter gastric bypass (13, 17-22), jejuno-ileal bypass (23), gastric banding (14-16, 24, 25) og ikke-kirurgiske metoder (26-28) (tabell 1).

Tabell 1. Studier som viser endringer i lungefunksjon etter vektreduksjon

For å belyse dette temaet ytterligere, vil jeg kommentere en komparativ studie vi utførte ved Senter for sykelig overvekt i Helse Sør-Øst i samarbeid med lungeseksjonen ved Sykehuset i Vestfold (17). Denne er en av flere substudier i MOBIL-studien (Morbid Obesity treatment, Bariatric surgery vs. Intense Lifestyle intervention [ClinicalTrials.gov number NCT0027314]) (41), hvor 139 personer med sykelig overvekt ble behandlet med enten Roux-en-Y gastric bypasskirurgi (n = 76) eller intensiv livsstilsintervensjon (n = 63, alder19 – 66 år, mean [standard avvik] BMI 45,1 [5.6] kg/m²; hvorav 107 kvinner). Gjennomsnittlig vektreduksjon var henholdsvis 30 % i kirurgigruppen og 8 % i livstilsintervensjonsgruppen.

Lungefunksjonstester og arterielle blodgassmålinger ble gjort ved studiestart og etter ett år. Figur 3 viser endringer i gjennomsnittsverdier for absolutte lungevolum før og etter intervensjon.

Figur 3. Endringer i statiske lungevolum før og etter vektreduksjon.
Fra Gabrielsen et al. Clinical Obesity 2013; 3(5): 117-23.” Trykkes med tillatelse.

Vektnedgang viste en generell bedring i lungefunksjonen. Vi så også at verdiene for FVC, FEV1, TLC, VC, FRC, ERV og pO₂ økte signifikant mer etter vektnedgang med kirurgi enn med livsstilsintervensjon, mens verdiene for IC og DLCO/VA falt signifikant mer i kirurgigruppen. Den største endringen fant vi for ERV, som i kirurgigruppen økte fra 45 til 90% av forventet verdi. For FEV1/FVC, DLCO, RV og pCO₂ var det ingen signifikant forskjell mellom gruppene. Gjennomsnittlig pCO₂ i denne studien var innen normalområdet ved studiestart. Ved justering for endring i BMI, var det ikke lenger noen signifikante assosiasjon-er mellom lungefunksjonsvariabler og behandlingsgruppe.

Rundt 30% av personene med sykelig overvekt hadde fått astma diagnose av sin fastlege og var blitt foreskrevet medisiner for dette. Denne diagnosen hadde ingen innvirkning på resultatene.

Konklusjonen på studien er at vekt-reduksjon førte til bedring i lungefunksjon og oksygenering i begge grupper, men at gastric bypass kirurgi førte til større forbedringer i oksygenering og lungefunksjon enn  intensiv livsstilsintervensjon, Den største forbedringen var i ERV i kirurgigruppen. Bedringen kunne tilskrives selve vekttapet, ikke type intervensjon som ble utført.

Andre lungemedisinske konsekvenser av (sykelig) overvekt.

Personer med sykelig overvekt vil kunne utvikle fedmerelatert respirasjonssvikt – obesity hypoventilation syndrome [OHS] eller «Pickwick syndrome» – definert som BMI ≥ 30 kg/m² og dagtids pCO₂  > 6.0 kPa (29, 30). Disse vil kunne ha nytte av non-invasiv ventilasjonsstøttebehandling (BiPAP-behandling) om natten (31, 32). Denne gruppen er gjerne tilvendt dårlige blodgassverdier, og problemene avdekkes ofte i forbindelse med akutte innleggelser. Mange har obstruktiv søvnapnè (OSA) i tillegg (33). I Mobil-studien viste vi også at vektreduksjon har gunstig effekt på OSA, og at mange kan bli kvitt denne lidelsen (34).

Begrepet «overlap syndrome» har fått økende oppmerksomhet i senere tid. Det ble opprinnelig definert som kombinasjonen kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og OSA (35). Data fra store kohortestudier viser at slike pasienter har dårligere blodgasser, mer komorbiditet og dårligere prognose enn pasienter som «bare» har KOLS eller OSA (36-38). «Overlap syndrom» er en lidelse som ofte går «under radaren». Vi som leger må finne disse pasientene, for dette er et symptomkompleks pasientene selv ikke kjenner til. I de svenske retningslinjer for hjemmerespiratorbehandling (Svedevox 2016) er dette satt mer i system. Her omtales den “hyperkapniske triangel”; personer som har kombinasjonen overvekt, OSA og KOLS som tilsammen gir økt komorbiditet, forverrede blodgasser og etterhvert respirasjonssvikt type 2 (25). Mange av disse kan ha mer nytte av BiPAP enn «bare CPAP» om natten.

Konklusjon

Studiene som er oppsummert i denne artikkelen viser at sykelig overvekt har negativ effekt på lungefunksjonen og kan være forbundet med betydelig komorbiditet. Vektreduksjon reverserer dette uavhengig av hva slags vektreduserende metode man velger.

Referanser

1. WHO. Obesity and overweight [Fact sheet N°311]. WHO; 2015 [Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
2. Pankow W, Podszus T, Gutheil T, Penzel T, Peter J-H, Von Wichert P. Expiratory flow limitation and intrinsic positive end-expiratory pressure in obesity. J Appl Physiol. 1998;85(4):1236-43.
3. Gonçalves MJ, do Lago STS, de Paiva Godoy E, de Freitas Fregonezi GA, Bruno SS. Influence of neck circumference on respiratory endurance and muscle strength in the morbidly obese. Obes Surg. 2011;21(8):1250-6.
4. Kress JP, Pohlman AS, Alverdy J, Hall JB. The Impact of Morbid Obesity on Oxygen Cost of Breathing (V˙ o 2RESP) at Rest. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(3):883-6.
5. Naimark A, Cherniack RM. Compliance of the respiratory system and its components in health and obesity. J Appl Physiol. 1960;15:377-82.
6. Parameswaran K, Todd DC, Soth M. Altered respiratory physiology in obesity. Can Respir J. 2006;13(4):203-10.
7. Pelosi P, Croci M, Ravagnan I, Vicardi P, Gattinoni L. Total respiratory system, lung, and chest wall mechanics in sedated-paralyzed postoperative morbidly obese patients. CHEST Journal. 1996;109(1):144-51.
8. Ray CS, Sue DY, Bray G, Hansen JE, Wasserman K. Effects of Obesity on Respiratory Function 1–3. Am Rev Respir Dis. 1983;128(3):501-6.
9. Koenig SM. Pulmonary complications of obesity. Am J Med Sci. 2001;321(4):249-79.
10. Littleton SW. Impact of obesity on respiratory function. Respirology. 2012;17(1):43-9.
11. Gabrielsen AM, Lund MB, Kongerud J, Viken KE, Roislien J, Hjelmesaeth J. The relationship between anthropometric measures, blood gases, and lung function in morbidly obese white subjects. Obes Surg. 2011;21(4):485-91.
12. Baylor P, Goebel P. Clinical correlates of an elevated diffusing capacity for carbon monoxide corrected for alveolar volume. The American journal of the medical sciences. 1996;311(6):266-71.
13. Hewitt S, Humerfelt S, Sovik TT, Aasheim ET, Risstad H, Kristinsson J, et al. Long-term improvements in pulmonary function 5 years after bariatric surgery. Obes Surg. 2014;24(5):705-11.
14. Refsum H, Holter P, Løvig T, Haffner J, Stadaas J. Pulmonary function and energy expenditure after marked weight loss in obese women: observations before and one year after gastric banding. Int J Obes. 1990;14(2):175-83.
15. Thomas P, Cowen E, Hulands G, Milledge J. Respiratory function in the morbidly obese before and after weight loss. Thorax. 1989;44(5):382-6.
16. Dávila-Cervantes A, Domínguez-Cherit G, Borunda D, Gamino R, Vargas-Vorackova F, González-Barranco J, et al. Impact of surgically-induced weight loss on respiratory function: a prospective analysis. Obes Surg. 2004;14(10):1389-92.
17. Gabrielsen AM, Lund MB, Kongerud J, Viken KE, Røislien J, Hjelmesæth J, et al. Pulmonary function and blood gases after gastric bypass and lifestyle intervention: a comparative study. Clinical Obesity. 2013;3(5):117-23.
18. De Souza SAF, Faintuch J, Cecconello I. Spirometric function improves in the morbidly obese after 1-year post-surgery. Obes Surg. 2010;20(9):1273-7.
19. Nguyen NT, Hinojosa MW, Smith BR, Gray J, Varela E. Improvement of restrictive and obstructive pulmonary mechanics following laparoscopic bariatric surgery. Surg Endosc. 2009;23(4):808-12.
20. Barbalho-Moulim MC, Miguel GP, Forti EM, Campos Fdo A, Peixoto-Souza FS, Costa D. Pulmonary Function after Weight Loss in Obese Women Undergoing Roux-en-Y Gastric Bypass: One-Year Followup. ISRN obesity. 2013;2013:796454.
21. Wei Y-F, Wu H-D, Chang C-Y, Huang C-K, Tai C-M, Hung C-M, et al. The impact of various anthropometric measurements of obesity on pulmonary function in candidates for surgery. Obes Surg. 2010;20(5):589-94.
22. Santana AN, Souza R, Martins A, Macedo F, Rascovski A, Salge J. The effect of massive weight loss on pulmonary function of morbid obese patients. Respir Med. 2006;100(6):1100-4.
23. Vaughan RW, Cork RC, Hollander D. The effect of massive weight loss on arterial oxygenation and pulmonary function tests. Anesthesiology. 1981;54(4):325-8.
24. Maniscalco M, Zedda A, Faraone S, Cerbone MR, Cristiano S, Giardiello C, et al. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females. Respir Med. 2008;102(1):102-8.
25. Wadström C, Müller-Suur R, Backman L. Influence of excessive weight loss on respiratory function. A study of obese patients following gastroplasty. The European journal of surgery= Acta chirurgica. 1991;157(5):341-6.
26. Hakala K, Mustajoki P, Aittomäki J, Sovijärvi A. Effect of weight loss and body position on pulmonary function and gas exchange abnormalities in morbid obesity. International journal of obesity and related metabolic disorders: journal of the International Association for the Study of Obesity. 1995;19(5):343-6.
27. Babb TG, Wyrick BL, Chase PJ, DeLorey DS, Rodder SG, Feng MY, et al. Weight loss via diet and exercise improves exercise breathing mechanics in obese men. CHEST Journal. 2011;140(2):454-60.
28. Womack CJ, Harris DL, Katzel LI, Hagberg JM, Bleecker ER, Goldberg AP. Weight loss, not aerobic exercise, improves pulmonary function in older obese men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000;55(8):M453-7.
29. Bickelmann AG, Burwell CS, Robin ED, Whaley RD. Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation; a Pickwickian syndrome. The American journal of medicine. 1956;21(5):811-8.
30. Albert RK, Spiro SG, Jett JR. Comprehensive respiratory medicine: Mosby International Ltd; 1999.
31. Chouri-Pontarollo N, Borel J-C, Tamisier R, Wuyam B, Levy P, Pépin J-L. Impaired objective daytime vigilance in obesity-hypoventilation syndrome: impact of noninvasive ventilation. CHEST Journal. 2007;131(1):148-55.
32. de Lucas-Ramos P, de Miguel-Dıez J, Santacruz-Siminiani A, González-Moro J, Buendıa-Garcıa M, Izquierdo-Alonso J. Benefits at 1 year of nocturnal intermittent positive pressure ventilation in patients with obesity-hypoventilation syndrome. Respir Med. 2004;98(10):961-7.
33. Piper AJ, Sullivan CE. Effects of short-term NIPPV in the treatment of patients with severe obstructive sleep apnea and hypercapnia. CHEST Journal. 1994;105(2):434-40.
34. Fredheim JM, Rollheim J, Sandbu R, Hofso D, Omland T, Roislien J, et al. Obstructive sleep apnea after weight loss: A clinical trial comparing gastric bypass and intensive lifestyle intervention. J Clin Sleep Med. 2013;9(5):427-32.
35. Flenley D. Sleep in chronic obstructive lung disease. Clin Chest Med. 1985;6(4):651-61.
36. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, Boldova A, Celli BR. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(3):325-31.
37. Lavie P, Herer P, Lavie L. Mortality risk factors in sleep apnoea: a matched case–control study. J Sleep Res. 2007;16(1):128-34.
38. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Sforza E, Hammad H, Oswald M, et al. Prognostic value of lung function and pulmonary haemodynamics in OSA patients treated with CPAP. Eur Respir J. 1999;13(5):1091-6.

Hilde Norlund Waaler, LIS 2 og Trine Finnes, seksjonsoverlege, Endokrinologisk seksjon, Sykehuset Innlandet Hamar

Til tross for at man de senere år har tatt i bruk en rekke steroidsparende medikamenter, spiller glukokortikoider fortsatt en viktig rolle i behandlingen av inflammatoriske tilstander. Med behandlingen følger en rekke bivirkninger, deriblant glukokortikoid-indusert osteoporose. I denne artikkelen tar vi for oss retningslinjene fra American College of Rheumatology (ACR) og sammenligner dem kort med norske veiledere.

Innledning

Antall personer som bruker glukokortikoider over tid er vanskelig å anslå. Tall fra reseptregisteret viser at det i 2017 i gjennomsnitt ble brukt 19 definerte døgndoser (10 mg) prednisolon per 1000 innbyggere per dag i Norge (1). I alt tar årlig omlag 240 000 personer ut  resept på et systemisk glukokortikoid.  Dette er i overenstemmelse med data fra USA som viser at ca. 1 % av befolkningen behandles med glukokortikoider til en hver tid (2). Mindre enn 1/3 av disse blir undersøkt med tanke på osteoporoseutvikling.  Flere studier har vist at risikoen for hoftebrudd er 1,6 ganger høyere enn i bakgrunnsbefolkningen, og risikoen for vertebrale brudd er 2,6 ganger høyere (3, 4) Mer enn 10 % av pasienter som behandles med glukokortikoider over lengre tid får et klinisk brudd under behandlingen.  Beintapet er størst de første 3-6 månedene av glukokortikoid-behandlingen (5, 6). Det er derfor viktig at man tidlig tar stilling til behov for profylaktiske tiltak mot bentap (7, 8). Kunnskapsgrunn-laget for medikamentell forebygging av glukokortikoid-indusert osteporose (GIOP) er mangelfull.

Patogenese

Benremodellering er en dynamisk prosess som involverer osteoklaster som absorberer ben, osteoblaster som har som hovedoppgave å danne nytt ben, og osteocytter. Dette nettverket av celler kommuniserer med hverandre for å opprettholde benhomeostase. Kommunikasjons-prosessen involverer en rekke vekstfaktorer, cytokiner, reseptor aktivator av nukleær faktor kappa-B ligand (RANKL) og osteoprotegrin som er produsert lokalt av osteoblaster og osteocytter for regulering av osteoklastogenese. Faktorer som blir frigjort fra osteocytter og fra osteoklaster under benresorpsjon kontrollerer osteoblastutvikling og funksjon (7).

Effekten av glukokortikoider på benremodelleringsprosessen skjer både direkte og indirekte og involverer en rekke signalveier. Glukokortikoider øker RANK-ligand og reduserer osteoprotegrin fra osteoblastene. Dette fører til forlenget levetid for osteklaster og redusert levetid for osteoblaster, altså en forskyvning mot mer benabsorbsjon fremfor benformasjon. Samtidig er glukokortikoider assosiert med redusert levetid for osteocyttene, og fører dermed til redusert benformasjon via redusert aktivitet av flere vekstfaktorer, deriblant insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Redusert IGF-1-aktivitet bremser osteoblastdifferensieringen. I tillegg  induserer glukokortikoider via adipogenic transcription factors (PPARy) til rekruttering av adipocytter fremfor preosteoblaster. Wnt-signaliserings proteinet som er essensielt for benremodelleringen via flere signalveier, som vi ikke går nærmere inn på her, får  redusert funksjon under glukokortikoidpåvirkning

(7, 9). Glukokortikoider forårsaker i tillegg til bentap via en hemning av østrogen, testosteron og binyreandrogener, som fører til økt osteoklastfunksjon (9).

Kalsium-metabolismen affiseres også direkte av glukokortikoider.  Gastrointestinal absorpsjon av kalsium reduseres, og renalt kalsiumtap øker (10). Det er imidlertid ingen bevis for forhøyede endogene nivåer av PTH i disse pasientene. Den negative effekten på benremodelleringen skjer umiddelbart etter oppstart med glukokortikoider.

Vurdering av bruddrisiko:

American College of Rheumatology (ACR) anbefaler at man vurderer bruddrisiko så tidlig som mulig, og helst innen seks måneder etter oppstart med glukokortikoider.
De deler glukokortikoidbehandling inn i to kategorier:

1)lav dose som tilsvarer prednisolon <7,5 mg/dag og

2)høy dose som tilsvarer prednisolon ≥7,5 mg/dag.

Både høye daglige doser og høye kumulative doser øker risikoen for brudd. Glukokortikoider har større effekt på trabekulært bein enn kortikalt bein, og risikoen for vertebrale brudd øker dermed relativt mer enn risikoen for brudd i rørknokler (8).

Benmineraltetthet (BMD) er den sterkeste målbare prediktoren for osteoporotiske brudd generelt. Risikoen for brudd ved en gitt BMD antas å være høyere hos pasienter som behandles med glukokortikoider enn i bakgrunnsbefolkning (11). BMD ved behandlingsstart og graden av tap av beinmasse under behandling er viktige prediktorer for utvikling av brudd ved GIOP. BMD måles med (dobbel røntgenabsorbsjonsmetri) DXA, og svar gis som regel som antall standard deviasjoner fra en ung, frisk voksenpopulasjon (T-score).  WHO definerer osteoporose som en T-score ≤-2,5. For personer <40 år sammenligner man BMD med friske på samme alder (Z-score).

For pasienter som skal bruke glukokortikoider i minst tre måneder anbefaler ACR ingen BMD-måling hos voksne <40 år uten risikofaktorer. Hos voksne <40 år med tidligere osteoporotiske brudd eller andre risikofaktorer, og hos voksne ≥40 år anbefales BMD-måling innen seks måneder etter oppstart med glukokortikoider (8).

Bruddrisikoen er multifaktoriell. I tillegg til BMD og glukokortikoid-dose må man ta hensyn til demografiske faktorer som alder, kjønn og livsstilsfaktorer.  Risikokalkulatorer kan brukes som veileder i klinikken. Den mest brukte internasjonalt er FRAX® (12). Prinsippet for bruk av kalkulatoren for å beregne bruddrisiko kan minne om bruk av Framingham risk score for beregning av kardiovaskulær risiko. Kalkulatoren oppgir samlet risiko for osteoporotiske brudd og risiko for hoftebrudd i løpet av en 10-års periode. Faktorene som inngår i kalkulatoren er skrevet i kursiv i Figur 1. Ved bruk av prednisolon ≥7,5 mg daglig er risiko for osteoporotiske brudd beregnet med FRAX 1,15 ganger høyere enn for ikke glukokortikoidbrukere, og risikoen for hoftebrudd 1,2 ganger høyere. FRAX® risikokalkulator foreligger også i en versjon tilpasset bruddrisiko i Norge (13).

Figur 1: Forenklet modell av benremodelleringsprosessen med hovedvekt på signalveier som påvirkes av glukokortikoider. Faktorer som fører til benabsorbsjon / bremser nydannelse i rød skrift.

Det er ikke utviklet prediksjonsverktøy for voksne <40 års alder. Ikke desto mindre viser observasjonsdata en  10 års risiko på 5-10 % for klinisk diagnostisert vertebrale brudd blant premenopausale kvinner ≥30 år som får glukokortikoid-doser tilsvarende ≥ 30 mg prednisolon daglig (8). Anbefalingene for denne gruppen bygger i stor grad på konsensus, og i klinisk praksis blir individuell vurdering viktig.

En viktig faktor når det gjelder vurdering av bruddrisiko under glukokortikoid-bruk, er at grunntilstanden i seg selv ofte innebærer økt risiko for osteoporose. Forhøyede inflammatoriske markører, inklusivt CRP, er assosiert med økt bruddrisiko, og høy sykdomsaktivitet er assosiert med lav BMD.  Eksempelvis har pasienter med reumatoid artritt, sammenlignet med en frisk bakgrunnsbefolkning, doblet risiko for hofte- og vertebrale brudd, uavhengig av bruk av glukokortikoider (14).

I retningslinjene fra American College of Rheumatology, har forfatterne delt inn i tre bruddrisiko kategorier som grunnlag for å avgjøre hvem som skal tilbys medikamentell bruddforebygging (tabell 1). Risikovurderingen for voksne ≥40 år bygger i stor grad på FRAX, som er relativt lite brukt i Norge i klinisk praksis.

Tabell 1: Risiko-kategoirer brukt i GIOP retningslinjer fra ARC

Behandling

Anbefalingene gitt av American College of Rheumatology (ACR) er GRADE-baserte og ble publisert i august 2017 (8). Det understrekes at ingen av studiene som anbefalingene bygger på har vært designet med brudd som primært endepunkt.

Det er også viktig å ta med i betraktning at glukokortikoider er en potensiell reversibel risikofaktor for steroid-indusert osteoporose. Hvis glukokortikoid-behandlingen avsluttes, vil BMD øke og risikoen avta (5).

I tillegg til ikke-medikamentelle tiltak mot risikofaktorene nevnt i figur 1 og tiltak for å redusere glukokortikoid-dosen, anbefaler ACR at pasienter som skal bruke doser tilsvarende prednisolon ≥2,5 mg over tre måneder bør ha et daglig kalsiuminntak på 1200 mg og vitamin D-inntak på 800 IE. For de aller fleste vil man anbefale tilskudd for å sikre tilstrekkelig inntak.

Bruddforebyggende medika-menter som brukes ved GIOP

Medikamentell osteoporosebehandling har som mål å forebygge brudd. Virkningsmekanismene kan grovt deles inn i anabole og antiresorptive mekanismer. Teriparatid (Forsteo®) er for tiden det eneste anabole middelet som er markedsført i Norge. Medikamentet stimulerer til bendannelse ved direkte påvirkning av osteoblaster. Osteoblastene øker indirekte tarmabsorpsjonen av kalsium og den tubulære kalsium-reabsorpsjonen  i tillegg til fosfat-utskillelsen av  i nyrene. Studier har vist signifikant reduksjon av vertebrale brudd hos kvinner med osteoporose (15). Medikamentet dekkes ikke av blåreseptordningen, men det kan søkes individuell refusjon for pasienter med alvorlig osteoporose, det vil si T-score ≤ -3,5, mange brudd (3 eller flere ryggbrudd på diagnosetidspunkt) eller alvorlige ryggbrudd med mer enn > 40 % kompresjon. Selv om det ikke er gjort studier i GIOP med brudd som primært endepunkt, foreslår flere forfattere ut i fra effekten på BMD, subgruppeanalyser og metaanalyser, teriparatid som det foretrukne medikamentet etter alendronat i behandling av GIOP (16, 17). Medikamentet gis som daglige subkutane injeksjoner og behandlingstiden bør av sikkerhetshensyn være maksimalt 24 måneder. Det er viktig med umiddelbar overgang til et antiresorptivt medikament dersom behandlingen med glukokortikoider kontinueres og risiko for brudd fortsatt er høy.   

SERM, selektive østrogen reseptor modulatorer, har kun vist effekt på reduksjon i forekomsten av vertebral brudd hos postmenopausale osteoporotiske kvinner. Medikamentgruppen er i liten grad prøvd ut ved GIOP.  SERM ansees kun å være aktuell behandling hos et fåtall på grunn av usikker effekt ved GIOP og risikoen for kardiovaskulære og tromboemboliske bivirkninger (8). Østrogener inngår ikke i anbefalingene for forebygging og behandling av GIOP av samme risiko-nytte-vurderinger som nevnt for SERM.

Bisfosfonatene har en hemmende virkning på osteoklastene og hemmer dermed benresorpsjonen uten direkte effekt på bendannelsen. Medikamentet reduserer signifikant bruddforekomsten i en osteoporotisk populasjon (18). Bisfosfonater binder seg til benvev, og har vist å kunne beskytte mot brudd, også etter avbrutt behandling. De perorale alternativene er førstelinje-behandling ved postmenopausal osteoporose og GIOP, mens de intravenøse anbefales ved gastrointestinale bivirkninger eller manglende evne til å sitte oppreist og være fastende 1/2 time etter inntak av tablettene (8). En Cochrane-analyse av 12 studier med tilsammen 1343 deltakere konkluderer med at 31 personer (range 20-145) på glukokortikoider må behandles med bisfosfonat for å forebygge ett vertebralt brudd. Tilsvarende tall for forebygging av ikke-vertebralt brudd er 42 (range 25 -69) (19).  Svært sjeldne bivirkninger ved langtidsbehandling med bisfosfonater er osteonekrose i kjeven og atypiske femur frakturer. Osteonekrose i kjeven sees i hovedsak hos pasienter med malign sykdom. I en retrospektiv studie fra Mayo-klinikken blant kreftpasienter som fikk intravenøst bisfosfonat fant man tilstanden hos 0,42 % av pasientene (20). Forfatterne konkluderer med at nytten ved bruddforebygging oppveier denne risikoen. Atypisk femurfrakturer er likeledes sjelden. I en svensk retrospektiv studie fant man at risikoen for atypisk femur fraktur var 11 per 10 000 pasientår på bisfosfonat (21). Risikoen ble redusert med 70 % per år etter seponering av bisfosfonater.

Denosumab bindes til RANKL og hemmer dermed osteoklastfunksjonen . Medikamentet har vist bruddforebyggende effekt i studier (22). Det er lite evidens for bruddforebyggende effekt ved GIOP, og i retningslinjene fra ACR uttrykkes bekymring over uklare immunologiske konsekvenser hos pasienter som står på immunsuppresiva (8). Likeledes betraktes SERM  kun å være aktuell behandling hos et fåtall på grunn av usikker effekt ved GIOP og risikoen for kardiovaskulære og tromboemboliske bivirkninger (8). Mest brukt er raloksifen, (Evista^®). Østrogener inngår ikke i anbefalingene for forebygging og behandling av GIOP av samme risiko-nytte-vurderinger som nevnt for SERM.

Valg av medikament i henhold til ACR-retningslinjene

I de aller fleste tilfeller hvor det er behandlingsindikasjon, er peroralt bisfosfonat første valg (Tabell 2). For voksne >40 år som har kontraindikasjoner mot, eller får bivirkninger av perorale bisfosfonater, anbefaler ACR intravenøse bisfosfonater fremfor kun behandling med kalsium og vitamin D. Hvis bisfosfonatbehandling ikke er hensiktsmessig, anbefales teriparatid. Denosumab nevnes som siste valg på grunn av manglende resultater fra studier på GIOP. Ordinær østrogenbehandling anbefales ikke. SERM anbefales kun til postmenopausale kvinner som har kontraindikasjoner mot- eller har fått bivirkninger av annen behandling.

For kvinner i fertil alder som har moderat til høy risiko for fraktur og ikke planlegger å bli gravid under osteoporosebehandling og bruker effektiv prevensjon, anbefales peroralt bisfosfonat i tillegg til kalsium og vitamin D. Teriparatid er 2. valg.  Denosumab og intravenøse bisfosfonater skal kun startes etter en nøye risikovurdering.

Tabell 2: Behandling I henholdt til risiko-kategorier gitt av ACR

Oppfølgning av pasienter med GIOP

ACR anbefaler at alle som behandles med glukokortikoider får en klinisk vurdering av bruddrisiko årlig (6). DXA-kontroller anbefales hvert 2. – 3. år hos voksne ≥40 år som står på glukokortikoider og har brukt eller fortsatt bruker osteoporosemedikamenter. Voksne ≥40 år som står på glukokortikoider som aldri har brukt osteoporosemedikamenter anbefales DXA hvert 1. – 3. år. Voksne < 40 år som bruker glukokortikoider og har moderat til høy bruddrisiko, anbefales BMD testing hvert 2.-3. år.

Voksne ≥40 år som har blitt behandlet med perorale bisfosfonater og kontinuerer glukokortikoidbehandling og har moderat til høy risiko for fraktur ved kontroll, anbefales å fortsette osteoporosebehandling. ACR retningslinjene foreslår at man fortsetter med perorale bisfosfonater i 7-10 år. Behandlingen bør imidlertid avbrytes om pasienten på grunn av økning i BMD ikke lenger vurderes å være i moderat til høy risiko for brudd.

Voksne ≥40 år som er behandlet med osteoporosemedikamenter anbefales å seponere disse hvis frakturrisiko er estimert til å være lav ved behandlingsslutt. Ellers er det anbefalt å kontinuere behandlingen med osteoporosemedikamenter til bruddrisiko er lav.

Terapisvikt

Terapisvikt defineres i de fleste veiledere som brudd oppstått minst 18 måneder etter oppstart med peroralt bisfosfonat eller en signifikant nedgang i BMD (≥10 % per år) etter 1 års behandling (8). Voksne ≥40 år som fortsatt bruker glukokortikoider og opplever terapisvikt, anbefales intravenøst bisfosfonat eller en annen klasse av medikamenter; teriparatid eller denosumab.

Norske veiledere for behandling for forebygging av GIOP

Det er ikke utarbeidet nasjonale kunnskapsbaserte retningslinjer for osteoporose. Norsk endokrinologisk forening har i sin veileder kun en kort kommentar til GIOP i det generelle osteoporose-kapittelet. De anbefaler tilskudd av kalk og D-vitamin ved bruk av glukokortikoider over 3 måneder og angir en prednisolon-dose på ≥5 mg daglig som grense for oppstart av medikamentell behandling (23). Norsk revmatologisk forenings prosedyre (24) anbefaler medikamentell behandling ved prednisolon doser ≥7,5 mg daglig, og økt risiko for brudd. Postmenopausale kvinner med T-score ≤-1 nevnes spesielt, mens det for vurdering av andre risikofaktorer henvises til internasjonale retningslinjer” (fra: Norsk revmatologisk forenings prosedyre (24) anbefaler medikamentell behandling ved prednisolon doser ≥7,5 mg daglig, og økt risiko for brudd. Postmenopausale kvinner med T-score ≤-1 nevnes spesielt, mens det for vurdering av andre risikofaktorer henvises til internasjonale retningslinjer.

Oppsummering:

For å redusere forekomsten av  glukokortikoidindusert osteoporose, er det viktig med en vurdering av bruddrisiko så tidlig som mulig etter oppstart med glukokortikoider. Ved planlagt bruk av glukokortikoider ≥ 3 måneder, bør det gis tilskudd av kalk og D-vitamin til alle. I tillegg anbefales peroralt bisfosfonat (alendronat) dersom prednisolon-ekvivalent-dose er minst 5 – 7,5 mg daglig, og det er økt risiko for brudd. Ved terapisvikt eller intoleranse er kunnskapsgrunnlaget for mangelfullt til å gi sterke føringer for andrevalg av medikamenter, og individuelle hensyn vil spille en stor rolle.

Faktorer som bør vurdere i den totale risikovurderingen

Referanser

1. http://www.reseptregisteret.no/Prevalens.aspx, oppdatert mars 2018
2. Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Monitoring of patients on long-term glucocorticoid therapy: a population-based cohort study. Medicine (Baltimore) 2015;94:e647.
3. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19:893–9.
4. Angeli A, Guglielmi G, Dovio A, et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone 2006;39:253–9.
5. Laan RF, Van Riel PL, van de Putte LB, Van Erning LJ, vant Hof MA, Lemmens JA. Low-dose prednisolone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, controlled study. Ann Intern Med 1993:119:963-8
6. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96:115–23.
7. Compston J, Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Endocrine. 2018 Apr 24, Epub ahead of print
8. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, Cannon M, Grossman J, Hansen KE, et al. American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheumatol. 2017 Aug;69(8):1521-1537.
9. Karine Briot, Christian Roux. Glucocorticoid-induced osteoporosis. RMD ope.
10. Rubin MR, Bilezikian JP. The role of parathyroid hormone in the pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis: a re-examination of the evidence. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4033–41
11. Maricic M1, Gluck O.J.  Densitometry in glucocorticoid-induced osteoporosis.Clin Densitom. 2004 Winter;7(4):359-63.
12. Kanis JA1, Johansson H, Oden A, McCloskey EV. Assessment of fracture risk. Eur J Radiol. 2009 Sep;71(3):392-7.
13. https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=42  (11.05.18)
14. Schett G, Kiechl S, Weger S, et al. High-sensitivity C-reactive protein and risk of non traumatic fractures in the Bruneck study. Arch Intern Med 2006;166:2495–501
15. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O, Mitlak BH (2001) Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344:1434–1441
16. Devogelaer JP, Adler RA, Recknor C, et al. Baseline glucocorticoid dose and bone mineral density response with teriparatide or alendronate therapy in patients with glucocorticoid-induced osteoporosis. J Rheumatol. 2010;37(1):141–148. [PubMed]
17. Kenneth G. Saag, M.D., Elizabeth Shane, M.D., Steven Boonen, M.D., Ph.D., Fernando Marín, M.D., David W. Donley, Ph.D., Kathleen A. Taylor, Ph.D., Gail P. Dalsky, Ph.D., and Robert Marcus, M.D. Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, N Engl J Med 2007.
18. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, Rodriguez-Portales J, Downs RW Jr, Dequeker J, Favus M. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med. 1995 Nov 30; 1437-43.
19. Allen CS, James HS Yeung JHS, Vandermeer B, Homik J. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis. The Cochrane Library Oct. 2016
20. Goodwin JS, Zhou J, Kuo YF, Baillargeon J. Risk of jaw osteonecrosis after intravenous bisphosphonates in cancer patients and patients without cancer. Mayo Clin Proc. Author manuscript; available in PMC 2018 Jan 1.
21. Jörg Schilcher,Veronika Koeppen, Per Aspenberg, and Karl Michaëlsson. Risk of atypical femoral fracture during and after bisphosphonate use. Acta Orthop. 2015 Feb; 86(1): 100–107.
22. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65. Epub 2009/08/13.   
23. http://www.endokrinologi.no/ (11.05.18).
24. http://legeforeningen.no/PageFiles/229641/Osteoporose%20%202015.pdf. (11.05.18).

Anna Lisa Schult – Konstituert overlege gastromedisinsk avdeling, Bærum sykehus og PhD-stipendiat seksjon for CRC screening, Kreftregisteret.
Kristin Ranheim Randel Lege i spesialisering, PhD-stipendiat ved Sykehuset Telemark og rådgiver ved seksjon for CRC screening, Kreftregisteret.
Ishita Barua – Lege i spesialisering og skopør i CRC screeningpilot, Bærum sykehus
Hege Marie Svendsen – driftsansvarlig sykepleier ved screeningsenteret, Bærum sykehus
Linn Bernklev – Lege i spesialisering og skopør i CRC screeningpilot, Bærum sykehus
Per Kristian Sandvei – Avdelingsleder gastromedisinsk avdeling og lokal leder CRC screeningpilot, Sykehuset Østfold
Ole Darre-Næss – Lokal leder CRC screeningpilot, Bærum sykehus
Øyvind Holme – Overlege PhD, leder seksjon for CRC screening, Kreftregisteret
Svein Oskar Frigstad – Seksjonsoverlege, gastromedisinsk avdeling Bærum sykehus.

Det er besluttet å innføre screening mot tarmkreft i Norge. Forslaget om et nasjonalt screeningsprogram er basert på kunnskapsgrunnlag fra forskning, helseøkonomiske analyser, etiske vurderinger og oppsummering av erfaringer fra pilotprogrammet i Helse Sør-Øst som har pågått siden 2012. I det nasjonale screeningsprogrammet vil deltakerne tilbys en test på usynlig blod i avføringen. Programmet skal rulles gradvis ut fra 2019 og en del av programmet skal gjennomføres som en randomisert studie med sammenligning av avføringstest mot koloskopi.

Tarmkreft

Tykk- og endetarmskreft (tarmkreft) er et betydelig og økende helseproblem. De fleste tilfellene er sporadiske, dvs. at det ikke foreligger kjent familiær opphopning ¹. Flere livsstilsfaktorer er assosiert med økt risiko for tarmkreft. Blant disse er røyking, alkohol og diett med lavt fiberinntak og mye rødt og prosessert kjøtt ^{2 3}. Som regel oppstår tarmkreft fra forstadier (polypper) som utvikler seg til maligne svulster over flere år. Symptomer oppstår ofte sent i forløpet, når mulighetene for kurativ behandling er betydelig mindre.

I Norge diagnostiseres det nå om lag 4300 nye tilfeller av tarmkreft hvert år. Til tross for at overlevelsen har bedret seg over de siste tiår, er femårsoverlevelsen ikke høyere enn 65 %. I løpet av de siste 50 årene har forekomsten av tarmkreft nesten tredoblet seg i Norge. Både for kvinner og menn er økningen større enn i våre naboland, figur 1. Årsaken til dette er ikke kjent. Norge har verdens høyeste forekomst av tarmkreft blant kvinner.

Figur 1. Forekomst av tarmkreft blant kvinner og menn i de nordiske land de siste
50 årene. (NORDCAN © Association at the Nordic Cancer Registries (27.4.2018).
Trykkes med tillatelse.

Screening mot tarmkreft

Innføring av populasjonsbasert screeningprogram mot tarmkreft er anbefalt fra EU siden starten av 2000-tallet⁴. I Norge har man så langt ikke hatt tilbud om screening. Imidlertid har Norge vært et foregangsland når det gjelder forskning på dette området med flere store randomiserte studier ^5-8.

Screening mot tarmkreft gjør det mulig å oppdage kreft og forstadier til tarmkreft før symptomer oppstår. Tidligere diagnose vil kunne bedre prognosen og fjerning av forstadier vil kunne forhindre kreftutvikling.  Men screening kan også påføre befolkningen unødvendige bekymringer og endoskopisk undersøkelse kan i sjeldne tilfeller medføre alvorlige komplikasjoner ⁹. En metaanalyse fra 2016 anga en perforasjonsfrekvens på 4 per 10.000 koloskopier og forekomsten av alvorlige blødinger på 8 per 10.000 prosedyrer ved primær koloskopiscreening ¹⁰.

Etiske utfordringer knyttet til screening generelt er sykeliggjøring av befolkningen, overdiagnostikk og overbehandling. Dette gjør seg også gjeldene i screening mot tarmkreft ¹¹. Påvisning og fjerning av polypper vil kunne bidra til sykeliggjøring og overbehandling. Overdiagnostikk er trolig et mindre problem ved tarmscreening enn man har sett ved for eksempel brystkreftscreening.

Ved evaluering av et screeningprogram vil det også være utfordringer knyttet til seleksjon. Gruppen som velger å delta i screening antas å være forskjellig fra de som ikke deltar i slike programmer. Det er derfor viktig å planlegge evaluering av et screeningprogram samtidig som det innføres.

Screeningmetoder

Det er pr i dag to aktuelle prinsipper for screening mot tarmkreft:

1. Endoskopi (sigmoidoskopi og koloskopi)

2. Test på usynlig blod i avføringen (FOBT, fekal okkult blod test)

I framtiden vil trolig andre screeningmetoder bli aktuelle. Langtidsresultater fra store randomiserte studier på sigmoidoskopi og guaiac basert FOBT (gFOBT) har vist redusert dødelighet av tarmkreft for gruppen som tilbys screening sammenlignet med de som ikke får et slikt tilbud¹². For sigmoidoskopi er det også vist reduksjon i forekomst av tarmkreft ^{6 13-15}. Imidlertid er effekten usikker for kvinner. ^16-18

Pilotprosjekt

Siden 2012 har det pågått et screening-pilotprosjekt ved sykehus-ene i Moss og Bærum. Pilotprosjektet er designet som en randomisert effektstudie, der man sammenlikner sigmoidoskopi og immunokjemisk test på okkult blod i avføringen (iFOBT), figur 2. Endepunktet er tarmkreftmortalitet etter 10 års oppfølging. iFOBT er en kvantitativ test hvor terskelverdi for positiv test i pilotstudien er satt til 15 µg Hb/ g feces. Positiv sigmoidoskopi er definert som funn av polypp ≥ 1 cm, adenom med høygradig dysplasi eller villøsitet, ≥ 3 adenomer eller CRC. Individer med positiv screeningstest undersøkes med koloskopi.

Figur 2. Pilotprosjektet – studiedesign.

Erfaringer og implikasjoner for nasjonalt program

Gjennom pilotprosjektet har vi fått nyttige erfaringer om organisering og gjennomføring av tarmscreening basert på endoskopi og test for usynlig blod i avføringen. En av forutsetningen for et vellykket screeningprogram er at flest mulig deltar. På bakgrunn av tilgjengelig litteratur var det forventet om lag 60 % deltagelse til screening med iFOBT og om lag 50 % oppmøte til sigmoidoskopi. Tall fra pilotprosjektet viser er dette målet er oppnåelig.

En av de største utfordringene i pilotprosjektet har vært gjennomføring av sigmoidoskopiene innenfor planlagt tidsramme. Inntil 25 undersøkelser pr dag på hvert av sentrene krever store ressurser både i form av personale og utstyr. Erfaringer med logistikk og kontinuerlig behov for opplæring av nye medarbeidere er viktig å ta med seg.  En annen utfordring med sigmoidoskopi er at ikke alle har like god effekt av klyster-tømming. Dårlig tarmtømming er utilfredsstillende både for den som skal utføre undersøkelsen og deltakeren selv.

En viktig forutsetning for innføring av screening mot tarmkreft er at dette ikke går ut over behandling av andre pasienter. Kritikerne peker på manglende kapasitet i en allerede belastet helsetjeneste og at screeningtilbudet i sin ytterste konsekvens kan øke køene og hindre at syke får nødvendig helsehjelp. De siste 10-15 årene har det vært en enorm økning i antall kliniske koloskopier. I følge Norsk Pasientregister ble det i 2017 utført over 100 000 koloskopier ved helseforetak i Norge mot om lag 40.000 i 2007.

Innføring av pakkeforløp og systematisk screening vil medføre behov for gjennomgang av lokale rutiner for å håndtere det økte volumet og systematisk gjennomgang av pasienter som venter på undersøkelser. Erfaringene fra de to screeningssentrene som har deltatt i pilotprosjektet har vist at det totale behov for endoskopier øker med innføring av screening. Det blir ikke bare screeningskopier, men også betydelig flere koloskopi-kontroller. Dette innebærer at det er helt nødvendig med systematisk rekrutteringsarbeid av nye leger og sykepleiere til gastroenterologi-faget. Også for patologene vil arbeidsbelastningen øke, og flere nye spesialister trengs.

Utskifting av personale har vært en utfordring i prosjektet og behov for opplæring større enn først antatt. Øremerkede midler og strukturert opplæring i endoskopi vil være nødvendig for en vellykket utrulling av et nasjonalt screeningprogram.

Endoskopikvalitet og opplæring

Endoskopikvaliteten og kapasiteten er to avgjørende faktorer for å kunne implementere nasjonal screening. I en norsk koloskopistudie⁷ ble det vist at polypp deteksjonsraten varierer mellom endoskopører fra 10  til over 30 %,  det er også er vist at 1 % økning i polypp deteksjon reduserer risiko for postkoloskopi kreft med om lag 3 % ¹⁹.

Data fra Gastronet (nasjonalt kvalitetsregister for endoskopi) viser at kvaliteten på norske koloskopier varierer. Det er derfor behov for å kvalitetssikre endoskopørene som deltar i et nasjonalt screeningprogram.  Det ble i forbindelse med oppstart av pilotprosjektet bevilget midler til etablering av et regionalt senter for endoskopiopplæring.
Helse Sør-Øst, OUS, Kreftregisteret og screeningsentrene har i samarbeid etablert dette.   

Endoskopiskolen baserer seg på et konsept fra Storbritannia hvor man i en årrekke har jobbet med å utvikle koloskopiteknikk samt pedagogiske prinsipper for undervisning av praktiske ferdigheter.  En målsetning for endoskopiskolen er å sikre god endoskopiopplæring, godt teamarbeid og høy kvalitet på endoskopitilbudet i det nasjonale screeningprogrammet. Endoskopiskolen tilbyr nå kurs for ledere av endoskopienheter med hovedfokus på organisering og kvalitetssikring. I tillegg tilbys kurs for erfarne endoskopører for å forbedre koloskopiteknikk og koloskopiinstruktørkurs for å bli en bedre veileder.

Endoskopisskolens kongstanke er å utdanne endoskopiinstruktører slik at opplæringen lokalt blir mer effektiv, kvalitetssikret og ensartet, samt at den den totale opplæringskapasiteten øker.

Effekt på livsstil og livskvalitet

Tidligere studier har antydet at deltagelse i screening medfører negativ endring i livsstil. En mulig forklaring er at de som får beskjed om at screeningtesten er normal –  får et slags” helsesertifikat” som skaper falsk trygghet og senker motivasjon for å ta ansvar for egen helse og livsstil. I forbindelse med pilotprosjektet fikk Kreftregisteret i oppgave å se på om deltagelse i screening påvirker livsstil i negativ retning. Det ble gjort et omfattende arbeid for å undersøke dette i pilotprosjektet. Man kunne ikke påvise ugunstige endringer i livsstilsfaktorer ett år etter screeningdeltagelse ²⁰.

En annen mulig negativ konsekvens av screening er at det kan tenkes å medføre økt angst i befolkningen. I pilotprosjektet har man derfor sett på dette i en spørreskjemabasert studie. Resultatet viste en økning i angstnivå for en liten gruppe, men at de fleste som deltok ikke hadde noen negativ psykologisk effekt av screeningdeltagelse. De fleste ville deltatt i screening mot tarmkreft igjen ^{21 22}.

Nasjonalt screeningprogram mot tarmkreft fra 2019

I 2017 kom den politiske beslutningen om innføring av et nasjonalt screen-ingprogram mot tarmkreft i Norge. Test på usynlig blod i avføringen (iFOBT) vil bli standard screening-metode. Valg av screeningtest baserer seg på forskningsresultater, helse-økonomiske analyser og erfaringer fra pilotprogrammet. Avføringstesten skal tilbys befolkningen hvert andre år fra 55 års alder, i inntil fem runder. Det er lagt føringer for at deler av programmet skal gjennomføres som en direkte sammenlignende studie med koloskopi. Innføring av tarmscreening i Norge vil derfor innføres på en forskningsbaret plattform noe som gir fleksibilitet og muligheter for endring underveis. Den «perfekte» screeningmetoden finnes ikke. I fremtiden kan ny og forbedret metodikk vil kunne erstatte dagens screening. Nye screeningtester vil da kunne sammenlignes direkte med standard screening innenfor det eksisterende programmet.

En gradvis utrulling av programmet over flere år har flere positive sider. Det vil være mulig å fortløpende gjøre endringer og justeringer underveis mot et fult utrullet program. I tillegg gir det tid til å få på plass de nødvendige ressurser. Det er de regionale helseforetakene som har fått ansvar for å tilrettelegge for utrulling av screening nasjonalt med hensyn til kapasitet og lokaliteter. Det kreves både oppdatert endoskopiutstyr, utbygging av undersøkelsesrom på screeningsentre og nye stillinger for både leger og sykepleiere som kan ivareta behovet for økt antall endoskopiske undersøkelser. Det er viktig at screening blir en integrert del av den totale virksomheten ved foretakene og ikke egne program med personell som bare utfører screeningundersøkelser. Dette vil kreve stor innsats fra alle og god forankring i ledelsen både på regionalt- og foretaksnivå.

Referanser

1. Marmol I, Sanchez-de-Diego C, Pradilla Dieste A, et al. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. International journal of molecular sciences 2017;18(1) doi: 10.3390/ijms18010197 [published Online First: 2017/01/21]
2. Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Processed meat and colorectal cancer: a review of epidemiologic and experimental evidence. Nutr Cancer 2008;60(2):131-44. doi: 10.1080/01635580701684872 [published Online First: 2008/04/30]
3. Fagunwa IO, Loughrey MB, Coleman HG. Alcohol, smoking and the risk of premalignant and malignant colorectal neoplasms. Best practice & research Clinical gastroenterology 2017;31(5):561-68. doi: 10.1016/j.bpg.2017.09.012 [published Online First: 2017/12/03]
4. Union TCotE. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1523274589984&uri=CELEX:32003H0878. 2003
5. Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, et al. Population-based surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer. Telemark Polyp Study I. Scandinavian journal of gastroenterology 1999;34(4):414-20. [published Online First: 1999/06/12]
6. Holme O, Loberg M, Kalager M, et al. Effect of flexible sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality: a randomized clinical trial. Jama 2014;312(6):606-15. doi: 10.1001/jama.2014.8266 [published Online First: 2014/08/15]
7. Bretthauer M, Kaminski MF, Loberg M, et al. Population-Based Colonoscopy Screening for Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2016;176(7):894-902. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.0960 [published Online First: 2016/05/24]
8. Lange T, Randel KR, Schult AL, et al. Sigmoidoscopy and faecal occult blood test – a comparative screening trial. Tidsskr Nor Laegeforen 2017;137(10):727-30. doi: 10.4045/tidsskr.16.1031 [published Online First: 2017/05/30]
9. Committee ASoP, Fisher DA, Maple JT, et al. Complications of colonoscopy. Gastrointestinal endoscopy 2011;74(4):745-52. doi: 10.1016/j.gie.2011.07.025 [published Online First: 2011/09/29]
10. Lin JS, Piper MA, Perdue LA, et al. Screening for Colorectal Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. Jama 2016;315(23):2576-94. doi: 10.1001/jama.2016.3332 [published Online First: 2016/06/16]
11. B H. Etiske aspekter ved tarmkreftscreening. Lillehammer: Uavhengig rapport, 2016. 2016
12. Holme O, Bretthauer M, Fretheim A, et al. Flexible sigmoidoscopy versus faecal occult blood testing for colorectal cancer screening in asymptomatic individuals. The Cochrane database of systematic reviews 2013(9):CD009259. doi: 10.1002/14651858.CD009259.pub2 [published Online First: 2013/10/03]
13. Segnan N, Armaroli P, Bonelli L, et al. Once-only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening: follow-up findings of the Italian Randomized Controlled Trial–SCORE. Journal of the National Cancer Institute 2011;103(17):1310-22. doi: 10.1093/jnci/djr284 [published Online First: 2011/08/20]
14. Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010;375(9726):1624-33. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60551-x [published Online First: 2010/05/01]
15. Schoen RE, Pinsky PF, Weissfeld JL, et al. Colorectal-cancer incidence and mortality with screening flexible sigmoidoscopy. The New England journal of medicine 2012;366(25):2345-57. doi: 10.1056/NEJMoa1114635 [published Online First: 2012/05/23]
16. Holme O, Schoen RE, Senore C, et al. Effectiveness of flexible sigmoidoscopy screening in men and women and different age groups: pooled analysis of randomised trials. BMJ (Clinical research ed) 2017;356:i6673. doi: 10.1136/bmj.i6673
17. Atkin W, Wooldrage K, Parkin DM, et al. Long term effects of once-only flexible sigmoidoscopy screening after 17 years of follow-up: the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening randomised controlled trial. Lancet 2017;389(10076):1299-311. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30396-3 [published Online First: 2017/02/27]
18. Holme O, Loberg M, Kalager M. Long-Term Effectiveness of Sigmoidoscopy Screening on Colorectal Cancer Incidence and Mortality in Women and Men: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2018 2018 doi: 10.7326/M17-1441
19. Kaminski  MF, Regula  J, Kraszewska  E, et al. Quality Indicators for Colonoscopy and the Risk of Interval Cancer. New England Journal of Medicine 2010;362(19):1795-803. doi: 10.1056/NEJMoa0907667
20. Knudsen MD, Hjartaker A, Olsen MK, et al. Changes in health behavior 1 year after testing negative at a colorectal cancer screening: a randomized-controlled study. European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation 2017 doi: 10.1097/CEJ.0000000000000328 [published Online First: 2016/11/09]
21. Kirkoen B, Berstad P, Botteri E, et al. Acceptability of two colorectal cancer screening tests: pain as a key determinant in sigmoidoscopy. Endoscopy 2017;49(11):1075-86. doi: 10.1055/s-0043-117400 [published Online First: 2017/09/25]
22. Kirkoen B, Berstad P, Botteri E, et al. Psychological effects of colorectal cancer screening: Participants vs individuals not invited. World journal of gastroenterology : WJG 2016;22(43):9631-41. doi: 10.3748/wjg.v22.i43.9631 [published Online First: 2016/12/07]´

Kilde: Tilsynsmelding 2017, utgitt av Statens helsetilsyn, mars 2018

Akuttmottaka må oppdage pasientar med blodforgifting og gje dei hjelp raskt. For pasientar som har alvorleg nedsett organfunksjon, hastar det med å komme i gang med antibiotikabehandling. I perioden 2016–2018 har fylkesmennene undersøkt dei somatiske akuttmottaka til helseføretaka og korleis dei identifiserer og behandlar pasientar med blodforgifting (sepsis). Det er svært alvorleg når resultat frå tilsynet viser at pasientar med livstruande tilstand har måtta vente i både to og fire timar før dei fekk antibiotikabehandling.

Leiinga i helseføretak har ofte høgt medvit om at det er viktig å prioritere pasientar med blodforgifting, men ikkje alle hadde sørgd for dette i praksis. Det var gjennomgåande at leiinga ikkje hadde god nok oversikt over praksis, og kva som kunne vere risiko i pasientforløp, eller leiinga var kjend med det, men hadde ikkje gjort nok for å tryggje tenestene. Tilsynet avdekte manglar og svikt i alle helseføretaka som blei undersøkte.

Kvifor tilsyn med akuttmottak, og kvifor pasientar med blod-forgifting?

Risikobiletet har gitt grunn til uro. Helsetilsynet har fått fleire varsel om alvorlege hendingar i sjukehus der pasientar har hatt blodforgifting. Etter møte med fagmiljøet og pasientorgan-isasjonar avgjorde Helsetilsynet at tilsynet skulle avgrensast til akutt-mottak. Pasientar med alvorlege infeksjonar/mogleg blodforgifting og identifisert blodforgifting er blant dei pasientane som er mest avhengige av at akuttmottaka fungerer slik dei skal, at pasientane får rett prioritet, at even-tuell blodforgifting blir identifisert, og at effektiv behandling kjem raskt i gang.

Tilsynet undersøkte korleis helseføretaka legg til rette og følgjer opp arbeidsprosessar knytte til:

• prioritering av pasientar etter hastegrad (triagering)
• legeundersøking i tråd med hastegraden
• behandling i akuttmottaket (oppstart med antibiotika med meir)
• observasjon i akuttmottaket
• overføring av nødvendig informasjon til post/avdeling som tek imot

Funna var nedslåande

Leiinga i fleirtalet av helseføretaka hadde ikkje tilstrekkeleg kunnskap om faktisk aktivitet og drift i akuttmottaket. Dei hadde ikkje nok data for å vite om akuttmottaket gav pasientar hjelp så fort som hastegraden tilsa, og kor ofte det svikta. Når leiinga ikkje spør etter denne typen informasjon, har dei mangelfullt grunnlag for å avdekkje og følgje opp på område der det sviktar. Da kan uønskt og uforsvarleg praksis vare ved over tid og ramme fleire pasientar.

Hastegradsvurderingar

Fleirtalet av akuttmottaka var innafor krava til hastegradsvurderingar, men tilsynet avdekte svikt i nokre akuttmottak. Svikten handla om at pasientar ikkje blei hastegradsvurderte raskt nok, eller at det var fare for at pasientar med blodforgifting ikkje ville bli raskt identifiserte. Dette kan få alvorlege følgjer dersom det fører til at undersøking og behandling av pasientane kjem i gang for seint.

Legeundersøking

Raskt legetilsyn i samsvar med hastegrad er vesentleg for pasientforløpet vidare. For pasientar med blodforgifting aukar dødelegheita dersom behandlinga ikkje kjem raskt i gang. Forseinka legetilsyn/-undersøking var sviktområde i mange helseføretak. I akuttmottak der pasientar med blodforgifting hadde fått sein antibiotikabehandling, var ventetida på legetilsynet ofte ei medverkande årsak.

Behandling i akuttmottaket

Forseinka antibiotikabehandling var eit gjennomgåande funn i akuttmottaka som tilsynet undersøkte.

Dette gjaldt i særleg grad behandling til pasientar med alvorleg nedsett organfunksjon, der det hasta mest med å komme i gang med antibiotikabehandling. Dette er pasientar der behandlinga må gå raskt, og der det kan stå om liv. Det er derfor svært alvorleg. Tilsynet avdekte også at pasientar med lågare prioritet, men med behov for antibiotikabehandling, ikkje hadde fått behandling så raskt som tilrådingane i nasjonale faglege retningslinjer tilseier.

Skal alvorleg sjuke pasientar få hjelp i tråd med hastegraden, er det ein føresetnad at det er tilgang til aktuelle tenester og god logistikk. I mange akuttmottak var opphoping av pasientar/fullt akuttmottak/fleire oppdrag på same tid risikofaktorar for forseinka antibiotikabehandling. Forseinka antibiotikabehandling kunne både handle om mangelfull tilrettelegging i akuttmottaket og ressursar og pasientflyt i sjukehuset elles.

Observasjon i akuttmottaket

Helsepersonell i akuttmottaket må observere pasientane så systematisk og hyppig at dei raskt kan avdekkje endringar i helsetilstanden. I mange av akuttmottaka hadde helsepersonellet ikkje skrive ned tilstrekkeleg informasjon til at dei kunne følgje systematisk med på helsetilstanden til pasientane og fange opp ei eventuell forverring. Tilsynet fann manglane så konkrete og alvorlege at dei konkluderte med at det var uforsvarleg praksis i mange av akuttmottaka.

Overføring av nødvendig informasjon

Avdelinga/posten som tek imot pasienten frå akuttmottaket, skal ha tydelege beskjedar om kva tiltak som skal setjast i verk, og kva oppfølging pasienten treng. Dette er vesentleg for å sikre eit trygt pasientforløp. Tilsynet fann ei rekkje svakheiter i praksis. Funna var i hovudsak knytte til mangelfull dokumentasjon av korleis undersøkingar/behandling skulle følgjast opp, og korleis pasienten skulle overvakast i den første tida etter overflytting.

Gjennomføring og oppfølging av tilsynet

Det er helseføretaket sitt ansvar å drifte akuttmottaket på ein måte som tek vare på pasienttryggleiken slik at færrast mogleg døyr av eller får varige mein etter blodforgifting. Helsetilsynet sin ambisjon med tilsynet har vore å bidra til dette. Det har vi gjort ved å undersøkje og følgje opp at helseføretaka tek hand om ansvaret sitt.

Fylkesmennene har saman med deltakande fagrevisorar gjennomført 24 tilsyn (systemrevisjonar). Rapporten «Sepsis – ingen tid å miste» er Helsetilsynets oppsummering av tilsynet, sjå www.helsetilsynet.no.

Følgjer helseføretaka no godt nok med på om pasienttryggleiken er teken hand om i akuttmottaka? Får pasientar med blodforgifting i framtida behandling så raskt som dei bør, og i samsvar med nasjonale faglege retningslinjer? Sjukehusleiinga skal kunne leggje fram eigne data som viser om pasientane får den hjelpa dei skal ha, og så raskt som hastegraden tilseier. For å undersøkje om dette er på plass går fylkesmennene gjennom journalar 8 og 14 månader etter den gjennomførte systemrevisjonen. Dei siste journalgjennomgangane blir avslutta i tredje kvartal 2018.

Trygve Berge, lege i spesialisering og doktorgradsstipendiat, Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken HF. Arnljot Tveit, avdelingssjef, Forskningsavdelingen, Bærum sykehus, Vestre Viken HF og professor II ved institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.

Atrieflimmer har fått økt oppmerksomhet de siste årene, men er likevel udiagnostisert hos mange – kanskje så mange som en av tre. Mange mener derfor at man bør gjøre screening av befolkningen for å avdekke atrieflimmer, i den hensikt å forebygge hjerneslag. Det er imidlertid uklart hvem man bør undersøke, med hvilken metode, og hvor lenge eller hyppig man skal ta EKG. Det er også en viss usikkerhet knyttet til om korte episoder med atrieflimmer avdekket ved EKG-screening medfører samme risiko for hjerneslag.      

Økt forekomst av atrieflimmer

Mens man tidligere antok at ca. 1% av den voksne befolkningen hadde kjent atrieflimmer [1], har nyere studier vist at forekomsten mer sannsynlig er 2,5-3,5% [2, 3]. Flere forhold kan bidra til økt forekomst, blant andre: (1) aldring i befolkningen; (2) bedre behandling og overlevelse av andre hjerte- og karsykdommer som disponerer for atrieflimmer; samt (3) økt oppmerksomhet og bevissthet både i befolkningen og blant helsepersonell [4].

Forekomst i Norge

Vi antar at det er over 100 000 mennesker med kjent atrieflimmer i Norge. Dette anslaget bygger på internasjonale prevalensdata [3], og støttes også av nylig publiserte data fra Reseptregisteret i Norge [5]. I tillegg kan vi anslå at minst 50 000 til har udiagnostisert atrieflimmer. Det er imidlertid stor usikkerhet knyttet til disse tallene. Flere studier har antydet at 25-40% av alle med atrieflimmer er asymptomatiske [6, 7]. Mange av disse forblir dessverre udiagnostisert inntil de rammes av et iskemisk hjerneslag.

Hvorfor lete etter atrieflimmer?

Svenske registerdata har vist at 1/3 av alle med hjerneslag hadde tidligere påvist, eller fikk påvist atrieflimmer, kort tid etter hjerneslaget, og at en svært lav andel brukte antikoagulasjon forut for hjerneslaget [8]. Norsk hjerneslagregister rapporterer at 27% av norske hjerneslagpasienter hadde kjent atrieflimmer, men her regnes kun tilfellene som var kjent ved innleggelse [9]. Selv om atrieflimmer ikke alltid er årsak alene, er det nærliggende å tenke seg at et betydelig antall hjerneslag kunne vært forebygget dersom atrieflimmer ble oppdaget tidligere, og antikoagulasjonsbehandling ble startet.

Det er velkjent at det kan være vanskelig å stille diagnosen hos mange, også de med symptomatisk paroksysmal atrieflimmer, på grunn av anfall med varierende hyppighet og varighet. Selv om registerdata kan tyde på at permanent atrieflimmer har noe høyere risiko for hjerneslag enn paroksysmal atrieflimmer [10, 11], er det likevel anbefalt at alle typer atrieflimmer skal vurderes likt med tanke på risiko for hjerneslag [12]. Både norske og internasjonale retningslinjer anbefaler at antikoagulasjon vurderes hos alle med atrieflimmer etter fylte 65 år, med best dokumentasjon ved CHA2DS2-VASc score ≥2 hos menn og ≥3 hos kvinner [12, 13]. Effektiv antikoagulasjonsbehandling reduserer risikoen for hjerneslag ved atrieflimmer med opptil 70% [12].

«Primærforebyggende» screening for atrieflimmer

Europeiske retningslinjer anbefaler nå såkalt «opportunistisk screening» ved alder over 65 år, d.v.s. at alle pasienter som oppsøker lege bør få sjekket hjerterytmen ved pulspalpasjon eller EKG (tabell 1) [12]. Det foreslås også at «systematisk screening» bør vurderes ved alder over 75 år. Denne anbefalingen bygger på den til nå største randomiserte kliniske studien av screening for atrieflimmer; den svenske STROKESTOP-studien [14]. Ved hjelp av repeterte EKG-registreringer over to uker («tommel-EKG»; Zenicor Medical Systems AB) (figur 1) i en generell befolkning av 75-åringer, økte den totale forekomsten fra 9,3% kjent atrieflimmer til 12,3% etter utført screening. Femårs oppfølgingsdata fra denne studien vil komme snart, og vil vise om denne screeningen faktisk fører til redusert forekomst av hjerneslag, sammenlignet med en kontrollgruppe uten utført screening. En lignende ikke-randomisert screening-studie fra en annen del av Sverige, viste nylig at insidensen av hjerneslag gikk signifikant ned etter en større screening blant 75-åringer, sammenlignet med nabokommuner der screening ikke var utført [15].

I Akershus hjerteundersøkelse 1950 (ACE 1950 study), en kohort der alle innbyggere i Akershus fylke født i 1950 ble invitert (n=3706; 64% deltakelse) [16], utførte vi en tilsvarende to-ukers screening med «tommel-EKG» av alle 65-åringer med CHA2DS2-VASc score ≥2 (menn) eller ≥3 (kvinner). Ordinært EKG avdekket få nye tilfeller, mens to-ukers «tommel-EKG» minst 2 ganger om dagen avdekket 0.9% ukjent atrieflimmer [17].Totalt utgjorde ukjent atrieflimmer 16% av den totale forekomsten av atrieflimmer. Dette var en noe lavere andel enn blant svenske 75-åringer, der 24% ble oppdaget gjennom screening [14].

Flere interessante studier pågår, og LOOP-studien vil forhåpentligvis gi oss et ganske godt inntrykk av hvor stor andel atrieflimmer som er udiagnostisert. I denne randomiserte kliniske studien har 1500 danske kvinner og menn over 70 år med kjent hypertensjon eller annen kardiovaskulær komorbiditet, fått implantert en «loop recorder» («EKG-implantat» for kontinuerlig rytmeovervåkning) [18]. Gruppen følges i fire år med tanke på insident atrieflimmer og forekomst av hjerneslag, sammenlignet med en kontrollgruppe på 4500 personer. I en lignende amerikansk populasjon over 70 år, ble det funnet >5% ukjent atrieflimmer etter 4-ukers kontinuerlig EKG ved hjelp av et såkalt «patch» (1-avlednings «plaster-EKG» på brystet) [19].

Optimismen med tanke på primærforebyggende screening for atrieflimmer drives delvis fram av industrien, som har stor interesse i at flere vil tilbys antikoagulasjonsbehandling – eller at flere kjøper nye «apper» og apparater. Det er imidlertid en rekke ubesvarte spørsmål relatert til screening for atrieflimmer. De mest sentrale spørsmålene dreier seg om hvilke metoder som er best egnet, hvilken del av populasjonen som bør screenes, og over hvor lang tid. Det er også stilt spørsmålstegn ved om påvisning av korte episoder med atrieflimmer hos personer helt uten symptomer har samme risiko for hjerneslag som de som får påvist atrieflimmer på tradisjonell måte.

Tabell 1. Anbefalinger for screening for atrieflimmer, fra europeiske retningslinjer for atrieflimmer fra European Society of Cardiology, 2016. TIA=transitorisk iskemisk anfall. ICD=implantert defibrillator. Anbefalingene er etterfulgt av referanser til relevante studier, som kan gjenfinnes i originaltabell i retningslinjene (side 13) [12]. Med forbehold om tolkningsnyanser i oversettelse utført av forfatterne.

Sekundærforebyggende screening for atrieflimmer

Europeiske retningslinjer anbefaler at alle pasienter med iskemisk hjerneslag får utført minimum 72 timers-EKG, også i tilfeller der andre årsaker enn atrieflimmer sannsynliggjøres (tabell 1) [12]. Nylig oppdaterte norske retningslinjer for hjerneslag begrenser fremdeles anbefalingen til minimum 24 timer, men presiserer at varigheten bør økes ved mistanke om paroksysmal atrieflimmer [20]. Sannsynligvis har vi fremdeles et forbedringspotensiale i denne pasientgruppen. En systematisk oversikt av pasienter med iskemisk hjerneslag viste at ukjent atrieflimmer kunne påvises hos så mange som en av fire pasienter [21]. Monitorering over lengre tid, for eksempel med implantert EKG-opptaker, anbefales hos pasienter der mistanken er stor [12]. Håndholdte EKG (1-avlednings «tommel-EKG»; figur 1), er også et godt alternativ, som har vist seg bedre enn tradisjonell Holter [22].

Figur 1. To av flere håndholdte «tommel-EKG»-apparat; (til venstre) Zenicor (Zenicor Medical Systems AB) og (til høyre) AliveCor (Cardia/AliveCor Inc., San Francisco, CA, USA), gjengitt med tillatelse fra produsent.

Nye EKG-metoder

Allerede i dag er det vår erfaring at det er fullt mulig å oppnå tilstrekkelig EKG-kvalitet for diagnostikk av atrieflimmer basert på håndholdte 1-avlednings-EKG. Det finnes flere alternative løsninger, men disse to (figur 1) er sannsynligvis de best validerte [23-25], og mest tilgjengelige i Norge. En systematisk oversikt viser også til gode resultater for nyere blodtrykksapparat som et første screening-verktøy [26]. Likevel vil nok løsninger som gir et EKG-signal være å foretrekke i de fleste sammenhenger.   

Standard 12-avlednings-EKG har vært, og vil fremdeles være, en «gullstandard» for deteksjon av både atrieflimmer og andre arytmier. Selv om ny teknologi tas i bruk, vil det fremdeles være anbefalt å «fange» pasientens atrieflimmer på et vanlig EKG, i den grad det er mulig. Det er naturlig å tenke seg at flere avledninger gir sikrere diagnostikk. Det er også vår erfaring at »tommel-EKG», som nyttiggjør seg av hjertets standardavledning I, fungerer dårlig for diagnostikk av atrieflutter.

En nylig publisert studie tok i bruk «ansiktsgjenkjenning» av atrieflimmer. Ved hjelp av en mobiltelefons innebygde kamera ble det detektert variabilitet og kompleksitet av pulsatile fargeendringer i ansiktshuden (figur 2) [27]. Teknikken som brukes, fotopletysmografi, er i prinsippet den samme som brukes for måling av hjertefrekvens på et pulsoksymeter. Mange har nok vært – og er – tvilende til at en «app» skal tas i bruk for diagnostikk av atrieflimmer. I denne studien fant man både sensitivitet og spesifisitet på ca. 95%, sammenlignet med ordinært EKG. Først og fremst illustrerer dette tydelig at teknologien går framover med stormskritt, og det er vanskelig å forutse hvilken rolle mobil teknologi og såkalte «wearables» (f.eks. smartklokker) vil ha både i diagnostikk av atrieflimmer og i andre deler av helsevesenet om fem eller ti år.

Figur 2. Eksempler på fotopletysmografi (PPG) (Cardiio Rhythm «app») fra pasient med atrieflimmer (A) og sinusrytme (B). Oppsett brukt for «ansiktsgjenkjenning» av atrieflimmer med PPG-signal (C). Samme teknologi kan og brukes for PPG-signal fra finger, ved hjelp av mobiltelefonens kamera (D). En rekke «apper» med slik funksjonalitet er allerede kommersielt tilgjengelige, men algoritmene som tolker signalene er svært ulike. Illustrasjon gjengis i henhold til Creative Commons Attribution Non-Commercial License, og i samråd med forfatterne [27].

Overdiagnostikk og ulemper ved screening?

Et hjerneslag har store konsekvenser for den som rammes, og det er naturlig å tenke seg at det å oppdage atrieflimmer tidlig hos flest mulig, vil kunne forebygge mange hjerneslag. Screening for uoppdaget sykdom har, på generell basis, en sterk appell i befolkningen. Akkurat som for en enkeltstående PSA-måling, kan det være vanskelig for den enkelte pasient å se noen bakside ved å «sjekke seg litt ekstra». Men hva om vi ender opp med å behandle mange flere, med sjeldnere og kortere anfall enn det som var tilfellet i de populasjonene vi bygger dagens kunnskapsgrunnlag på? Korte anfall med atrieflimmer kun observert på pacemaker, har så langt vist seg å ha svært lav risiko for tromboemboliske hendelser [28]. Pågående randomiserte kliniske studier undersøker nytteverdien av antikoagulasjon hos denne pasientgruppen [29, 30]. Inntil videre bør vi fortsette å kreve god EKG-dokumentasjon før oppstart med antikoagulasjon (tabell 1).

Det er verdt å merke seg at det finnes flere screening-spesifikke systematiske feilkilder. Disse er velkjent fra kreftscreening, men er i prinsippet relevante for all screening. For det første kan vi ende opp med å oppdage en ny «subtype» av atrieflimmer, med et annet og kanskje mindre farlig naturlig forløp, med lavere tromboserisiko («length-time bias»). For det andre kan vi ende opp med å kun fremskynde diagnosetidspunktet uten å forbedre prognosen («lead-time bias»). I tillegg er «the healthy screenee effect» et velkjent fenomen; nemlig at det gjerne er den friskeste delen av befolkningen som velger å møte opp til screening [31].

Legene Wilson & Jungner nedtegnet i 1968, på oppdrag fra Verdens helseorganisasjon, ti prinsipper de anbefalte at all medisinsk screening bør vurderes ut fra [32]. Prinsippene brukes den dag i dag, og forfatterne uttalte: «In theory, screening is an admirable method of combating disease, [but] in practice, there are snags» [32].

Konklusjon

Screening for atrieflimmer utforskes nå i flere forskningsstudier. Det er for tidlig å si om systematisk screening for atrieflimmer, blant utvalgte høyrisikogrupper eller alle eldre over 65 eller 75 år, bør anbefales. Studier så langt viser at andelen som oppdages ved screening øker ved økende alder, økende komorbiditet og økende lengde og intensitet av screening. Avhengig av disse faktorene er det alt fra 1-7% uoppdaget atrieflimmer i den eldre delen av befolkningen [14, 17, 33, 34]. Ny teknologi har allerede endret måten vi leter etter og diagnostiserer atrieflimmer, og dette vil endre seg i enda større grad i tiden som kommer. I mellomtiden bør vi opprettholde fokus på screening blant pasienter vi allerede møter over 65 år. Det å lære pasientene å selv kjenne på sin egen puls, vil for alltid være et godt og tilgjengelig screening-verktøy.

Interessekonflikter: Trygve Berge har mottatt honorar for foredrag fra Boehringer-Ingelheim, BMS/Pfizer, MSD og Bayer. Arnljot Tveit har ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Go, A.S., E.M. Hylek, K.A. Phillips, et al., Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA, 2001. 285(18): p. 2370-2375.
2. Ball, J., M.J. Carrington, J.J. McMurray, et al., Atrial fibrillation: profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century. Int J Cardiol, 2013. 167(5): p. 1807-24.
3. Friberg, L. and L. Bergfeldt, Atrial fibrillation prevalence revisited. J Intern Med, 2013. 274(5): p. 461-8.
4. Zoni-Berisso, M., F. Lercari, T. Carazza, et al., Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol, 2014. 6: p. 213-20.
5. Kjerpeseth, L.J., H. Ellekjaer, R. Selmer, et al., Trends in use of warfarin and direct oral anticoagulants in atrial fibrillation in Norway, 2010 to 2015. Eur J Clin Pharmacol, 2017.  73(11): p. 1417-25.
6. Boriani, G., C. Laroche, I. Diemberger, et al., Asymptomatic atrial fibrillation: clinical correlates, management, and outcomes in the EORP-AF Pilot General Registry. Am J Med, 2015. 128(5): p. 509-18 e2.
7. Huisman, M.V., K.J. Rothman, M. Paquette, et al., The Changing Landscape for Stroke Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2. J Am Coll Cardiol, 2017. 69(7): p. 777-785.
8. Friberg, L., M. Rosenqvist, A. Lindgren, et al., High prevalence of atrial fibrillation among patients with ischemic stroke. Stroke, 2014. 45(9): p. 2599-605.
9. Norsk hjerneslagregister – årsrapport for 2016  (2017). https://www.kvalitetsregistre.no/registers/norsk-hjerneslagregister
10. Vanassche, T., M.N. Lauw, J.W. Eikelboom, et al., Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation: analysis of 6563 aspirin-treated patients in ACTIVE-A and AVERROES. Eur Heart J, 2015. 36(5): p. 281-7a.
11. Chen, L.Y., M.K. Chung, L.A. Allen, et al., Atrial Fibrillation Burden: Moving Beyond Atrial Fibrillation as a Binary Entity: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 2018. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000568 [Epub ahead of print]
12. Kirchhof, P., S. Benussi, D. Kotecha, et al., 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016. 37(38): p. 2893-962.
13. Retningslinjer for antitrombotisk behandling og profylakse (2016). https://www.magicapp.org/app#/guideline/578
14. Svennberg, E., J. Engdahl, F. Al-Khalili, et al., Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015. 131(25): p. 2176-84.
15. Engdahl, J., A. Holmen, M. Rosenqvist, et al., A prospective 5-year follow-up after population-based systematic screening for atrial fibrillation. Europace, 2018. https://doi.org/10.1093/europace/euy045 [Epub ahead of print]
16. Berge, T., T. Vigen, M.O. Pervez, et al., Heart and Brain Interactions – the Akershus Cardiac Examination (ACE) 1950 Study Design. Scand Cardiovasc J, 2015. 49(6): p. 308-15.
17. Berge, T., J. Brynildsen, H.K.N. Larssen, et al., Systematic screening for atrial fibrillation in a 65-year-old population with risk factors for stroke: data from the Akershus Cardiac Examination 1950 study. Europace, 2017. https://doi.org/10.1093/europace/eux293 [Epub ahead of print]
18. Diederichsen, S.Z., K.J. Haugan, L. Kober, et al., Atrial fibrillation detected by continuous electrocardiographic monitoring using implantable loop recorder to prevent stroke in individuals at risk (the LOOP study): Rationale and design of a large randomized controlled trial. Am Heart J, 2017. 187: p. 122-32.
19. Steinhubl, S.R., J. Waalen, A.M. Edwards, et al., Abstract 13757: A Nationwide Trial of Screening for Undiagnosed Atrial Fibrillation in an At-Risk Population Using a Self-Applied ECG Recording Patch Sensor: Results of the Randomized Component of the mHealth Screening to Prevent Strokes (mSToPS) Trial. Circulation, 2017. 136: A13757. http://circ.ahajournals.org/content/136/Suppl_1/A13757
20. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag (2017). https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag/
21. Sposato, L.A., L.E. Cipriano, G. Saposnik, et al., Diagnosis of atrial fibrillation after stroke and transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology, 2015. 14(4): p. 377-87.
22. Doliwa Sobocinski, P., E. Anggardh Rooth, V. Frykman Kull, et al., Improved screening for silent atrial fibrillation after ischaemic stroke. Europace, 2012. 14(8): p. 1112-6.
23. Doliwa, P.S., V. Frykman, and M. Rosenqvist, Short-term ECG for out of hospital detection of silent atrial fibrillation episodes. Scand Cardiovasc J, 2009. 43(3): p. 163-8.
24. Doliwa, P.S., M. Rosenqvist, and V. Frykman, Paroxysmal atrial fibrillation with silent episodes: intermittent versus continuous monitoring. Scand Cardiovasc J, 2012. 46(3): p. 144-8.
25. Lau, J.K., N. Lowres, L. Neubeck, et al., iPhone ECG application for community screening to detect silent atrial fibrillation: a novel technology to prevent stroke. Int J Cardiol, 2013. 165(1): p. 193-4.
26. Taggar, J.S., T. Coleman, S. Lewis, et al., Accuracy of methods for detecting an irregular pulse and suspected atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol, 2016. 23(12): p. 1330-8.
27. Yan, B.P., W.H.S. Lai, C.K.Y. Chan, et al., Contact-Free Screening of Atrial Fibrillation by a Smartphone Using Facial Pulsatile Photoplethysmographic Signals. J Am Heart Assoc, 2018. 7(8). https://doi.org/10.1161/JAHA.118.008585
28. Van Gelder, I.C., J.S. Healey, H. Crijns, et al., Duration of device-detected subclinical atrial fibrillation and occurrence of stroke in ASSERT. Eur Heart J, 2017. 38(17): p. 1339-44.
29. Lopes, R.D., M. Alings, S.J. Connolly, et al., Rationale and design of the Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients With Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation (ARTESiA) trial. Am Heart J, 2017. 189: p. 137-45.
30. Kirchhof, P., B.F. Blank, M. Calvert, et al., Probing oral anticoagulation in patients with atrial high rate episodes: Rationale and design of the Non-vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High rate episodes (NOAH-AFNET 6) trial. Am Heart J, 2017. 190: p. 12-18.
31. Raffle, A.E. and M. Gray, Screening: evidence and practice, ed. A.E. Raffle. 2007. New York, the United States: Oxford University Press (bok).
32. Wilson, J.M. and Y.G. Jungner, Principles and practice of mass screening for disease. Public Health Papers, 1968. Geneva: World Health Organization.
33. Lowres, N., L. Neubeck, J. Redfern, et al., Screening to identify unknown atrial fibrillation. A systematic review. Thromb Haemost, 2013. 110(2): p. 213-22.
34. Engdahl, J., L. Andersson, M. Mirskaya, et al., Stepwise screening of atrial fibrillation in a 75-year-old population: implications for stroke prevention. Circulation, 2013. 127(8): p. 930-7.

Sissel Urke Olsen

Evidensgrunnlaget for kartlegging, forebygging og behandling av reernæringssyndrom er mangelfullt. Samtidig har kliniske ernæringsfysiologer på Diakonhjemmet Sykehus i løpet av mange år ervervet kunnskap for å kunne gi pasienter en god og trygg ernæringsbehandling.

Sissel Urke Olsen1, Anne-Rikke Vilbo1, Lisa C. Kolbjørnsen1, Siri H. Nesse1, Heidi Hatledal Henanger1 1Klinisk ernæringsfysiolog, Diakonhjemmet Sykehus, Oslo.

Introduksjon

Reernæringssyndrom (RS) ble først beskrevet etter andre verdenskrig da tidligere krigsfanger utviklet alvorlige, og noen fatale, utfall ved inntak av næring etter langvarig sult (1). Da intravenøs ernæring ble vanlig på 1980-tallet, ble utfordringene med reernæring av underernærte individer igjen tematisert. I en artikkel av Weinsier et al. fra 1981 ble det beskrevet hvordan to alvorlig underernærte kvinner døde av RS grunnet for rask og for stor tilførsel av ernæring og glukose (2).

Forklaringsmodell

Selv i dag, flere tiår etter at det først ble beskrevet, er ikke patofysiologien bak RS fullstendig kjent. Vi vet at kroppen i katabol tilstand forbruker fett og protein som energikilde, hvorpå insulinnivået synker og glukagonnivået øker. Dette gir økt glukoneogenese og proteolyse, prosesser som forbruker spesielt mye fosfat som ADP/ATP (3, 4). Mangel på insulin gir redusert influks av elektrolytter i celler, og selv om sult gir mangelfull tilførsel av mikro- og makronæringsstoffer, vil man ofte måle normale konsentrasjoner av elektrolytter i blodet, både på grunn av nedsatt cellulær influks og redusert renal utskillelse. Når man igjen tilfører næring, spesielt karbohydrater, initieres en kaskade av metabolske prosesser med påfølgende anabolisme. Insulinsekresjonen øker som respons på økt blodsukker, og cellene går over til å bruke karbohydrater som energikilde. Dette fører med seg en stor influks av elektrolytter, særlig fosfat, magnesium og kalium, inn i cellene, med påfølgende natrium- og væskeretensjon i ekstracellulærrommet. Rask tilførsel av næring kan derfor medføre kliniske ødemer og fall i serumnivå av fosfat, magnesium og kalium (3, 4). Videre er tiaminforbruket stort da tiamin er en kofaktor i omsetning av karbohydrater i cellene (5). Aubry et al. oppsummerer RS som en overdreven respons på tilførsel av næring i den underernærte, katabole kroppen (6). For utfyllende opplysninger om patofysiologien bak RS anbefales artikkelen «Reernæringssyndrom» av Marianne Catharina Astor som ble publisert i Indremedisineren i 2017 (7).

En stor utfordring i forskningen som er gjort på RS, er at syndromet defineres forskjellig i ulike studier. Det benyttes ulike cut-off verdier for elektrolyttmangel, og andre kliniske manifestasjoner er i varierende grad inkludert i de ulike definisjonene. I 2016 publiserte National Institute for Health and Care Excellence (NICE) både et kartleggingsskjema for å identifisere pasienter med risiko for å utvikle RS og en behandlingslinje (8). NICE er underlagt det offentlige helsevesenet, National Health Service, i England og Wales og publiserer retningslinjer innenfor flere områder, inkludert klinisk praksis for ulike sykdommer og tilstander. Utfordringen med NICE sitt karleggingsskjema og behandlingslinje er at de er bygget på ekspertuttalelser, det vil si laveste evidensgrad, og ikke på kliniske studier, og den er heller ikke validert. Se Tabell 1 for kartlegging av risikopasienter i henhold til NICE sine kriterier. (Tabell 1)

Hypofosfatemi – kardinaltegnet på reernæringssyndrom

Fall i serumnivå av fosfat regnes ofte som det biokjemiske kardinaltegnet på RS (9). Det finnes få studier som tar for seg når fosfatmangel inntreffer etter at reernæring er initiert. I 2017 gjorde Friedli et al. en systematisk oppsummering på feltet, og fant at hypofosfatemi inntraff omtrent 72 timer etter oppstart med ernæring (10). Samme forskergruppe publiserte nylig en kohortstudie der de fant omtrent samme tidsintervall (2.4 døgn) (standardavvik 3.6 døgn) (11). Øvrige elektrolytter, spesielt magnesium og kalium, bør måles da disse også påvirkes ved RS.

Tiamin – et undervurdert vitamin

Tiamin (B1) er et vannløselig vitamin. Absorbsjonen er best i øvre del av jejunum og avtar nedover i tynntarmen. Tiamin har en halveringstid på ca. 10-18 dager, så lageret tømmes i løpet av få uker uten tilførsel. Forhold som bidrar til underernæring gir ofte også tiaminmangel; malabsorpsjon sekundært til kirurgi eller gastrointestinal sykdom, økt metabolsk behov, økt tap via tarm eller nyrer og lite næringsinntak. Alkoholoverforbruk er en vanlig årsak til tiaminmangel, både fordi tiamin forbrukes i forbrenningen av alkohol og fordi inntak og opptak av tiamin og andre næringsstoffer kan være nedsatt. Tilskudd av tiamin gis derfor rutinemessig til pasienter med kjent alkoholisme (5).

Identifisering og behandling

De siste 10-15 årene har kliniske ernæringsfysiologer ved Diakonhjemmet Sykehus etablert gode rutiner for å identifisere risikogrupper for RS, starte forebyggende behandling og monitorere og korrigere elektrolyttforstyrrelser. På Diakonhjemmet Sykehus er rutinen at pasienter som er i risiko for å utvikle RS skal få minst 100 mg tiamin senest 30 minutter før oppstart av ernæring og deretter daglig i 5-7 dager. I tillegg til monitorering av elektrolytter, anbefales daglig kontroll av blodsukker da det er risiko for hypoglykemi, både på grunn av økt insulinfrigjøring og mulig økt insulinsensitivitet. Daglig vektkontroll anbefales som indikasjon på væskestatus og eventuell utvikling av ødemer. Det anbefales også å kontrollere organstatus etter rutine. Pasienten skal ikke ha glukoseløsning som væsketilførsel såfremt det ikke er medisinsk indikajson. Det anbefales også å begrense salttilførsel grunnet økt risiko for å utvikle ødemer. Figur 1 er en forenklet fremstilling av risikovurdering og behandlingsforløpet ved RS. Til sammenligning anbefaler NICE å starte reernæring med 5-10 kcal/kg/dag med gradvis opptrapping av energitilførsel i løpet av 4-7 dager, i tillegg til å gi tilskudd av tiamin og korrigere elektrolytter ved mangel (8) Da elektrolyttforstyrrelser oppstår som respons på tilført næring, og det kan gå flere dager før man ser elektrolyttfall, er daglig kontroll av elektrolytter essensielt(10). Derfor er elektrolytter, inkludert fosfat og magnesium, inkludert i flere av Diakonhjemmet Sykehus sine blodprøvepakker. Det har vært stor interesse internt på sykehuset for elektrolytt- og væskeforstyrrelser, og i 2014 utviklet lege og stipendiat Kiarash Tazmini håndboken Elektrolyttveileder (13). Den inneholder blant annet informasjon om gradering av elektrolyttforstyrrelser, kliniske symptomer og anbefalt behandling. App-versjonen av veilederen kan lastes ned til både Android- og Apple smarttelefoner. Se for øvrig Helsebiblioteket sine retningslinjer for detaljerte anbefalinger (14).

På grunn av manglende evidensgrunnlag for behandling av RS, ble det i 2017 igangsatt en randomisert kontrollert studie ved vårt sykehus. Pasienter med alvorlig underernæring ble randomisert til enten standardbehandling med langsom tilførsel (over 7 dager) eller raskere tilførsel (over 3 dager) av sondeernæring. Hensikten var å undersøke om det er forskjell i biokjemisk utvikling av RS, samt om det er forskjell mellom gruppene i håndgripestyrke som et mål på fysisk funksjon. Resultatene av studien er under behandling og forventes publisert tidlig høst 2020.

Utfordringer med kartlegging av RS

Kartleggingsverktøy som innhenter informasjon om vekt, vekttap, KMI og næringsinntak i tiden før innleggelse er nødvendig for å kunne fastslå om pasienten er i risiko for å utvikle RS (slik som vist i Tabell 1). I 2016 ble det gjennomført en punktprevalensstudie på Diakonhjemmet Sykehus, som viste at 50 % av inneliggende pasienter over 70 år oppfylte kriteriene for moderat eller alvorlig underernæring (ICD-10 E44.00/E43.00) ved bruk av screeningsskjemaet NRS 2002 (upubliserte tall). Det viser at det er mange i en sykehuspopulasjon som er i risiko for å utvikle RS. Det er også viktig å være oppmerksom på at enkelte pasientgrupper kan være vanskelig å identifisere som risikogrupper for RS. Dette gjelder blant annet:

Normalvektige pasienter som ikke har spist eller har spist svært lite over tid

Pasienter med kognitiv svikt, som ikke kan oppgi informasjon om matinntak og vektendring

Pasienter med ukjent alkoholforbruk

Feilernærte, inkludert overvektige pasienter

Det er derfor nødvendig med gode rutiner for kartlegging av risikofaktorer for RS, slik at man også kan avdekke de mindre åpenbare tilfellene. Nasjonale retningslinjer for forebygging og behandling av underernæring pålegger sykehus å screene alle pasienter som legges inn for ernæringsmessig risiko ved bruk av f.eks. NRS 2002. En slik screening kartlegger KMI, vekttap og matinntak, og vil identifisere de fleste pasienter i risiko for RS (15).

Konklusjon

RS er for mange fremdeles et ukjent syndrom, og det er sannsynligvis underdiagnostisert og underbehandlet. Dagens praksis er i hovedsak basert på klinisk erfaring, og det er behov for kliniske studier for å kunne utforme evidensbaserte retningslinjer. Gode rutiner for identifisering og behandling av pasienter i risiko for RS er viktig, og bør være i fokus under hele pasientforløpet for å forhindre alvorlige konsekvenser av reernæring.

Forfatterne oppgir ingen interessekonflikter.

Fosfat:

I kosten finnes fosfat primært i melkeprodukter, kjøtt og grønnsaker. Alvorlig hypofosfatemi kan føre til hjerterytmeorstyrrelser, hjertesvikt, kramper og respirasjonssvikt. De vanligste symptomene på fosfatmangel er muskelsvakhet, skjelettsmerter og endret mental status (12).

Tiamin:

Tiamin finnes særlig i svinekjøtt, innmat, belgfrukter, grønnsaker og fullkornsprodukter. Hos friske mennesker er dagsbehovet 0,5 mg per 1000 kcal. Kjente konsekvenser av tiaminmangel er tørr og våt beriberi, Wernickes encefalopati og Wernicke-Korsakoff syndrom. Symptomene på tiaminmangel er uspesifikke, og inkluderer hodepine, muskelsvakhet, forvirring, ataksi, gastrointestinale symptomer, oftalmoplegi, hjertesvikt og mentale forandringer (5).

Referanser

1. Schnitker MA, Mattman PE, Bliss TL. A clinical study of malnutrition in Japanese prisoners of war. Annals of internal medicine. 1951;35(1):69-96.

2. Weinsier RL, Krumdieck CL. Death resulting from overzealous total parenteral nutrition: the refeeding syndrome revisited. Am J Clin Nutr. 1981;34(3):393-9.

3. Crook MA. Refeeding syndrome: problems with definition and management. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2014;30(11-12):1448-55.

4. Stanga Z, Brunner A, Leuenberger M, Grimble RF, Shenkin A, Allison SP, et al. Nutrition in clinical practice-the refeeding syndrome: illustrative cases and guidelines for prevention and treatment. European journal of clinical nutrition. 2008;62(6):687-94.

5. Frank LL. Thiamin in Clinical Practice. JPEN Journal of parenteral and enteral nutrition. 2015;39(5):503-20.

6. Aubry E, Friedli N, Schuetz P, Stanga Z. Refeeding syndrome in the frail elderly population: prevention, diagnosis and management. Clin Exp Gastroenterol. 2018;11:255-64.

7. Astor MC. Reernæringssyndrom. Indremedisineren https://indremedisinerenno/2017/10/reernaeringssyndrom/. 2017.

8. National Collaborating Centre for Acute C. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. Nutrition Support for Adults: Oral Nutrition Support, Enteral Tube Feeding and Parenteral Nutrition. London: National Collaborating Centre for Acute Care (UK) 2006.

9. Doig GS, Simpson F, Heighes PT, Bellomo R, Chesher D, Caterson ID, et al. Restricted versus continued standard caloric intake during the management of refeeding syndrome in critically ill adults: a randomised, parallel-group, multicentre, single-blind controlled trial. Lancet Respir Med. 2015;3(12):943-52.

10. Friedli N, Stanga Z, Sobotka L, Culkin A, Kondrup J, Laviano A, et al. Revisiting the refeeding syndrome: Results of a systematic review. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2017;35:151-60.

11. Friedli N, Baumann J, Hummel R, Kloter M, Odermatt J, Fehr R, et al. Refeeding syndrome is associated with increased mortality in malnourished medical inpatients: Secondary analysis of a randomized trial. Medicine (Baltimore). 2020;99(1):e18506.

12. Leung J, Crook M. Disorders of phosphate metabolism. J Clin Pathol. 2019;72(11):741-7.

13. Tazmini K, Nymo SH, Louch WE, Ranhoff AH, Oie E. Electrolyte imbalances in an unselected population in an emergency department: A retrospective cohort study. PloS one. 2019;14(4):e0215673.

14. Helsebiblioteket.no. https://www.helsebiblioteket.no/ fagprosedyrer/ferdige/reernaeringssyndrom-initiere-ernaeringsbehandling-oral-enteral-og-intravenos-ernaering-til-pasienter-med-risiko-for-reernaeringssyndrom-rs [

15. Tangvik RJ, Tell GS, Eisman JA, Guttormsen AB, Henriksen A, Nilsen RM, et al. The nutritional strategy: four questions predict morbidity, mortality and health care costs. Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). 2014;33(4):634-41.

Arne Kildahl-Andersen

Tunnelerte pleuradren er konstruert for å ligge permanent i pleurahulen. Slik kan pasienten selv, eller medhjelper, tappe pleuravæske i hjemmet. I Norge har denne palliative behandlingen ved maligne tilstander kommet de siste ti årene. Det har i denne perioden kommet gode studier på hvordan tunnelerte dren kan benyttes i behandlingen, enten alene eller i kombinasjon med annen behandling.

Arne Kildahl-Andersen, konstituert overlege/stipendiat, Lungemedisinsk avdeling, St. Olavs Hospital

Indikasjoner og behandlingsvalg

Behandling for å oppnå pleurodese er den tradisjonelle metoden for symptomlindring av pleuravæske. Pleurodese vil si å skape tilheftinger mellom pleura viscerale og parietale. På den måten opphever man pleurarommet og muligheten for væskedannelse der. I palliativ sammenheng benyttes kjemisk pleurodese hvor det innføres et inflammasjonsfremmende medikament gjennom konvensjonelle pleuradren. Forutsetning for pleurodese er at pleura viscerale og parietale har kontakt. Har pasientene vedvarende væskeproduksjon etter denne behandlingen vil man måtte ty til tunnelerte pleuradren som kan ligge inne i pleurahulen over tid. Pasienter med tunnelert dren får tappet pleuravæske uten å måtte gjennomgå gjentatte drensinnleggelser. Pleuradrenet kan pasienten ha den gjenværende levetid eller til væskeproduksjonen har opphørt. Av og til må det tas ut på grunn av komplikasjoner.

American Thoracic Society ga i 2018 ut retningslinjer med flytskjema for behandling av maligne pleuraeffusjoner (1). Et modifisert flytskjema med hovedtrekkene er fritt oversatt og gjengitt i figur 1 (2). Retningslinjene viser at tunnelerte dren er sidestilt med kjemisk pleurodese i behandlingen av maligne pleuraeffusjoner hvor lungen er i vegg. Basert på nyere studier og eget ønske får mange pasienter verden over et tunnelert dren som første behandling.

De som vurderes for pleuradren og pleurodese vil oftest ha startet tumorrettet medikamentell behandling, men der dette ikke har hatt tilstrekkelig effekt på produksjon av pleuravæske. For alle som vurderes for lindrende behandling av pleuravæske må man ta stilling til følgende:

Bedres pasientens tungpust ved å tappe ut pleuravæsken?

Er svaret ja, følger en vurdering av hvorvidt pasientens forventede levetid forsvarer en prosedyre som enten pleurodese eller innleggelse av tunnelert dren.

Er antatt levetid under en måned?

I så fall velges gjerne gjentatte aspirasjoner. Noen ganger reproduseres væsken langsomt, gjentatte aspirasjoner vil da være et alternativ også ved lengre forventet levetid. For resterende pasienter står valget mellom kjemisk pleurodese eller tunnelerte dren. (Figur 1)

Hvilken metode er best?

Det finnes flere midler for kjemisk pleurodese, men bruk av medisinsk talkum gir færrest tilbakefall (3). Dette kan gis via pleuradren eller ved utredning med torakoskopi. Om en gjør talkumpleurodese under torakoskopi kan dette vanskeliggjøre videre pleural diagnostikk. Talkumpleurodese på dren og under torakoskopi er like effektive med pleurodeseeffekt på 76-78% hos pasienter med ulike kreftformer (4).

Kritikken mot talkumpleurodese dreier seg om varigheten av pleurodeseeffekt og symptomatiske betennelsesreaksjoner i pleura. Metoden krever også sykehusinnleggelse over flere dager. Selv om rundt 70-80% har oppnådd pleurodese en måned etter prosedyre, vil denne prosentandelen falle etter en tid. I et stort materiale på 482 pasienter med ulike maligne pleuraeffusjoner, fikk halvparten tilbake pleuravæsken etter 6 måneder (5). Hos pasienter med mesoteliom beholdt kun en tredjedel livslang pleurodeseeffekt (6).

Kjemisk pleurodese involverer flere behandlingssteg. Først innlegges dren for tapping av pleuravæske. Når pleurahulen er tømt for væske og lungen står i vegg, innsettes talkum. Til slutt tar en ut drenet etter at væskeproduksjonen har falt.

Å oppnå pleurodese forutsetter en viss betennelsesreaksjon i pleura, men kan også gi både smerter, feber og CRP-stigning. Tidligere var akutt respiratorisk distress-syndrom (ARDS)-utvikling en risiko, men dette er nå svært sjeldent etter at man begynte å fjerne de minste talkumpartiklene.

Flere studier har ikke overraskende vist at behandling med tunnelerte dren gir kortere liggetid på sykehus enn kjemisk pleurodese (7, 8). Selve drensinneleggelsen gjøres i lokalanestesi under sterile forhold og med ultralydveiledning. Pasienten må ikke være antikoagulert eller ha koagulopatier (INR< 1,5). Det må ikke være mistanke om høyt undertrykk som kan gi stor pneumothorax ved innleggelse av dren. Drenet tunneleres i underhud som illustrert i figur 2. Før drenet kommer ut av huden festes det ved hjelp av en mansjett som fremmer vekst av arrvev. Dette holder drenet på plass over tid. Eventuelle komplikasjoner rundt selve dreninnleggelsen er som for konvensjonelle pleuradren.

Hvilken metode gir best symptomlindring? I en sammenlignende studie med talkumpleurodese direkte mot tunnelerte dren kom pasientgruppene likt ut med hensyn til symptomlindring av tungpust og smerter (9).

Figur 2. Første pasient i Norge med pleuradren tunnelert i underhud.
(Foto: Helmut Happel, gjengitt med tillatelse)

Tappehyppighet og kombinerte metoder

Permanent pleuradren er en ofte brukt betegnelse for tunnelerte dren. De siste årene har studiene internasjonalt også hatt som mål å oppnå pleurodese via det «permanente» drenet. Slik vil man tilslutt kunne fjerne det. Pleurodese forsøkes da enten gjennom økt tappehyppighet og /eller talkuminstillering på det tunnelerte drenet.

To randomiserte studier har vist at hyppige tappinger vil gi en pleurodeseeffekt av det inneliggende drenet i seg selv. ASAP-studien sammenlignet daglig pleuratapping med tapping annenhver dag (10). Av pasientene som ble tappet daglig, oppnådde 47% pleurodese mot 24% i den andre gruppen. I AMPLE- 2-studien fra 2018 ble daglig pleuratapping sammenlignet mot symptomstyrt tapping (11). Etter to måneder hadde 37% av pasientene med daglig tapping oppnådd pleurodese mot 11% i gruppen som tappet etter symptomer. Etter seks måneder var disse prosentandelene henholdsvis 44% og 16%. Det var ingen flere komplikasjoner, eller økt smerte, i gruppen med daglig pleuratapping. Pasientene som ble tappet hyppig hadde bedre symptomkontroll i hele forløpet. Dette tyder på at tapping styrt kun etter symptomer oftest ikke gir fullgod symptomkontroll.

Hva om man kombinerer tunnelerte dren med talkumpleurodese?

Bhatnagar og medarbeidere undersøkte 154 pasienter med malign pleuravæske som alle fikk innlagt tunnelerte dren (12). Dag ti etter drensinnleggelsen ble pasientene randomisert til enten instillasjon av talkum eller placebo. Etter 35 dager oppnådde 43% av pasientene som fikk talkum, pleurodese, mot 23% i placebogruppen. For begge gruppene er dette lave andeler med oppnådd pleurodese sammenlignet med det man har sett hos pasienter behandlet med konvensjonell talkumpleurodese. Pleurodeseeffekten av tunnelerte dren har imidlertid en tendens til å øke med tiden. Overnevnte studie la heller ikke opp til en hyppig tappefrekvens som sannsynligvis ville ha økt prosentandelen med oppnådd pleurodese. På den annen side ble alt av behandling utført poliklinisk.

Lunger som ikke folder seg ut etter pleuratapping

En lunge som ikke ekspanderer etter pleuratapping omtales i engelsk litteratur som «trapped lung». Dette kan komme av at lungen er fanget i et fibrøst skall som resultat av inflammasjon, eller at obstruerte bronkier gir atelektaser som sekundært gir pleuravæske. Dette trenger ikke være en permanent tilstand. Det hender at lungen folder seg ut etter en tid med dren, eller at annen tumorrettet behandling kan innvirke på dette.

Pasienter med ikke-ekspanderbar lunge kan ikke nyttiggjøre seg av kjemisk pleurodese. Tunnellert dren kan være et alternativ (fig 1). Det pågår også studier som sammenligner tunnelerte dren med torakoskopisk kirurgi som palliativ behandling hos disse pasientene.

Det synes kanskje merkelig at pasienter med en lunge som ikke folder seg ut etter innleggelse av pleuradren, vil kunne ha nytte av pleuradren. Forklaringen er at pleuravæsken skyver diafragma kaudalt. Dette gir ugunstige tensjon-lengdeforhold og opplevelse av tungpust. En nylig publisert studie med 145 pasienter viste at pasienter med «trapped lung» hadde like mye nytte av pleuratapping for tungpust som pasienter med fullt ekspanderbar lunge (13).

Komplikasjoner av tunnelerte pleuradren

En regner med at 10-20% av pasientene får komplikasjoner av tunnelerte dren (14). Inneliggende dren representerer en infeksjonsfare hvor gule stafylokokker er vanligste agens. Å diagnostisere pleurale infeksjoner hos disse pasientene kan være utfordrende. Maligne pleuraeffusjoner kan i seg selv gi høy CRP, lav pleural pH og høy LD. Underliggende kreftsykdom vil også kunne gi feber. Selve dreninnleggelsen gir sjelden grobunn for infeksjon. Infeksjoner utvikles senere, oftest 6-8 uker etter drensinnleggelsen. Det vanligste er at kontaminering skjer under tappeprosedyrer. Riktig utført tapping med god opplæring for hjemmesykepleie og pasient er derfor ytterst viktig. Behandling av pleurale infeksjoner som skyldes tunnelerte dren følger samme behandlingsprinsipper som for samfunnservervede empyemer, med antibiotika og drenasje. I forhold til samfunnservervede empyemer er prognosen vesentlig bedre. Det tunnelerte drenet trenger kun fjernes hos pasienter som ikke responderer på antibiotikabehandling (13).

En annen vanlig komplikasjon er dannelse av pleurale lokulamenter. Foreligger lokulamenter ved drensinnleggelse er det ideelle er å legge drenet i det største lokulamentet. Lokulamenter kan også komme senere. Disse kan dreneres med et nytt konvensjonelt dren. Like gjerne kan det gis fibrinolytisk behandling på det tunnelerte drenet. Dette kan løse opp lokulamentene og gi bedring av tungpust. Lokulamentene vil likevel komme tilbake hos nesten halvparten av pasientene (15).

Inneliggende pleuradren kan gå tett. Drenet må tas ut om man ikke lykkes i å åpne det med saltvannsskylling. Ved malign pleuravæske kan man oppleve vekst av tumor langs drenskanalen. Spesielt ser man dette ved maligne mesoteliomer. Dette gir ofte opphav til smerter. Opiater eller stråleterapi vil kunne gi smertelindring. Det er sjelden inneliggende dren i seg selv gir smerter i så stor grad at det må tas ut.

Oppsummering

Oppsummert gir tunnelerte pleuradren symptomlindring på lik linje med talkumpleurodese hos pasienter med maligne pleuraeffusjoner. Pasienter med ikke-ekspanderbar lunge, «trapped lung», vil også kunne ha nytte av tunnelerte dren. En trend internasjonalt er å bruke tunnelerte pleuradren også for å oppnå pleurodese. Dette oppnås gjennom å tappe pleuravæske daglig og å kombinere tunnelerte dren med talkumpleurodese. Tunnelerte dren legges inn som første dren, og man sparer seg for gjentatte tappeprosedyrer. Ved oppnådd pleurodese kan man da fjerne det tunnelerte drenet, og slik unngå infeksjonsfare og andre ulemper med et permanent liggende dren. Ennå pågår store prospektive studier på hvordan tunnelerte pleuradren best kan benyttes i behandling av malign pleuravæske.

Litteratur

1. Feller-Kopman DJ, Reddy CB, DeCamp MM et al. Management of Malignant Pleural Effusions. An Official ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(7):839-49.

2. Walker S, Mercer R, Maskell N et al. Malignant pleural effusion management: keeping the flood gates shut. The Lancet Respiratory Medicine. 2019.

3. Tan C, Sedrakyan A, Browne J et al. The evidence on the effectiveness of management for malignant pleural effusion: a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg. 2006;29(5):829-38.

4. Bhatnagar R, Piotrowska HEG, Laskawiec-Szkonter M et al. Effect of Thoracoscopic Talc Poudrage vs Talc Slurry via Chest Tube on Pleurodesis Failure Rate Among Patients With Malignant Pleural Effusions: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019.

5. Dresler CM, Olak J, Herndon JE et al. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest. 2005;127(3):909- 15.

6. Fysh ET, Tan SK, Read CA et al. Pleurodesis outcome in malignant pleural mesothelioma. Thorax. 2013;68(6):594-6.

7. Putnam JB, Jr., Light RW, Rodriguez RM et al. A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. Cancer. 1999;86(10):1992-9.

8. Thomas R, Fysh ETH, Smith NA et al. Effect of an Indwelling Pleural Catheter vs Talc Pleurodesis on Hospitalization Days in Patients With Malignant Pleural Effusion: The AMPLE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(19):1903-12.

9. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(22):2383-9.

10. Wahidi MM, Reddy C, Yarmus L et al. Randomized Trial of Pleural Fluid Drainage Frequency in Patients with Malignant Pleural Effusions. The ASAP Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(8):1050-7.

11. Muruganandan S, Azzopardi M, Fitzgerald DB et al. Aggressive versus symptom-guided drainage of malignant pleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2): an open-label randomised trial. The Lancet Respiratory medicine. 2018;6(9):671-80.

12. Bhatnagar R, Keenan EK, Morley AJ et al. Outpatient Talc Administration by Indwelling Pleural Catheter for Malignant Effusion. N Engl J Med. 2018;378(14):1313- 22.

13. Muruganandan S, Azzopardi M, Thomas R et al. The PLeural Effusion And Symptom Evaluation (PLEASE) study of breathlessness in patients with a symptomatic pleural effusion. Eur Respir J. 2020.

14. Lui MM, Thomas R, Lee YC. Complications of indwelling pleural catheter use and their management. BMJ open respiratory research. 2016;3(1):e000123.

15. Thomas R, Piccolo F, Miller D et al. Intrapleural Fibrinolysis for the Treatment of Indwelling Pleural Catheter-Related Symptomatic Loculations: A Multicenter Observational Study. Chest. 2015;148(3):746- 51.

Trine Finnes

Hypertyreose er en vanlig sykdom blant voksne. Diagnosen stilles som regel ved gjentatte målinger av tyroideastimulerende hormon (TSH), fritt tyroxin (fT4), eventuelt fritt trijodtyronin (fT3). I de tilfellene anti-TSH reseptor antistoff (TRAS) er negativ kan det være nødvendig med tyroideascintigrafi for å finne årsaken.

Trine Finnes, seksjonsoverlege PhD, Endokrinologisk seksjon, Sykehuset Innlandet Hamar

De vanligste årsakene til vedvarende hypertyreose er Graves sykdom, toksisk knutestruma og autonomt adenom (1). I tillegg kan man se forbigående hypertyreose som ledd i en subakutt tyroiditt, post-partum tyroiditt eller stille tyroiditt. Jod og amiodarone er også kjent for å kunne utløse tyrotoksikose.

Generelt om utredningen av hypertyreose

Graves‘sykdom utgjør 70-80 % av årsakene til hypertyreose og er dermed den hyppigste årsaken til hypertyreose. Tilstanden er karakterisert ved infiltrasjon av spesifikke T-celler i vev som uttrykker tyroideastimulerende hormonreseptor (TSH-reseptor). Stimulerende autoantistoffer aktiverer TSH-reseptoren og fører til skjoldbruskkjertelhyperplasi og overproduksjon og sekresjon av skjoldbruskkjertelhormon. Antistoffet måles enten som anti-TSH reseptor antistoff (TRAS) som kan virke både stimulerende og inhiberende og som tyroideastimulerende immunglobuliner (TSI) som kun måler de stimulerende antistoffer. Diagnosen Graves’ sykdom stilles på bakgrunn av kliniske funn, bekreftet tyrotoksikose i gjentatte blodprøver og positiv TRAS i serum. Graves’ hypertyreose behandles ved å redusere syntese av skjoldbruskhormon ved bruk av tyrostatika, eller ved å redusere mengden skjoldbruskkjertelvev med radiojodbehandling eller tyroidektomi (1). De fleste behandles medikamentelt i 12-18 måneder ved første gangs tilfelle. Ved Graves’ sykdom med positiv TRAS stilles diagnosen uten billedundersøkelse. Ved negativ TRAS bør pasienten utredes med tanke på andre årsaker til tyrotoksikose. Stille («silent» / painless) tyroiditt og subakutt tyroiditt medfører frigjøring av ferdig dannet tyroxin i sirkulasjonen (1). Man bruker også begrepet destruksjonstyroiditt om disse tilstandene som ikke innebærer øket produksjon av skjoldbruskkjertelhormon. Stille tyroiditt kan opptre postpartum og under behandling med litium, interferoner og tyrosinkinaseinhibitorer (2,3). En stille destruktiv tyroiditt forekommer hos så mange som 5% –10% av de som behandles med amiodarone. Subakutt tyroiditt er preget av feber og smerter i skjoldbruskkjertelen (1). Det er antatt at subakutt tyroiditt er forårsaket av en virusinfeksjon.

Indikasjon, gjennomføring og tolkning av scintigrafi ved hypertyreose

Eksakt diagnose er viktig for å kunne velge riktig behandling. Ved autonome adenomer og multinodulært toksisk knutestruma er radiojodbehandling foretrukket terapi hos de fleste, mens noen med fordel kan behandles kirurgisk (1). Destruksjonstyroiditter og andre tilstander med lavt opptak på scintigrafi representerer en heterogen gruppe som skal ha annen behandling.

Scintigrafi er foretrukket billedmodalitet for videre diagnostikk av TRAS-negativ hypertyreose da undersøkelsen både gir informasjon om anatomiske forhold og funksjon (1, 4) (Figur 1). Traceren som brukes, 99mTc-pertechnetat er et monovalent anion som blir tatt opp i tyroidea ved samme mekanisme som jodid, men i motsetning til jodid lekker pertechnetat ut igjen (4). Konsentrasjonen vil etter en initial økning ligge seg på et platå 10 – 30 min. etter injeksjonen, for så å falle (4). 20 minutter etter injeksjon tas de første bildene med gammakamera. Skrå eller sideprojeksjon kan være nødvendig for anatomisk avklaring, da 99mTc-pertechnetat konsentreres i spyttkjertler. Opptak av pertechnetat og størrelsen på tyroidea bestemmes automatisert av tilpasset programvare. Gjennomsnittlig kjertelvekt hos normale voksne er ca. 15 gram med øvre normalgrense på 25 gram (feilmarginen ligger rundt +/- 5 gram).

Figur 1: Typiske scintigrafiske funn ved normal tyreoideafunksjon og ulike former for hypertyreose

Før henvisning til scintigrafi bør det være klarert at pasienten ikke ha fått jodholdig røntgenkontrast siste to (tre) måneder, da undersøkelsen da kan være vanskelig å tolke. Tyroxin bør ha vært seponert i fire uker før og trijodtyronin i en uke før undersøkelsen. Karbimazole og andre tyrostatika trenger ikke å seponeres.

Strålebelastningen utgjøre en effektiv dose på 2,3 mSv/180 MBq. Strålingen vi blir utsatt for i løpet av et år i Norge ligger på rundt 3,2 mSv, en mammografi 0,5 mSv. Tykktarm og skjoldbruskkjertel får høyest ekvivalent dose. Pumpet melk kan benyttes etter 48 timers oppbevaring i fryser. Barnet skal ikke ammes de første 24 timene etter mor har vært til scintigrafi. Tyroideascintigrafi er kontraindisert ved graviditet.

Betraktninger rundt andre modaliteter

Selv om strålebelastningen i praksis sjelden utgjør noen risiko, har det i noen miljøer utviklet seg en tradisjon for å henvise til ultralyd ved påvist tyroideafunksjonsforstyrrelser. Ultralyd ansees imidlertid ikke som noe godt alternativ til scintigrafi på grunn av en rekke begrensninger. De fleste med TRAS-negativ hypertyreose har toksiske adenomer eller destruksjonstyroiditt. Ultralyd har liten verdi, da man ikke kan konkludere angående funksjonen til kjertelen eller eventuelle påviste knuter. Den inflammasjonen man kan identifisere ved ultralyd gir kun en helt begrenset tilleggsinformasjon i forhold til anamnese, klinisk undersøkelse og laboratoriefunn (1). De ikke-palpable knutene som avdekkes ved ultralyd har liten klinisk betydning. Prevalensen av palpable thyroideaknuter i den voksne befolkning er 5–10 % (1,5). Prevalens av tyroideaknuter ved ultralydundersøkelse av halsen, eller ved autopsi, er så høy som 40 til 50 % hos voksne (5). Tyroideacarcinomer er sjeldne i forhold til forekomst av knute i skjoldbruskkjertelen. I 2015 var insidensraten 10 per 100.000 kvinner og 3,9 per 100.000 menn (www.kreftregisteret.no). Leveutsiktene etter behandling for tyroideacarcinom er generelt gode. I 2015 levde 5.421 personer i Norge som tidligere har vært behandlet for tyroideacarcinom, derav ca. 3.000 som har levd mer enn 10 år etter at diagnosen ble stilt (5). 10-års-overlevelsen etter differensiert tyroideacarcinom er 85-90 %. Overdiagnostisering av tyroideacarcinom som følge av lett tilgang til ultralydundersøkelser diskuteres både nasjonalt og internasjonalt (6). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen anbefaler generelt ikke videre utredning av en eller flere små tyroideaknuter (≤10 mm) påvist tilfeldig ved annen undersøkelse (ultralyd, CT eller MR). Dersom det er indikasjon for operasjon ved hypertyreose kan preoperativt ultralyd være aktuelt; ved intrathorakalt struma benyttes CT for å kartlegge de anatomiske forholdene. Ved behov for jodholdig kontrast må pasienten følges tett i etterkant med tanke på utvikling av tyroideasykdommen (7). En eventuell planlagt scintigrafi bør gjøres før undersøkelse som krever jodholdig kontrast.

Kloke valg i utredning av hypertyreose

Norsk endokrinologisk forening (NEF) støtter opp under den internasjonale Gjør kloke valg-kampanjen som i Norge er initiert av Den norske legeforening. Hensikten er å redusere overbehandling og overdiagnostikk i helsevesenet. Mange undersøkelser og behandlinger er ikke bare unødvendige, men kan også være skadelige for pasientene. Vi også tatt initiativ til anbefalingen «Unngå rutinemessig ultralyd av tyroidea hos pasienter med patologiske tyroidea-funksjons tester og normale palpasjonsfunn», som nå er til gjennomgang hos tilgrensende fagområder. Vi har prioritert denne anbefalingen, da vi ser at unødvendig bruk av ultralyd medfører mye engstelse hos pasienter og unødvendig ressursbruk i helsevesenet. Anbefalingene tar utgangspunkt i at tilfeldige oppdagede knuter i tyroidea er veldig vanlig. Ultralyd vil ofte identifisere knuter som ikke er relatert til tyroideafunksjoneen. NEF har også samarbeidet med Norsk gynekologisk forening og Norsk forening for medisinsk biokjemi om flere av deres anbefalinger.

Oppsummering

Ved hypertyreose og positiv TRAS er ultralyd og scintigrafi ikke indisert. Ved TRAS-negativ hypertyreose er scintigrafi et nyttig verktøy for å finne årsak og rett behandling.

Referanser:

1 Ross D.S. et al.,2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnoses and Management og Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. American Thyroid Association. DOI: 10.1089/ thy.2016.0229

2 Roti E, Minelli R, Giuberti T, Marchelli S, Schianchi C, Gardini E, Salvi M, Fiaccadori F, Ugolotti G, Neri TM, Braverman LE 1996 Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV hepatitis treated with recombinant interferon-alpha. Am J Med 101:482–487.

3 Illouz F, Braun D, Briet C, Schweizer U, Rodien P 2014 Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors. Eur J Endocrinol 171: R91–9.

4 Rootwelt K. Nukleærmedisin, 2. utgave. Oslo: Gyldendal Akademisk 2005; 225 s. ISBN 82-05-31118-8.

5 https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/thyroideakreft-skjoldbruskkjertelkreft-handlingsprogram/

6 Lee SY, Rhee CM, Leung AM, Braverman LE, Brent GA, Pearce EN. A review: Radiographic iodinated contrast media-induced thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):376-83. doi: 10.1210/jc.2014-3292. Epub 2014 Nov 6. PMID: 25375985; PMCID: PMC4318903.

7 Roman BR, Morris LG, Davies L. The thyroid cancer epidemic, 2017 perspective. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Oct;24(5):. doi: 10.1097/ PMID: 28692457; PMCID: PMC5864110.

Maya Bass, overlege, og Trygve Berge, LIS PhD, Medisinsk avdeling, Bærum sykehus, Vestre Viken HF

Begrepet stabil koronarsykdom skal nå erstattes av «kronisk koronarsyndrom» – som tydeliggjør at sykdommen er en kronisk, progredierende tilstand med mulighet for akutte forverringer, men også en tilstand som kan gå i regresjon – dersom behandlingen optimaliseres.

Den europeiske hjerteforeningen European Society of Cardiology (ESC) publiserer jevnlig nye retningslinjer for ulike hjertesykdommer, og i 2019 kom nye anbefalinger for diagnostikk og behandling av diabetes/pre-diabetes og kardiovaskulær sykdom, supraventrikulære takykardier, dyslipidemier, akutt lungeemboli og kronisk koronarsyndrom. Sistnevnte ble oppdatert for første gang siden 2013, og vi presenterer her noen utvalgte endringer av betydning i indremedisinsk klinisk hverdag [1]. For spesielt interesserte, finnes en grundigere gjennomgang i siste nummer av Hjerteforum [2] .

Akutt versus kronisk koronarsyndrom

Selve betegnelsen «kronisk koronarsyndrom» er ny og erstatter den tidligere brukte «stabil koronarsykdom» («stable coronary artery disease»). Med denne endringen ønsker man å fokusere på den dynamiske karakteren av aterosklerotisk hjertesykdom og den patofysiologiske prosessen karakterisert ved opphopning av aterosklerotiske plakk i koronarkarene.

Denne prosessen er kronisk og i de fleste tilfellene progredierende, men kan modifiseres ved livstilsendringer, medikamentell behandling eller revaskularisering. Klinisk kan den være stabil i lange perioder, men kan endre seg gradvis eller akutt på hvilket som helst tidspunkt, oftest som følge av erosjon eller ruptur av aterosklerotiske plakk, som illustrert i Figur 1.

Betegnelsen «kronisk koronarsyndrom» anbefales brukt som en samlebetegnelse for de forskjellige stadiene av aterosklerotisk hjertesykdom, og omhandler da ikke tilstander som domineres av en akutt koronar hendelse.

Klinisk presentasjon

I retningslinjene presenteres seks av de vanligste kliniske scenariene hos pasienter med mistenkt eller etablert kronisk koronarsykdom. Disse ulike situasjonene representerer til dels svært ulike risikonivå for fremtidige kardiovaskulære hendelser (akutt koronarsyndrom eller død):

1. Mistenkt koronarsykdom og stabile anginasymptomer
2. Nyoppstått hjertesvikt/venstre ventrikkel dysfunksjon og mistenkt koronarsykdom
3. Asymptomatiske og symptomatiske pasienter <1 år etter en akutt koronarhendelse eller revaskularisering
4. Asymptomatiske og symptomatiske pasienter >1 år etter primær diagnose eller revaskularisering
5. Anginasymptomer og mistenkt vasospastisk eller mikrovaskulær sykdom
6. Asymptomatiske individer med tilfeldig påvist koronarsykdom (f.eks. ved screening).

Disse seks pasientgruppene gjennomgås i egne kapitler med spesifikke anbefalinger for diagnostisering, risikostratifisering, behandling og oppfølging.

Hver av disse tilstandene kan destabiliseres ved en akutt koronar hendelse. Risikoen for en slik hendelse kan reduseres ved adekvat diagnostisering, endring av ugunstige livsstilsfaktorer, medikamentell behandling og eventuelt revaskularisering.

Risikostratifisering og pretest sannsynlighet

Over de siste årene har vi sett en stor reduksjon i den totale risikoprofilen i befolkningen (færre røykere, lavere blodtrykk osv.), og en lavere forekomst av signifikant koronararteriesykdom enn tidligere antatt. Dette medfører at man ved ikke-invasiv diagnostikk i mindre grad bør bruke en «rule-in»-strategi, og at fokus bør rettes mer mot en «rule-out»-strategi [2]. Ferske sammenstilte data viser nye beregninger for pretest sannsynlighet («PTP») for obstruerende koronarsykdom (tabell 1), der også dyspné er tatt med som anginaekvivalent [2]. Det påpekes at hele 57% av pasienter som presenterer med brystsmerter har PTP <15%. Dersom PTP er <5%, kan man i hovedsak avstå fra ytterligere utredning. Ved PTP 5-15% anbefales at man vurderer og tar hensyn til risikofaktorer som øker sannsynligheten for koronarsykdom, slik som hypertensjon, diabetes, røyking, hereditet, EKG-forandringer eller venstre ventrikkel dysfunksjon (figur 3 i retningslinjene, ikke gjengitt her) [1].

Det er vår erfaring at beregning av «objektiv» pretest sannsynlighet, med bruk av slike tabeller, ofte ikke gjøres i klinikken. Det er likevel en sterk anbefaling om at slik beregning gjøres, og at dette styrer videre utredning av denne pasientgruppen.

Utredning

Det har over flere år vært reist spørsmål ved verdien av arbeids-EKG (A-EKG) ved utredning med tanke på koronarsykdom. Likevel hadde A-EKG en klasse I-anbefaling i retningslinjene fra 2013. Anbefalingen er nå

nedgradert til II b, noe som betyr at nytteverdien ikke ansees å være godt nok dokumentert. I stedet anbefales annen non-invasiv diagnostikk, slik som stress-ekkokardiografi, stress- MR eller CT koronarangiografi (CTA). A-EKG anbefales kun brukt når andre tester ikke er tilgjengelig, og for å vurdere behandlingseffekt, arbeidskapasitet, arytmi, blodtrykksrespons og risiko hos utvalgte pasienter.

Mens A-EKG har lav både positiv og negativ prediktiv verdi, har CTA moderat positiv prediktiv verdi, og høy negativ prediktiv verdi for avklaring av mulig koronarsykdom. Dvs. at vi i stor grad kan stole på en negativ CTA (og oftest også på en positiv CTA), og undersøkelsen bør være et førstevalg hos pasienter uten kjent aterosklerotisk hjertesykdom i alder under 70-75 år, med lav til intermediær pretest sannsynlighet for sykdom. Pasienter med høy pretest sannsynlighet for koronar sykdom og typiske symptomer skal fortsatt henvises direkte til invasiv angiografi. Det er viktig å huske på at CTA ikke er anbefalt ved etablert koronarsykdom, høy kalsiumskår (agatsonskår >800), betydelig overvekt (BMI >35 kg/m2) eller uregelmessig hjerterytme.

Oppfølging og livsstilsintervensjon

De reviderte retningslinjene understreker særlig den avgjørende rollen av livsstilsintervensjon, sammen med optimal medikamentell sekundærprofylakse, for å redusere risiko for progresjon av kronisk koronarsykdom.

For pasienter med etablert koronar sykdom anbefaler retningslinjene 1-årskontroll etter akutt koronar hendelse, etterfulgt av ny kontroll etter 3-5 år hvis tilstanden er klinisk stabil. I norsk kontekst er det her verdt å nevne NOR-COR-studien, utført ved Drammen og Vestfold. Data fra >1100 norske koronarpasienter har vist at oppfølging og sekundærprevensjon etter koronarhendelser ikke er bedre i Norge enn i andre europeiske land, og at så mange som 2 av 3 nye hendelser kan forebygges med tiltak som god medikamentell behandling, fysisk aktivitet, røykeslutt og hjerterehabilitering [3]. Det er anslått at så få som 25% av norske pasienter mottar rehabilitering etter revaskularisering, og det er ingen rutine for 1-årskontroll i Norge, slik det er i Sverige [4].

Andre behandlingsanbefalinger
Statiner

Reduksjon av LDL-kolesterol hos pasienter med kronisk koronar syndrom anbefales til <1,8 mmol/L, og om mulig ned til <1,4 mmol/L. Dersom man ikke oppnår dette med statin i høyest tolererte dose, anbefales kombinasjon med ezetimib som førstevalg, deretter tillegg av PCSK9-hemmer, slik som alirokumab eller evolokumab (injeksjonsbehandling, hver 2.-4. uke). Observasjonelle data fra NOR-COR-studien har vist at kun ca. halvparten av norske koronarpasienter behandles med fulldose statiner som anbefalt, og at et høyt antall pasienter vil trenge PCSK9-hemmer for å nå målet på <1,4 mmol/L [5]. Det er imidlertid fremdeles slik at norske refusjonsordninger hos mange pasienter ikke dekker PCSK9-hemmer [6].

Diabetesbehandling

Behandling av diabetes hos pasienter med koronar sykdom har de siste årene blitt godt dokumentert. Flere studier har vist at SGLT2- hemmere og GLP1-analoger har en gunstig effekt på kardiovaskulære endepunkter.

SGLT2-hemmere virker på nyrene ved å redusere reopptak av glukose og natrium. Placebokontrollerte studier med SGLT2-hemmere har vist bedre effekt på hjerte- og karhendelser (særlig redusert forekomst av innleggelser for hjertesvikt), og redusert kardiovaskulær død. Selv om mekanismene ikke er fullt klarlagt, antas dette å være en gruppeeffekt. Tilsvarende har GLP1-analoger vist både redusert kardiovaskulær død, reduksjon av hjerteinfarkt og redusert hospitalisering ved hjertesvikt. Begge medikamentgruppene har vist nyrebeskyttende effekter og kan, med noen begrensninger (se Felleskatalogen), brukes ved eGFR >30 ml/min/1,73m2. ESC-retningslinjene for kronisk koronarsykdom gir nå en klasse I A-anbefaling til disse to medikamentklassene ved samtidig diabetes og kronisk koronarsyndrom.

Diabetesbehandling i et kardiologisk perspektiv ble nærmere omtalt i egen artikkel i forrige utgave av Indremedisineren [7]. ESC publiserte i 2019 også nye retningslinjer for diabetes og pre-diabetes ved kardiovaskulær sykdom [8], og disse er grundig omtalt med tanke på norsk kontekst i siste utgave av Hjerteforum [6].

Antikoagulasjon

Pasienter med samtidig atrieflimmer og koronarsykdom har tidligere ofte vært behandlet med warfarin i kombinasjon med platehemmer(e). Retningslinjene anbefaler nå behandling med NOAK (nye orale antikoagulantia), uavhengig av om det samtidig er indikasjon for dobbel- eller trippelbehandling (NOAK + 1-2 platehemmere). Dette gjelder alle de fire tilgjengelige NOAK-preparatene. Ved utført PCI og samtidig atrieflimmer, kan det, avhengig av blødningsrisiko, være aktuelt å gå bort fra platehemming og over til antikoagulasjon i monoterapi etter 6-12 måneder. Anbefalt varighet av platehemming varierer avhengig av blødningsrisiko og risiko for nye iskemiske hendelser. Platehemming og samtidig antikoagulasjon er et komplisert felt, der behandlingen bør individualiseres i samråd med kardiolog eller andre relevante spesialister. Norske tilpasninger til retningslinjene er nærmere omtalt i Hjerteforum [4].

Protonpumpehemmere

Det er god tradisjon for å legge til en profylaktisk protonpumpehemmer ved behandling med platehemmer og/eller antikoagulasjon, og samtidig forhøyet blødningsrisiko, gis nå en klasse I, A-anbefaling. De nye retningslinjene gir nå en klasse I, A-anbefaling til dette. Det presiseres at alle pasienter som behandles med en eller flere platehemmere, med eller uten samtidig antikoagulasjon, og har høy risiko for gastrointestinal blødning, anbefales protonpumpehemmer.

Konklusjon

Vurdering av mulig nyoppstått eller kjent koronarsykdom er svært vanlig blant indremedisinske pasienter. De nye retningslinjene understreker betydningen av å betrakte koronarsykdom som en kronisk sykdom. Progresjon av kronisk koronarsyndrom kan reduseres med optimalisert medikamentell behandling og endrede levevaner. Utredning kan i mange tilfeller utføres elektivt, og retningslinjer anbefaler nå CT koronar angiografi framfor A-EKG hos pasienter med lav- og intermediær risiko for koronasykdom. Vi har i Norge fremdeles et stort potensiale for å forbedre oppfølgingen av pasienter med kronisk koronarsykdom.

Referanser:

1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, . . . Group ESCSD, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020. 41(3):407-77.

2. Juarez-Orozco LE, Saraste A, Capodanno D, Prescott E, Ballo H, Bax JJ, . . . Knuuti J, Impact of a decreasing pre-test probability on the performance of diagnostic tests for coronary artery disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2019. 20(11):1198-207.

3. Sverre E, Peersen K, Weedon-Fekjaer H, Perk J, Gjertsen E, Husebye E, . . . Munkhaugen J, Preventable clinical and psychosocial factors predicted two out of three recurrent cardiovascular events in a coronary population. BMC Cardiovasc Disord, 2020. 20(1):61.

4. Munk PS, Juliebø V, Schirmer H, NCS – Kvalitetsutvalget: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes (vurdering for norske forhold). Hjerteforum, 2020. 33(2):28-31.

5. Munkhaugen J, Sverre E, Peersen K, Kristiansen O, Gjertsen E, Gullestad L, Erik Otterstad J, Is the novel LDL-cholesterol goal <1.4 mmol/L achievable without a PCSK9 inhibitor in a chronic coronary population from clinical practice? Eur J Prev Cardiol, 2020. 10.117 7/2047487320923187:2047487320923187.

6. Svingen GFT, Klemsdal TO, NCS – Kvalitetsutvalget: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disesase developed in collaboration with the EASD (vurdering for norske forhold). Hjerteforum, 2020. 33(2):32-6.

7. Paulsen D, Diabetes og behandling i et kardiologisk perspektiv. Indremedisineren, 2020(1):6.

8. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, . . . Group ESCSD, 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2019. 10.1093/eurheartj/ehz486.